FARMAKOKINETIKA NON

LINIER

Seno Aulia Ardiansyah, M,Si., Apt

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA
 Perbedaan farmakokinetika linier
dan non linier
a. Farmakokinetika linier (tidak tergantung dosis)

 Perubahan konsentrasi obat dalam plasma

proporsional dengan dosis yang diberikan
 Parameter farmakokinetika (F, Ka,Ke,Vd,Cl)
obat tidak akan berubah bila dosis yang
berbeda atau dosis ganda diberikan
 Mengikuti kinetika orde pertama
 Perbedaan farmakokinetika linier
dan non linier

b. Farmakokinetika non linier

 Proses ADME tergantung pada carrier atau
enzim
 Perubahan konsentrasi obat dalam plasma
tidak proporsional dengan dosis yang
diberikan
 Kinetika obat mengikuti orde nol dan orde
satu
 Terjadi perubahan parameter farmakokinetika
 Cara mendeteksi non
linieritas

 Penentuan konsentrasi steady

state pada dosis yang berbeda
 Perbedaan farmakokinetik linear &
nonlinear

Pada sebagian besar obat yang mengalami farmakokinetik linear saat dosis
meningkat, Cp ss akan meningkat secara proporsional (solid line).
Namun, pada beberapa kondisi peningkatan Cp ss tidak proporsional dan
melebihi peningkatan dosisnya karena proses penghilangan obat dari dalam
tubuh mengalami kejenuhan atau disebut fenomena kinetika Michaelis-
Menten (upper dashed line).
 Penyebab farmakokinetika non linier

Penyebab :
a. Absorbsi
b. Distribusi
c. Metabolisme
d. Ekskresi
 Absorbsi
 Kejenuhan transport pada saluran
cerna(dinding usus). Contoh: riboflavin,
asam askorbat, dll
 Kejenuhan metabolisme pada saluran cerna
(dinding usus dan hati). Contoh: propanolol,
hidralazin
 Kelarutan yang kecil. Contoh : griseofulvin
 Distribusi
 Kejenuhanikatan obat dengan protein
plasma. Contoh : fenilbutazon,
nafroxen

 Kejenuhan pengikatan pada jaringan.

Contoh: tiopental, fentanil
 Metabolisme
 Kapasitasmetabolisme yang
terbatas oleh enzim, Contoh:
fenitoin

 Autoinduksi. Contoh:
fenobarbital, karbamazepin
 Ekskresi

 Sekresi tubular aktif, Contoh : penisilin G

 Reabsorbsi tubular aktif, Contoh : glukosa
dan vitamin larut air
 Perubahan pH urin, Contoh : Asam
salisilat
 Perubahan aliran urin
 Nefrotoksisitas, Contoh : Aminoglikosida
 Ciri farmakokinetika non linier
dengan reaksi penjenuhan
 Eliminasi tidak mengikuti orde kesatu
 Waktu paruh obat lebih besar dengan
meningkatnya dosis
 AUC tidak sebanding dengan jumlah obat
dalam aliran sistemik
 Reaksi penjenuhan diakibatkan oleh
interaksi obat (induksi enzim dan kompetisi
enzim)
Persamaan Michaelis Menten
Persamaan Michaelis Menten

 Parmakokinetika non linier digambarkan

dengan persamaan Michaelis Menten :
 Dc/dt : kecepatan penurunan konsentrasi
obat pada waktu tertentu = Ko = R
 Vmax (Vm): kecepatan maksimum proses
 Km: kostanta michaelis
 
𝐝𝐂 𝐕𝐦𝐚𝐱 . 𝐂
− =
𝐝𝐭 𝐊𝐦+𝐂
 Penentuan Ko atau R
(dosis/hari)
  Ko atau R

 Untuk obat yang diberikan secara oral

dengan dosis ganda
 
𝐅 𝐱 𝐃𝐨𝐬𝐢𝐬
𝐊𝐨 𝐚𝐭𝐚𝐮 𝐑=
𝐂𝐬𝐬
R vs R/Css
 Contoh Soal :

Pria usia 18 tahun diberikan obat fenitoin

untuk profilaksis post-traumatic head injury
seizure. Dosis dan Css yang diperoleh adalah
sbg berikut :
Ko Css Ko/Css
(mg/hari) (mg/L) (L/hari)
100 3,7

300 47
 Contoh soal

Pertanyaan :
a. Tentukan nilai Vmax dan Km
b. Tentukan Css pada dosis 200 mg/hari
 Penyelesaian

a. Menentukan V max dan Km :

 Buat persamaan regresi linier Ko (Sumbu y)

terhadap Ko/Css (Sumbu x)
 V max diperoleh dari intercept (a)
 Km diperoleh dari slope (b)
 Ko Css Ko/Css
(mg/hari) (mg/L) (L/hari)
100 3,7 27,03

300 47 6,38

Kurva Ko (mg/hari) VS
Ko/Css (L/hari)
400 -V max = a = 361,79 mg/L hari
-Km = b = 9,6852 mg
300
f(x) = − 9.69 x + 361.79
200 R² = 1
Ko

100

0
5 10 15 20 25 30
Ko/Css
b. Css jika dosis 200 mg/hari

 
Atau :
Ko = Vmax . Css
Km + Css
200 = 361,79.Css
9,69 + Css
200 (9,69 + Css) = 361,79 Css
1938 + 200 Css = 361,79 Css
1938 = 161,79 Css
Css = 1938/161,79
Css = 11,98 mg/L
 Latihan Soal 1 :
Pria usia 18 tahun diberikan obat fenitoin
untuk profilaksis post-traumatic head injury
seizure. Dosis dan Css yang diperoleh adalah
sbg berikut :
Diketahui:
 Dosis 420 mg/hari dan 394 mg/hari
 Css = 20 mg/L dan 15 mg/L
 Tentukan :

a. Ko/Css
b. Vmax
c. Km
d. Css pada dosis 250 mg/hari
 Eliminasi obat dengan kapasitas terbatas
dengan model kompartemen satu, IV

 
𝐃𝐭 𝐊𝐦 𝐃𝐨
𝐃𝐨 − =𝐕𝐦 − 𝐥𝐧
𝐭 𝐭 𝐃𝐭

𝟏 𝐃
𝐕𝐦 [
( 𝐃𝐨 − 𝐃𝐭 ) +( 𝐊𝐦 . 𝐋𝐧
𝐃
 Contoh soal:

Obat dieliminasi dengan kapasitas terbatas

dengan Km=100 mg, Vm= 50 mg/mL jam.
Jika dosis obat diberikan 400 mg secara IV,
tentukan waktu yang dibutuhkan untuk
eliminasi obat 50%. Tentukan juga bila obat
diberikan dengan dosis 320 mg.
 Jawaban :

t = 1/Vm {( Do-Dt) + Km . Ln D0/Dt)}

Untuk dosis 400 mg

t = 1/50{ (400-200) + 100 ln 400/200}
t = 5, 39 jam

Untuk dosis 320 mg

t = 1/50{ (320-160) + 100 ln 320/160}
t = 4,59 jam
 Latihan SOAL 2

Obat dieliminasi dengan kapasitas terbatas

dengan Km=100 mg, Vm= 50 mg/mL jam.
Jika dosis obat diberikan 6 mg secara IV,
tentukan waktu yang dibutuhkan untuk
eliminasi obat 50%. Tentukan juga bila
diberikan dengan dosis 3 mg…?
 LATIHAN SOAL 3

Pria usia 18 tahun diberikan obat rifampicin

untuk tuberkulosis Dosis dan Css yang
diperoleh adalah sbg berikut :

Dosis (mg) Css (mg/L) K0/Css

450 16

600 75
 Pertanyaan

Tentukan :
a. Nilai V max dan Km
b. Css pada dosis 300 mg/hari
TERIMA KASIH…

JANGAN LUPA UNTUK

MENGERJAKAN TUGAS
TERSTRUKTUR INDIVIDU
SESUAI DENGAN PEDOMAN
YANG TELAH DIBERIKAN,
DAN SEGERA DIKUMPULKAN
DENGAN MENGUPLOAD DI
GOOGLE CLASSROOM !!!