FARMAKOTERAPI NON LINEAR

PERBEDAAN FARMAKOKINETIKA LINEAR

DENGAN NON LINEAR
No Farmakokinetika Linear
1 Perubahan kosentrasi obat
proporsional dengan dosis obat
2 Mengikuti reaksi orde pertama
3 Berlaku prinsip superposisi dan
superimpose
4 Nilai parameter farmakokinetika (Ka,
Vd, Cl, Kel, t1/2, F) tetap
Farmakokinetika Non Linear
Carrier/transporter atau enzim
memiliki kapasitas yang terbatas 
terjadi saturasi pada proses ADME
obat
Perubahan kosentrasi obat tidak
proporsional dibanding perubahan
dosis
Mengikuti kinetika orde nol
Nilai parameter farmakokinetika
berubah

Nama lain farmakokinetika non-linear: saturable pharmacokinetics, capacity-limited

pharmacokinetics, mixed-order kinetics, Michaellis-Menten pharmacokinetics, dose-
dependent pharmacokinetics
PERBEDAANA FARMAKOKINETIK LINEAR DAN
NON LINEAR

Fenitoin, Vd 50 L, Vmax 500 mg/day,

dan Km 4 mg/L  Vmax dan Km adalah
parameter pada farmakokinetik non
linear
SUMBER NON LINEARITAS DAN EFEK YANG
DITIMBULKAN
• Kondisi fisiologis
• Kondisi patologis
• Dosis pemberian yang
besar
• Adanya interaksi obat

Absorpsi, Distribusi, Metabolisme,

dan Ekskresi berubah

Perubahan dosis akan mengakibatkan perubahan

kosentrasi obat secara tidak proporsional
Contoh efek yang ditimbulkan (kenaikan bioavailabilitas
lebih kecil dari peningkatan dosis)
Contoh efek yang ditimbulkan (peningkatan kosentrasi
lebih besar dibanding peningkatan dosis)

Sebagai contoh, jika dosis

fenitoin dinaikkan 100%
dari 200 mg/hari menjadi
400 mg/hari  kosentrasi
steady state obat dapat
naik hingga 10x lipat
 Contoh Obat-Obat Dengan Farmakokinetika
Non-Linear
Proses Farmakokinetika Mekanisme Contoh Obat
Absorpsi Saturasi transport Amoksisilin, gabapentin, L-
Dopa, riboflavin, sefatrizin
Metabolisme usus Drugs with first-pass effect
(klorpromazin, lidokain,
morfin, nifedipin,
nitrogiserin); Prodrugs
(aspirin, diazepam,
enalapril, prednison,
propanolol)
Solubilitas rendah pada Danazol, griseofulvin,
dosis besar korotiazid
Distribusi Ikatan protein plasma Asam salisilat, fenitoin,
seftriakson, warfarin
 Contoh Obat-Obat Dengan
Farmakokinetika Non-Linear

Proses Farmakokinetika Mekanisme Contoh Obat

Metabolisme Saturasi enzim Asam salisilat, asam
valproat, fenitoin, teofilin

Inhibisi enzim Fluoksetin, paroksetin,

ritonavir, simetidin

Ekskresi Sekresi tubular Penisilin G

Reabsorpsi tubular Asam askorbat

Perubahan pH urin Asam salisilat, d-amfetamin

Michaelis-Menten Kinetics

• Vmax (massa/waktu atau

kosentrasi/waktu): Kecepatan
metabolisme maksimal
• Km (massa/volume)/tetapan
Michaelis-Menten: Kosentrasi
yang menghasilkan setengah
Vmax
• L: Low concentration
• H: High concentration
Michaelis-Menten Kinetics
Jika C >> Km, maka nilai Km
sebagai penyebut dapat
diabaikan

  Metabolism rate = v =

  Metabolism Rate = v =

Jika C << Km, maka nilai C

sebagai penyebut dapat
diabaikan

  Metabolism rate =
 Klirens, Waktu Paruh, dan Waktu Untuk
Mencapai Steady State

Waktu paruh obat akan lebih panjang pada

dosis atau kosentrasi obat yang lebih tinggi.
Lihat gambar di samping, pada pengambilan
sampel awal (< 40 jam), waktu paruh lebih lama
pada dosis 500 mg dibanding 2 dosis yang lain.
Namun, waktu paruh obat akan sama jika waktu
sampling diperpanjang hingga mencapai
kosentrasi yang mengikuti kinetika linear.
Sehingga, untuk obat dengan kinetika non
linear, waktu paruh dan waktu untuk mencapai
steady state dipengaruhi oleh dosis  Semakin
tinggi dosis, semakin besar lama waktu paruh
dan waktu mencapai kosentrasi tunak
Estimasi Nilai Parameter Michaelis-Menten

Pada kondisi steady state,

metabolism rate = drug dosing rate

Susun ulang persamaan tersebut

untuk membuat persamaan linear

y = a - bx

Plot nilai R/Css versus R sehingga diperoleh persamaan

regresi linear dengan slope-Km dan intersep Vmax
Estimasi Nilai Parameter Michaelis-Menten

Soal Latihan 1
Konsentrasi fenitoin setelah pemberian oral 300 mg obat setiap
hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L pada pasien. Ketika dosis
ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css yang diperoleh 35 hari
kemudian (steady state), adalah 30 mg/L. Tentukan Vmax dan
Km fenitoin pada pasien ini. Asumsikan bioavailabilitas oral (F) 1
untuk fenitoin
Cara penyelesaian:
• Cari nilai R/Css
• Plot nilai R/Css vs R diperoleh persamaan regresi linear
• Tentukan nilai Vmax dan Km
 Menghitung dosis rate
Soal latihan 2
Jika diinginkan kosentrasi steady state = 15 mg/L
(rentang kosentrasi terapi fenitoin adalah 10-20
mg/L), hitunglah nilai R (dosing rate)
Cara penyelesaian:
• Gunakan nilai Vmax dan Km yang diperoleh
dari latihan 1
• Masukkan ke persamaan
 Memprediksi kosentrasi tunak
Soal latihan 3:
Berdasarkan jawaban soal latihan 2, diperoleh nilai R
(aturan dosis) yang kurang sederhana. Untuk
menyederhanakan pendosisan, diputuskan untuk
merubah nilai R menjadi 400 mg/hari. Apakah dengan
dosis ini obat tetap berada pada jendela terapi?
Cara penyelesaian:
 
• Gunakan rumus: Css =
• Bandingkan jawaban yang didapat dengan indeks
terapi fenitoin (10-20 mg/L)
Menentukan waktu mencapai steady state

Soal latihan 4:
Berapakah waktu yang dibutuhkan untuk mencapai steady state
jika diketahui volume distribusi 50 L dan dosis yang diberikan 400
mg/hari
Cara penyelesaian:
• Gunakan rumus diatas
• Nilai V = 50L; R = 400 mg/hari; nilai Km dan Vmax seperti yang
diperoleh pada soal latihan 1
 Hubungan antara nilai R, Css, dan waktu
untuk mencapai kondisi tunak
Dosing rate (mg/day) Css (mg/L) t90% (day)
100 1.00 1.33
200 2.67 2.16
250 4.00 2.96
300 6.00 4.40
400 16.0 15.8
450 36.0 59.6

*Berdasarkan rata-rata parameter kinetik fenitoin: Vmax = 500 mg/hari; K M = 4

mg/L dan volume distirbusi 50 L
Kondisi yang dapat merubah Vmax dan KM

• Karbamazepin atau fenobarbital  meningkatkan

Vmax fenitoin melalui mekanisme induksi enzim 
perlu untuk meningkatkan dosis fenitoin jika digunakan
bersama dengan fenobarbital atau karbamazepin
• Jika kosentrasi fenitoin sudah optimal pada
penggunaan bersama fenobarbital atau karbamazepin
 perlu penurunan dosis jika fenobarbital atau
karbamazepin dihentikan
• Sirosis hepatik menurunkan nilai Vmax fenitoin 
kosentrasi fenitoin lebih besar jika dosis tetap
Perubahan Vmax menghasilkan efek yang
lebih besar dibanding perubahan KM
TERIMA KASIH