PEMODELAN FARMAKOKINETIK DASAR

(part 1)
1. Orde Reaksi
Orde reaksi yang digunakan dalam pemodelan farmakokinetika umumnya ada 2, yaitu orde ke-0 dan
orde ke-1, jadi apa sih bedanya?

Orde ke-0, orde ini menunjukkan adanya pengurangan jumlah obat berkurang dalam suatu jarak pada
jumlah yang tetap, sebagai contoh penggambaran sederhana, suatu obat memberikan konsentrasi awal
dalam plasma 30 mg/L, sedangkan pada waktu ke 0,5 jam konsentrasi obat adalah 20 mg/L dan pada
waktu 1 jam konsentrasi obat adalah 10 mg/L, apabila dibuat hubungan antara waktu (jam) dengan
konsentrasi obat dalam plasma (mg/L), maka akan diperoleh suatu hubungan yang linier:

Pada orde 0, obat dianggap memiliki lau distribusi langsung yang sangat cepat, dan pada orde ke 0,
jumlah dosis awal yang diberikan (mg) mempengaruhi t 1/2 dari obat. Dapat disimpulkan bahwa,
ciri dari orde ke 0 ini adalah, grafik hubungan antara t (jam) dengan Cp telah memberikan
grafik yang linier, sehingga tidak perlu dibuat ekstrapolasi terhadap nilai Cp.
Rumus dari orde 0 ini adalah:
1. Rumus umum: Cp = -kt + Cp0, diperoleh dari regresi linier y = bx + a
2. Rumus t 1/2 = (0,5 x D0)/k
3. Rumus k = ΔCp/Δt, k juga dapat diperoleh dari -k = b

Keterangan:
Cp = konsentrasi plasma (mg/L atau μg/mL)
k = konstanta reaksi orde 0 (/jam)
t = waktu (jam)
Cp0 = konsentrasi plasma pada waktu 0 (mg/L atau μg/mL)
D0 = dosis (mg)
t/2 = waktu paruh (jam)

Note: orde ke-0 ini penggunaannya lebih jarang dari orde ke-1

Orde ke-1, merupakan orde reaksi yang umumnya sering ditemukan dalam pemodelan
farmakokinetik. Orde 1 ini menunjukkan bahwa jumlah obat yang hilang sebanding dengan jumlah
obat yang tersisa. Sebagai penggambaran sederhana, bahwa jumlah obat awal yang terbaca dalam
plasma adalah 30 mg/mL, pada waktu 0,5 jam jumlah obat yang ditemukan dalam plasma adalah 15
mg, sedangkan pada waktu 1 jam jumlah obat yang ditemukan dalam plama adalah 7,5 mg/mL,
apabila dibuat grafik hubungan antara waktu dengan Cp, maka diperoleh grafik sebagai berikut:
Untuk memperoleh grafik yang linier maka diperlukan suatu ekstrapolasi. Ektrapolasi ini dapan
dilakukan dengan me-ln kan Cp atau me-log kan Cp, sehingga diperoleh grafik sebagai berikut:

Grafik hubungan t (jam) dengan lnCp:

Grafik hubungan t(jam) dengan log Cp:

Dari grafik tersebut akan kita akan memperoleh persamaan regresi yang linier. Berbeda dengan orde
0, pada orde 1 jumah dosis awal tidak akan mempengaruhi t1/2. Dapat disimpulkan bawah pada
orde 1, grafik hubungan t dengan Cp tidak akan memberikan hubungan yang linier, sehingga
perlu dilakukan ekstrapolasi dengan me-ln atau me-logkan Cp0.
Rumus orde 1 ini adalah:
Apabila menggunakan persamaan ln, maka:
1. Rumus umum: lnCp = -kt + lnCp0, diperoleh dari regresi linier : y = -bx + a
2. Cp0 = anti ln a
3. Rumus k, -k = b
4. Rumus t1/2 = 0,693/k
5. Untuk memperoleh Cp, maka hasil dari persamaan lnCp = -kt + lnCp0, harus di anti ln kan terlebih
dahulu

Apabila menggunakan persamaan ln, maka:

1. Rumus umum: l0gCp = -kt + logCp0, diperoleh dari regresi linier : y = -bx + a
2. Cp0 = anti ln a
3. Rumus k, -k = b/2,3
4. Rumus t1/2 = 0,693/k
5. Untuk memperoleh Cp, maka hasil dari persamaan logCp = -kt + logCp0, harus di anti log kan
terlebih dahulu

Keterangan:
Cp = konsentrasi plasma (mg/L atau μg/mL)
k = konstanta reaksi orde 0 (/jam)
t = waktu (jam)
Cp = konsentrasi plasma pada waktu 0 (mg/L atau μg/mL)
t/2 = waktu paruh (jam)

PEMODELAN FARMAKOKINETIK DASAR

(part 2)
2. Kompartemen I Intravena
Intravena ciri khasnya adalah jumlah obat awal merupakan kadar obat yang tertinggi dalam plasma.
Kenapa bisa begitu, ya karena obatnya memang langsung disuntikkan ke aliran darah jadi tidak
mengalami proses absorpsi terlebih dahulu. Pengerjaan kompartemen I ini mudah lho apabila
dipahami baik-baik langkah demi langkah, jadi kita bahas dengan soal saja ya, soal ini diperoleh
dari link ini

Langkah 1:
BB pasien = 50 kg; dosis obat = 200 mg/kg, apabila ada soal dengan dosis seperti ini jangan lupa
dikali terlebih dahulu ya untuk memperoleh dosis pemberiannya, bisa dilihat dari satuannya, yang
mana untuk menapatkan satuan mg kita harus mengalikan BB pasien dengan dosis obat, sehingga
dosis pemeriannya adalah 1000 mg
Langkah 2:
Untuk memastikan orde yang digunakan dalam soal, maka dapat diawali dengan menghitung nilai r
dari hubungan t dengan Cp, yang mana dari soal ini diperoleh hasil, r^2 = 0,832 yang menunjukkan
bahwa hubungan ini tidak linier (orde 1), cara menghitungnya gunakan kalkulator ilmiah ya
Langkah 3:
Buatlah nilai ln dari data Cp pada soal, sehingga diperoleh nilai sebagai berikut:

Untuk menyederhanakan hitungan, nilai dibelakang koma bisa disederhanakan menjadi 2-3 angka
dibelakang koma

Langkah 4:
Buatlah grafik untuk menentukan kompartemennya, ini penting dilakukan, karena tanpa dibuat
grafik kalian tidak bisa menentukan ini kompartemen berapa, grafik secara manual bisa dibuat dengan
milimeter blok, atau dengan semilog (pada penggunaan semi log langsung dimasukkan nilai t dan Cp,
akan langsung diekstrapolasikan sendiri oleh grafiknya), file semilog bisa kalian download di link ini
ya
Grafik yang diperoleh adalah sebagai berikut:

Dari nilai r sudah bisa dibedakan, hasil ekstrapolasi menunjukkan nilai r^2 = 1. Kompartemen ini
dikatakan merupakan kompartemen 1 karena terdiri dari 1 fase saja, yaitu eliminasi yang ditunjukkan
dengan liniernya kurva yang diperoleh, jadi dari sini cukup hanya dilakukan perhitungan untuk fase
eliminasi saja
Langkah 5:
Tentukan persamaan farmakokinetiknya. Persamaan farmakokinetik diperoleh dari persamaan regresi
dari hubungan t dengan lnCp, yaitu: y = -0,689x + 1,601, maka persamaan farmakokinetiknya adalah
lnCp = -0,698t + 1,601
Langkah 6:
Menghitung parameter farmakokinetik, yay, ini adalah langkah terakhir. Parameter farmakokinetik
yang dihitung pada kompartemen I IV adalah:

a. ke (konstanta eliminasi)
ke pada persamaan ln adalah: -ke = b
-ke = b
-ke = -0,689 (karena nilai b negatif)
ke = 0,689 /jam

b. Cp0 (konsentrasi plasma pada waktu 0)

Cp0 = e^a (anti ln a), maka
Cp0 = e^1,601
Cp0 = 4,958 mg/L

c. t 1/2 (waktu paruh)

t 1/2 = 0,693/ke
t 1/2 = 0,693/0,689
t 1/2 = 1,006 jam

d. Vd (Volume Distribusi)
Vd = D0/Cp0
Vd = 1000 mg/4,958 mg/L
Vd = 201,694 L
Vd juga bisa dihitung dengan, Vd = D0/(k.AUC)

e. AUC (area under curve)

AUC = Cp0/ke
AUC = 4,958 mg/L / 0,689/jam
AUC = 7,196 mg.jam/L
f. Cl (clearance)
Cl = ke. Vd
Cl = 0,689/jam . 201,694 L
Cl = 140,782 L/jam
Cl juga bisa dihitung dengan, Cl = D0/AUC

2. Kompartemen 2 Intravena
Kompartemen 2 ini mulai agak ribet, kenapa, karena harus pakai metode residual karena disini ada 2
fase, untuk lebih jelasnya bisa disimak dari soal berikut, soal ini diperoleh dari link ini ya

Langkah 1:
Pada soal ini dosis sudah diketahui 100 mg, jadi tidak perlu dilakukan perhitungan dosis lagi
Langkah 2:
Pastikan data bukan merupakan orde 0, dengan cara melihat hubungan antara t dengan Cp, yang mana
nilai r^2 yang diperoleh adalah: 0,549, jadi dapat dipastikan bahwa ini merupaka orde 1
Langkah 3:
Tentukanlah nilai ln dari semua data pada grafik, sehingga diperoleh:
Langkah 4:
Buatlah grafik hubungan t dengan ln Cp sebagai berikut:

Dari grafik ini belum juga diperoleh regresi yang linier. Pada data ke 4 (t=1,4) mulai terjadi
penurunan yang lebih landai, hal ini menunjukkan adanya 2 fase pada data ini (kompartemen 2) yang
mana fase pertama merupakan fase distribusi (bagian atas), sedangkan bagian bawah merupakan fase
eliminasi.
Langkah ke 5:
Disini kita mulai masuk kebagian residual, langkah awal kita harus menentukan persamaan regresi
eliminasi yang linier, data yang linier dapat kita tentukan dengan melihat grafik. Pada grafik diatas
kita dapat melihat bahwa data t4 - t16 menunjukkan hubungan yang linier.

Persamaan yang diperoleh dari data t4 - t16 adalah:

Just information, umumnya yang digunakan untuk memperoleh regresi linier adalah 3 data (untuk
eliminasi dari bawah dan untuk distribusi atau absorpsi dari atas) namun, untuk beberapa khasus,
seperti data ini, 4 data memberikan hasil yang linier, jadi tipsnya, coba gunakan 4 data terlebih dahulu
dan bandingkan nilai r^2nya dengan 3 data, gunakan data yang memberikan nilai r^2 lebih medekati
1.
Langkah 6:
Menentukan persamaan regresi linier dari absorpsi. Caranya adalah dengan mencari nilai Cp' terlebih
dahulu. Nilai Cp' diperoleh dari memasukkan nilai t absorpsi pada persamaan regresi eliminasi. Pada
data ini digunakan 3 data teratas, yaitu t0,25 - t1. Ingat yang dicari adalah nilai Cp', sehingga nilai
yang diperoleh dari perhitungan harus di anti lnkan. Langkah selanjutnya adalah
menentukan ΔCp dengan cara mengurangi nilai Cp dengan Cp' (nilai ΔCp adalah mutlak). Setelah
diperoleh ΔCp maka nilainya diubah kedalam bentuk ln, hingga diperoleh nilai lnΔCp. Nilai lnΔCp
inilah yang kemudian dihubungakan dengan t untuk memperoleh persamaan regresi distribusi.
Ringkasnya dapat dilihat dari tabel berikut:

Untuk memperjelas hasil yang diperoleh, juga dapat dilakukan penggambaran grafik dari data
distribusi (hubungan t dan lnΔCp):

Persamaan regresi yang diperoleh akan digunakan untuk menentukan persamaan dan parameter dari
farmakokinetik.
Langkah 7:
Persamaan farmakokinetik untuk kompartemen 2 IV merupakan penjumlahan dari fase distribusi dan
eliminasi (cara mudah mengingatnya adalah kedua fase ini segaris yaitu menurun), sehingga
persamaan farmakokinetiknya menjadi:
lnCp = (-kdt + lnCp0d) + (-ket + lnCp0e)
dengan persamaan distribusi : y = -1,102x + 3,956
dan persamaan eliminasi : y = -0,21x + 2,713
Dalam kompartemen 2 IV, kd disebut a, Cp0d sisebut A, ke disebut b, dan Cp0 e disebut B, maka
persamaan farmakokinetik menjadi:
lnCp = (-at + lnA) + (-bt + lnB)
lnCp = (-1,102t + 3,956) + (-0,21t + 2,713)

Langkah 8:
Parameter farmakokinetik
a. ke (konstanta eliminasi)
Nilai konstanta eliminasi dalam kompartemen 2 IV biasanya diistilahkan dengan b, sehingga:
b = -b (slope pada persamaan eliminasi)
b = - (-0,21)
b = 0,21/jam

b. Cp0 eliminasi = B
lnB (intersep pada persamaan eliminasi) = 2,713
B = 15,07 mg/L

c. te 1/2 (waktu paruh eliminasi)

te 1/2 = 0,693/ke
te 1/2 = 3,3 jam

d. kd (konstanta distribusi) = a
a = -b (slope pada persamaan distribusi)
a = -(-1,102)
a = 1,102 /jam

e. Cp0 distribusi = A
lnA (intersep pada persamaan distribusi) = 3,956
A = 19,22 mg/L

f. td 1/2 (waktu paruh distribusi)

td 1/2 = 0,693/kd
td 1/2 = 0,693/1,102
td 1/2 = 0,63 jam

g. Cp0 (konsentrasi pada waktu 0)

Cp0 = A + B (hubungan ini mengikuti persamaan dari kompartemen 2 IV)
Cp0 = 19,22 mg/L + 15,07 mg/L
Cp0 = 34,29 mg/L

h. AUC (area under curve)

AUC = A/a + B/b (hubungan yang digunakan juga mengikuti persamaan dari kompartemen 2 IV)
AUC = 19,22/1,102 + 15,07/0,21
AUC = 89,202 mg.jam/L
i. k (konstanta laju sentral)
k = ab(A + B)/Ab + Ba)
k = 0,21/jam x 1,102/jam (19,22 mg/L + 15,07 mg/L)/(19,22 mg/L x 0,21/jam) + (15,07 mg/L x
1,102/jam)
k = 0.23 (34.29)/4,04 + 16,61
k = 11,71/20,64
k = 0,57 /jam

j. k12 (konstanta laju sentral - perifer)

k12 = AB(b-a)^2/(A+B)(Ab + Ba)
k12 = 19,22 x 15,07 (1,102 - 0,31)/(34,29)(20,64)
k12 = 289,64 (0,792)/707,74
k12 = 0,32/jam

k. k21 (konstanta laju perifer - sentral)

k21 = Ab + Ba/A + B
k21 = 20,64/34,29
k21 = 0,602/jam

l. Vp (volume sentral)
Volume sentral ini memiliki rumus yang sama dengan volume distribusi pada IV kompartemen I
Vp = D0/Cp0
Vp = 100 mg/34,29 mg/L
Vp = 2,91 L

m. (Vd)ss (volume distribusi saat steady state)

(Vd)ss = Vp + (k12/k21)Vp
(Vd)ss = 2,91 + (0,32/0,602)2,91
(Vd)ss = 4,45 L

n. (Vd)eks (volume distribusi saat ekstrapolasi)

(Vd)eks = D0/B
(Vd)eks = 100/15,07
(Vd)eks = 6,63 L

o. (Vd)area (volume distribusi area)

(Vd)area = D0/b(AUC)
(Vd)area = 100/0,21(89,202)
(Vd)area = 5,34 L