CONTOH KASUS PERHITUNGAN DOSIS OBAT PADA

PEMBERIAN DIGOXIN dan TEOFILIN

(RINGKASAN BUKU APPLIED CLINICAL PHARMACOKINETICS)

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Tugas pada Mata Kuliah:

FARMAKOKINETIKA KLINIK

Disusun oleh :
CATHARINA APRILLIA P.U
NPM : 260220180018

KONSENTRASI BIOKIMIA KLINIK

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI KLINIK
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
BANDUNG
2019
CONTOH KASUS PERHITUNGAN
PEMBERIAN OBAT DIGOXIN
 1. Seorang Pasien laki-laki berusia 59 tahun, dengan berat badan 140 kg, tinggi 5,8 feet dengan
dengan gagal jantung berat memiliki kreatinin serum sebesar 2,4 mg / dL. Hitunglah estimasi
klirens kreatinin, klirens digoxin dan volume distribusi Digoxin untuk pasien ini. Dikertahui
bahwa Estimasi Klirens Digoxin pada penyakit gagal jantung berat : Cl (in mL/min) = 1.303 (CrCl
in mL/min) + 20; Estimasi volume distribusi Digoxin : V (in L) = 226 + [(298 ⋅ CrCl)/ (29.1 + CrCl)]

Jawaban :
Diketahui :
 Usia = 59 tahun
 Berat badan = 140 kg
 Tinggi badan 5.8 feet, dikonversi dari feet ke meter :
6.8 𝑖𝑛 𝑥 2.54 𝑐𝑚/𝑖𝑛
Tinggi badan = 100 𝑐𝑚/𝑚
= 1.73 m
 Serum Kreatinin = 2,4 mg/dl

Pasien ini mengalami obesitas, sehingga untuk menghitung Estimasi klirens kreatinin
menggunakan rumus Salazar-Corcoran metode yakni :

(137 − 𝑎𝑔𝑒)𝑥 ((0.285 𝑥 𝐵𝐵) + (12.1 𝑥 𝑇𝐵2 ))

𝐶𝑟𝐶𝑙𝑒𝑠𝑡 (𝑃𝑟𝑖𝑎) =
51 𝑥 𝑆𝐶𝑟

(137 − 59)𝑥 ((0.285 𝑥 140) + (12.1 𝑥 (1.73)2 ))

𝐶𝑟𝐶𝑙𝑒𝑠𝑡 (𝑃𝑟𝑖𝑎) =
51 𝑥 2.4 𝑚𝑔/𝑑𝑙

𝐶𝑟𝐶𝑙𝑒𝑠𝑡 (𝑃𝑟𝑖𝑎) = 49 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛

Perhitungan Estimasi Farmakokinetik Digoxin

Kliren Digoxin :
Cl (in mL/min) = 1.303 (CrCl in mL/min) + 20

Cl (in ml/min) = 1.303 x 49 + 20

Cl (in ml/min) = 84 ml/min

298 𝑥 𝐶𝑟 𝐶𝑙
Volume Distribusi Digoxin : V (in L) = 226 + 29.1+𝐶𝑟.𝐶𝑙

298 𝑥 49
V (in L) = 226 +
29.1+49

V (in L) = 413 𝐿
2. Pasien UV, seorang pria berusia 75 tahun dengan berat 62 kg, tinggi 5 ft, 9 in mengalami
fibrilasi atrium. Serum creatinine mencapai 1.3 mg/dl dan kondisinya stabil saat masuk rumah
sakit. Diresepkan 200 g/d IV dan dosis tsb diberikan selama 2 minggu. Konsentrasi steady state
Digoxin mencapai 2.4 ng/mL. Hitunglah revisi dosis Digoxin untuk mencapai konsentrasi
steady state 1.5 ng/mL?

Diketahui :
 Usia = 75 th
 Berat (BB) = 62 kg
 S Cr = 1.3 mg/dl
 Pasien ini tidak mengalami obesitas dan memiliki kondisi Serum kreatinin yang stabil
sehingga perhitungan estimasi klirens kreatinin dapat menggunakan rumus The
Cockcroft-Gault :
(140 − 𝑎𝑔𝑒)𝑥 𝐵𝐵)
𝐶𝑟𝐶𝑙𝑒𝑠𝑡 (𝑃𝑟𝑖𝑎) =
72 𝑥 𝑆𝐶𝑟

(140 − 75)𝑥 62)

𝐶𝑟𝐶𝑙𝑒𝑠𝑡 (𝑃𝑟𝑖𝑎) =
72 𝑥 1.3

𝐶𝑟𝐶𝑙𝑒𝑠𝑡 (𝑃𝑟𝑖𝑎) = 43 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛

 Berdasarkan estimasi klirens kreatinin, pasien ini memiliki fungsi ginjal moderat dan
diperkirakan mencapai kondisi steady state setelah 14 hari pengobatan.

 Perhitungan dosis baru untuk mencapai konsentrasi serum yang diinginkan :

Menggunakan persamaan linear farmakokinetik :

𝐶𝑠𝑠 𝑛𝑒𝑤
𝐷 𝑛𝑒𝑤 = 𝑥 𝐷𝑜𝑙𝑑
𝐶𝑠𝑠 𝑜𝑙𝑑

1.5
𝐷 𝑛𝑒𝑤 = 𝑥 200
2.4

𝐷 𝑛𝑒𝑤 = 125𝑔/𝑑

 Dosis baru untuk mencapai kondisi steady state 1.5 ng/ml adalah 125 g/d pada jadwal
pemberian obat selanjutnya.
3. Pasien VG seorang wanita berusia 75 tahun dengan berat badan 180 kg dan tinggi 5 ft 2 in
mengalamai gagal jantung kelas III NYHA. Kondisinya saat ini stabil dengan serum creatinine
sebesar 6 mg/dl. Hitunglah dosis pemeliharaan untuk mencapai konsentrasi steady state 1
ng/ml.

Diketahui :
 Usia = 75 tahun
 Berat (BW) = 180 kg
 Tinggi badan 5 ft 2 in dikonversi ke satuan meter menjadi 1.57 meter
 Serum kreatinin = 6 mg/dl
 Pasien ini mengalami obesitas, sehingga untuk menghitung Estimasi klirens kreatinin
menggunakan rumus Salazar-Corcoran metode yakni :

(146 − 𝑎𝑔𝑒)𝑥 ((0.287 𝑥 𝐵𝐵) + (9.74 𝑥 𝑇𝐵2 ))

𝐶𝑟𝐶𝑙𝑒𝑠𝑡 (𝑊𝑎𝑛𝑖𝑡𝑎) =
60 𝑥 𝑆𝐶𝑟

(146 − 75)𝑥 ((0.287 𝑥 180) + (9.74 𝑥 1.572 ))

𝐶𝑟𝐶𝑙𝑒𝑠𝑡 (𝑊𝑎𝑛𝑖𝑡𝑎) =
60 𝑥 6

𝐶𝑟𝐶𝑙𝑒𝑠𝑡 (𝑊𝑎𝑛𝑖𝑡𝑎) = 15 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛

Berdasarkan estimasi klirens kreatinin, pasien ini memiliki fungsi ginjal buruk dan
diperkirakan mencapai kondisi steady state setelah 20 hari pengobatan.

Perhitungan Estimasi Farmakokinetik Digoxin :

Klirens Digoxin :
Cl (in ml/min) = 1.303 (CrCl in ml/min) + 𝐶𝑙𝑁𝑅

ClNR, klirens non renal pasien ini sebesar 20 ml / min mengingat kondisi pasien ini mengalami
gagal jantung moderateto- severe.

Cl (in ml/min) = 1.303 x 15 + 20

Cl (in ml/min) = 39 ml/min

Untuk menghitung dosis pemeliharaan :

𝐶𝑠𝑠 𝑥 𝐶𝑙
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑒𝑚𝑒𝑙𝑖ℎ𝑎𝑟𝑎𝑎𝑛 (𝐷𝜏 ) =
𝐹

Pasien dengan kondisi gagal jantung, konsentrasi digoxin yang diingkan mencapai 0.5-1 ng/mL.
Konsentrasi serum yang dipilih untuk pasien ini adalah 1 ng/mL dan akan diberikan kapsul oral
Digoxin dengan F = 0.9. Konsentrasi unit dalam ng/mL = g/L sehingga perlu dikonversi menjadi
menjadi L dan min/d (1440 min/d).
1𝜇𝑔/𝐿 𝑥 39𝑚𝑙/ min 𝑥 1440 𝑚𝑖𝑛/𝑑𝑎𝑦
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑒𝑚𝑒𝑙𝑖ℎ𝑎𝑟𝑎𝑎𝑛 (𝐷𝜏 ) =
0.9𝑥1000𝑚𝐿/𝐿

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑒𝑚𝑒𝑙𝑖ℎ𝑎𝑟𝑎𝑎𝑛 (𝐷𝜏 ) = 63𝜇𝑔/𝑑

FARMAKOKINETIKA
TEOFILIN
 TEOFILIN

Theophilin adalah senyawa methylxanthine yang digunakan untuk pengobatan asma,

penyakit paru obstruktif kronik (PPOK; bronkitis kronis dan emfisema), dan apnea prematur.
Efek bronkodilatasi dari theophilin berguna terutama untuk pasien dengan asma karena
bronkospasme merupakan komponen kunci dari keadaan penyakit itu.
Penggunaan teofilin pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik lebih kontroversial
karena penyakit ini memiliki profil patofisiologis yang berbeda, meskipun beberapa pasien
menunjukkan profil penyakit campuran dengan komponen jalan napas reversibel terbatas.
Bahkan pasien COPD tanpa bronkospasme yang signifikan menunjukkan perbaikan klinis
saat menggunakan theophilin. Teofilin juga merupakan stimulan sistem saraf pusat yang
menjelaskan kegunaannya dalam pengobatan apnea dini. Dalam manajemen kronis asma
atau pasien penyakit paru obstruktif kronik, teofilin sekarang dianggap sebagai terapi
tambahan. Teofilin dianggap untuk digunakan pada pasien asma dan pasien penyakit paru
obstruktif kronis setelah terapi masing-masing telah dimulai.
Untuk perawatan apnea prematur, sebagian besar dokter lebih suka
gunakan kafein, agen methylxanthine terkait, bukan teofilin karena kontrol apnea lebih halus
dan mengurangi efek samping. Respons bronkodilatasi melalui relaksasi otot polos di paru
terhadap teofilin dipostulasikan terjadi oleh beberapa mekanisme. Dari jumlah tersebut, dua
mekanisme aksi yang dominan adalah penghambatan nukleotida fosfodiesterase siklik yang
meningkatkan intraseluler.

Konsentrasi Terapetik dan Toksik.

Rentang terapeutik yang diterima secara umum untuk theophilin adalah 10-20 μg / mL
untuk pengobatan asma atau COPD, atau 6–13 μg / mL untuk pengobatan apnea prematur.
Pedoman klinis menunjukkan bahwa untuk pengobatan awal penyakit paru-paru, respons
klinis terhadap konsentrasi teofilin antara 5–15 μg / mL harus dinilai sebelum konsentrasi yang
lebih tinggi digunakan.
Pada konsentrasi tertinggi rentang terapeutik (> 15 μg / mL) beberapa pasien akan
mengalami efek samping seperti kafein kecil karena pengobatan teofilin. Efek samping ini
termasuk mual, muntah, pencernaan yg terganggu, susah tidur, gugup, dan sakit kepala.
Konsentrasi theophilin yang melebihi 20–30 μg / mL dapat menyebabkan berbagai takiaritmia
termasuk sinus takikardia. Pada konsentrasi theophilin di atas 40 μg / mL, serius mengancam
jiwa, efek samping termasuk aritmia ventrikel (kontraksi ventrikel prematur, takikardia ventrikel
atau fibrilasi) atau kejang dapat terjadi. Kejang yang diinduksi theophilin adalah tanda yang
tidak menyenangkan karena mereka merespon buruk terhadap terapi antiepilepsi dan dapat
mengakibatkan interval neurologis pascaseizure atau kematian. Sayangnya, efek samping
minor tidak selalu terjadi sebelum efek samping yang parah dan mengancam jiwa terwujud.
Juga, kejang yang disebabkan oleh terapi teofilin telah dilaporkan terjadi pada pasien dengan
konsentrasi teofilin rendah 25 μg / mL. Karena alasan ini, pemantauan konsentrasi serum
wajib bagi pasien yang menerima teofilin.

PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIS DASAR

Teofilin akan di metabolisme di hati (> 90%). Metabolisme hati terutama melalui sistem enzim
CYP1A2 dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP3A dan CYP2E1. Sekitar
10% dari dosis teofilin diperoleh kembali dalam urin sebagai obat yang tidak berubah.
Sebenarnya, theophilin mengikuti farmakokinetik nonlinear. Namun, untuk keperluan dosis
obat klinis pada pasien, konsep dan persamaan farmakokinetik linier dapat secara efektif
digunakan untuk menghitung dosis dan memperkirakan konsentrasi serum.

Kadang-kadang, konsentrasi serum theophilin meningkat pada pasien lebih dari yang
diharapkan setelah peningkatan dosis karena alasan yang tidak dapat diidentifikasi, dan
farmakokinetik nonlinear dapat menjelaskan pengamatan.

Tiga bentuk teofilin yang berbeda tersedia. Aminofilin adalah garam etilenadiamin dari teofilin,
dan aminofilin anhidrat mengandung sekitar 85% teofilin sedangkan aminofilin dihidrat
mengandung sekitar 80% teofilin. Oxtriphylline adalah garam kolin dari theophilin dan
mengandung sekitar 65% theophilin.

Theophilin dan aminofilin tersedia untuk injeksi intravena dan penggunaan oral. Oxtriphylline
hanya tersedia untuk penggunaan oral. Ketersediaan hayati oral ketiga obat berbasis teofilin
sangat baik dan umumnya sama dengan 100%. Namun, beberapa bentuk sediaan oral rilis
berkelanjutan yang lama telah dilaporkan menunjukkan bioavailabilitas yang tidak lengkap
dan kehilangan karakteristik rilis lambat dalam keadaan tertentu karena tablet atau desain
kapsul mereka. Ikatan protein teofilin plasma hanya 40% .17,18 Dosis teofilin yang
direkomendasikan atau salah satu bentuk garamnya didasarkan pada keadaan penyakit
bersamaan dan kondisi yang ada pada pasien yang dapat mempengaruhi farmakokinetik
theophilin. Parameter farmakokinetik Theophilin yang digunakan untuk menghitung dosis
diberikan pada bagian berikut untuk profil pasien tertentu.
CONTOH KASUS PERHITUNGAN
PEMBERIAN OBAT TEOFILIN
1. Pasien NJ, laki-laki berusia 67 tahun dengan berat 72 kg, tinggi badan 6 ft 1in mengalami
bronchitis kronik yang diterapi oleh teofilin oral. Saat ini dia mengkonsumsi rokok 3 x sehari
dan fungsi hati dan jantung dalam keadaan normal. Hitunglah dosis initial oral teofilin untuk
mencapai konsentrasi steady state 10 μg/mL.

Diketahui :
 Usia = 67 tahun
 Berat badan = 72 kg
 Tinggi = 6 ft 1 in = 180 cm ~1.8 m

Pharmacokinetic Dosing Method

a. Perkiraan T½ dan konstanta eliminasi berdasarkan penyakit dan kondisi pasien saat
ini :
Pasien mengkonsumsi rokok 3 x sehari, kondisi ini mempengaruhi enzim yang
bekerja untuk metabolisme obat Teofilin, sehingga diperkirakan T ½ = 5 jam.
Konstanta eliminasi =
0.693
𝐾=
𝑇1/2

0.693
𝐾= = 0.139 ℎ−1
5

b. Perkiraan Volume distribusi dan Klirens :

V = 0.5 L/kg x 72 kg = 36 L

Cl = kV = 0.139 h−1 x 36 L = 5.0 L/h.

c. Perhitungan Regimen dosis :

𝐶𝑠𝑠 𝑥 𝐶𝑙 𝑥 
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑒𝑚𝑒𝑙𝑖ℎ𝑎𝑟𝑎𝑎𝑛 (𝐷𝜏 ) =
𝐹𝑥𝑆
Tablet Oral sustained-release theophylline akan diresepkan kepada pasien ini (F = 1, S
= 1). Mengingat pasien ini memiliki klirens Teofilin sedang sehingga interval dosis awal
diatur setiap 8 jam. Sehingga :

10 𝑥 5 𝑥 8
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑒𝑚𝑒𝑙𝑖ℎ𝑎𝑟𝑎𝑎𝑛 (𝐷𝜏 ) =
1𝑥1

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑒𝑚𝑒𝑙𝑖ℎ𝑎𝑟𝑎𝑎𝑛 (𝐷𝜏 ) = 400𝑚𝑔

2. Pasien NJ, laki-laki berusia 67 tahun dengan berat 72 kg, tinggi badan 6 ft 1in mengalami
bronchitis kronik, diresepkan tablet theophylline sustained-release 500 mg setiap 8 jam.
Konsentrasi steady-state theophylline saat ini adalah 18 μg/mL. Hitunglah dosis baru Teofilin
untuk mencapai Konsentrasi steady-state theophylline 12μg/mL.

Diketahui :
 Usia = 67 tahun
 Berat badan = 72 kg
 Tinggi = 6 ft 1 in = 180 cm ~1.8 m
 Waktu paruh = 5 jam
 Total Dosis harian = 1500 mg (500 mg x 3)

Pasien merokok 3 x sehari sehingga konsentrasi Teofilin steady state dapat tercapai setelah
5 x waktu paruh , ( 5 x 5jam = 25 jam) terapi.

 Perhitungan dosis baru untuk mencapai konsentrasi serum yang diinginkan :

Menggunakan persamaan linear farmakokinetik :

𝐶𝑠𝑠 𝑛𝑒𝑤
𝐷 𝑛𝑒𝑤 = 𝑥 𝐷𝑜𝑙𝑑
𝐶𝑠𝑠 𝑜𝑙𝑑
12
𝐷 𝑛𝑒𝑤 = 𝑥 1500
18
𝐷 𝑛𝑒𝑤 = 1000 𝑚𝑔

Pemberian Teofilin yang baru adalah 1000 mg, dapat dibulatkan menjadi 900 mg
(dosis harian), atau 300 mg ( 3x sehari).

3. Pasien GF, seorang pria berusia 56 tahun dengan berat 81 kg, tinggi badan 5 ft 9 in mengalami
emphysema yang membutuhkan terapi oral Teofilin. Dia memiliki sirosis hati dengan skor
Child Pugh = 12 dan fungsi jantung normal. Hitunglah regimen dosis inisial Teofilin untuk
mencapai konsentrasi Teofilin = 8 μg/mL.

Diketahui :
 Usia = 56 tahun
 Berat badan = 81 kg
 Tinggi = 5 ft 9 in = 175 cm ~1.75 m

a. Perkiraan T½ dan konstanta eliminasi berdasarkan penyakit dan kondisi pasien saat ini
:
Waktu paruh = 24 jam. Pasien ini memiliki sirosis hati, kondisi ini tentu saja
mempengaruhi proses metabolisme obat Teofilin di dalam hati.

Konstanta Eliminasi

0.693
𝐾=
𝑇1/2
 0.693
𝐾= = 0.029 ℎ−1
24

b. Perkiraan Volume distribusi dan Klirens :

V = 0.5 L/kg x 81 kg = 41 L

Cl = kV = 0.029 h−1 x 41 L = 1.19 L/h.

c. Perhitungan Regimen dosis :

𝐶𝑠𝑠 𝑥 𝐶𝑙 𝑥 
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑒𝑚𝑒𝑙𝑖ℎ𝑎𝑟𝑎𝑎𝑛 (𝐷𝜏 ) =
𝐹𝑥𝑆

Tablet Oral sustained-release theophylline akan diresepkan kepada pasien ini (F = 1, S

= 1). Mengingat pasien ini memiliki klirens Teofilin berat sehingga interval dosis awal
diatur setiap 12 jam. Sehingga :

1. 19 𝑥 8 𝑥 12
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑒𝑚𝑒𝑙𝑖ℎ𝑎𝑟𝑎𝑎𝑛 (𝐷𝜏 ) =
1𝑥1

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑒𝑚𝑒𝑙𝑖ℎ𝑎𝑟𝑎𝑎𝑛 (𝐷𝜏 ) = 114 𝑚𝑔

𝑑𝑖𝑏𝑢𝑙𝑎𝑡𝑘𝑎𝑛 𝑚𝑒𝑛𝑗𝑎𝑑𝑖 100 𝑚𝑔 𝑑𝑒𝑛𝑔𝑎𝑛 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑣𝑎𝑙 𝑤𝑎𝑘𝑡𝑢 𝑝𝑒𝑚𝑏𝑒𝑟𝑖𝑎𝑛 12 𝑗𝑎𝑚