Farmakokinetik non linier

Farrah bintang sabiti

M.Farm.,Apt
 Sumber Referensi

 Shargel, L and Yu, ABC, 2005, Applied

Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 5th
Appleton & Lane, Connecticut
 Hakim L, 2016,Farmakokinetika,Ed.2.
Yogyakarta
Tujuan
• 1. Mahasiswa mampu membedakan dan menentukan
dosis linier dan non linier
• 2. mampu mengenali fenomena dan menggunakan
rumus farmakokinetika nonlinier untuk penetapan
dan penyesuaian dosis setelah pemberian obat secara
intravena dan extravaskular
• 3. Mampu mengenali obat obat farmakokinetik non
linier
 Introduction
• Model farmakokinetika non linier ,
---perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi akibat
perubahan enzimatis pada proses adsorpsi, distribusi, atau
eliminasi obat, yang menyebabkan terbentuknya sistem
jenuh (penjenuhan)
---umumnya farmakokinetik nonliner terjadi pada
peningkatan dosis, atau pemakaian secara kronis
• Model farmakokinetka linier,
---parameter farmakokinetik tidak berubah dengan peningkatan
dosis atau pada pemberian berulang
 Faktor penyebab farmakokinetk
non linier
a. Proses penjenuhan:
--Transportrans membran terpasilitasi
--Reaksi enzimatis/metabolisme berkapasitas terbatas
(konjugasi glisin dari salisilat, kunjugasi sulfat dari
salisilamid,
b.Perubahan patologik dalam proses: absorpsi,
distribusi dan eliminasi
 Contoh obat yang menyebabkan
farmakokinetik non linier
a. Absorbsi
• Riboflavin: kejenuhan transpor dalam dinding usus
• Griseofulvin: obat secara komperatif tidak larut
• Propanolol, Salisilamida: Kejenuhan “first pass” metabolisme pada
dinding
usus dan hati
• Metoklopramida, Klorokuina: Efek farmakologik pada motilitas
saluran cerna
• Golongan pensilin: Kejenuhan peruraian dalam lambung atau sal.
Cerna
b. Distribusi
• Fenilbutazon, Salisilat: kejenuhan ikatan protein plasma / jaringan
• Metotreksat: Kejenuhan transport masuk dan keluar jaringan
 Cont......
c. Eliminas Ginjal
• Penisilin G: Sekresi aktif zAsam askorbat: Reasorpsi aktif
• Asam salisilat: Perubahan pH urine, kejenuhan ikatan protein plasma
• Aminoglikosida: Efek nefrotoksik pada dosis yang lebih tinggi
• Teofilina, Alkohol: Efek deuretik
d. Eliminasi selain Ginjal
• Fenitoin, Teofilina; Asam salisilat; Alkohol: Metabolisme kapasitas
terbatas; penjenuhan enzim atau keterbatasan ko-faktor, kejenuhan
ekskresi bilier
• Karbamazepin: Induksi enzim
• Asetamonifen: Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi
• Fenilbutazon: Kejenuhan ikatan protein
• Profanolol: Perubahan aliran darah hepatik
• Diazepam: Penghabatan metabolit
 Parameter parameter
1. Waktu paro eliminasi (T½ eliminasi)
--waktu paro akan meningkat dg kejenuhan suatu enzim, tapi
pada eliminasi waktu paru akan berkurang krn terjadi
induksi oleh enzim biotransformasi
2. AUC
-- AUC dibawah tdk proporsionl dg peningktn dosis
3. Klirens (CL)
4. Kadar oba puncak dalam darah (C maxs)
5. Kadar obat dalam darah pada keadaan tunak ( Css)
• Pada dosis obat yang rendah
(kurva B), perubahan
konsentrasi dalam tubuh
mengikuti model
farmakokinetika linier,
namun jika
• Dosis ditingkatkan pada
sampai sekian kali lipat
perubahan tidak lagi
mengikuti model
farmakokinetika linier
(kurva c) → melainkan
menjadi nonlinier (kurva
A).
 Konsep kinetik saturasi
• Proses transpor atau eliminasi obat mengalami saturasi
dapat diterangkan, mell.persamaan Michaelis-Menten :

• dC/ dt : kecepatan eliminasi

• C : Kadar obat dalam darah
• Vmaks : Kecepatan eliminasi maksimum
• Km : Kapasitas sistem enzim metabolisme nilai sama
dengan
kadar/ jml obat di dlm tubuh pada 0,5x Vmaks
 Soal
OBS C (M/mL) V (M/ml per menit)
1 1 0.500
2 6 1.636
3 11 2.062
4 16 2.285
5 21 2. 423
6 26 2. 516
7 31 2. 583
8 36 2.504
9 41 2.673
10 46 2.705

• V = VmCp 1 = Km 1 + 1
V Vm C Vm
Km +Cp
• Pada percobaan uji penentuan laju
reaksi dilakukan pada berbagai rentang
konsentrasi obat pada soal diatas.
 Line weaver–Burke plot
Kerugian: titik titik terlalu
menumpuk

• y-intercept =1/V max

the slope = K M/V max.
 Plot C/v versus C
• Didapat garis lurus
• slope = 1/Vmax
• Intercept =K M/Vmax
 Plot v Vs v/C
• Slope : –K M
• Intercept : –K M
 Penetapan Km dan Vmaks
• Nilai Km dan Vmaks pada pasien diperlukan
sebelum menentukan regimen dosis pada pasien,
• Nilai Km dan Vmaks dipengaruhi oleh usia, patologik
pasien, adanya senyawa yang mengganggu transpor /
eliminasi.

• R = V maks.Css
Km+ Css
• R = dosis maintenance (dosing rate)
• Vmaks dan Km = Parameter non linieritas
• Css = kadar obat pada keadaan tunak
 Metode langsung
• Digunakan jika ada 2 dosis

• Kombinasi 2 persamaan
 Keterangan
• C 1 = konsentrasi plasma saat steady
state setelah dosis 1,
• C 2 = konsentrasi plasma saat steady
state setelah dosis 2,
• R1 = laju dosis pertama,
• R 2 = laju dosis kedua.
 Konsentrasi steady state plasma
obat

• Saat steady state

• Laju metabolisme obat (v) = laju obat yg diberikan

R (dose/hari)
Karena dianggap linier, maka

Jika Km dan dosis yang diberikan diketahui, Css dapat

ditentukan dg persamaan :
 Contoh
• Seorang pasien diberikan phenitoin dosis
per hari 300 mg da 400 mg selama
beberapa hari sampai tercapai dalam
keadaan tunak. Kadar tunak diperoleh
berturut turut 9 dan 16 mg/L
• 1. tentukan nilai R dan Css
• 2. Buatlah plot antara R dan Css pada kertas
grafik normal dan tentukan nilai intership
dan slope.
 contoh
• Konsentrasi fenitoin saat steady state, pada pemberian 300
mg obat setiap hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L. Ketika
dosis ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css didapatkan
setelah 35 hari yaitu 30 mg/L. tentukan Vmaks dan KM dari
fenitoin pada pasien. Bioavaibilitas oral fenitoin dianggap
1.???
1. Tentukan nilai R/Css dari setiap dosis
2. Kemudian plotkan nilai R berbanding dgn nilai R/Css,
lalu tentukan nilai intersep dan nilai slope
3. Dari kasus di atas, berapa dosis rate yg diberikan jika
diketahui konsentrasi saat steady state 15 mg/L. ?
4. Jika nilai dosis rate diketahui, maka nilai Css dapat
ditentukan, mis: diketahui dosis rate yaitu 400
mg/hari
Selamat belajar, Sukses
nak......