MAKALAH BIOFARMASI

INTRAOCULAR DRUG DELIVERY SYSTEM

Disusun oleh :

1. Abdul rahman 16330749

2. Andi aulia wajuanna 16330750
3. Novi Hartatiningsih 16330762
4. Nuzulina 16330763

1
 PROGRAM STUDI FARMASI

INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL

JAKARTA

2017

BAB I

2
 PENDAHULUAN

1.1. Latar belakang

Obat dapat diberikan kepada pasien melalui sejumlah rute

pemberian yang berbeda. Rute pemberian obat dapat dilakukan secara

peroral, parenteral, topikal, rektal, intranasal, intraokular, konjungtival,

intrarespiratori, vaginal, uretral (Ansel, 1985). Rute pemberian obat secara

peroral adalah rute yang paling disukai, karena rute pemberian ini mudah

untuk digunakan, menjamin kepatuhan pasien, batasan untuk sterilitas

kecil dan desain dosis bentuk sediaan lebih fleksibel (Thapa et al., 2005).

Akan tetapi rute pemberian obat secara oral memiliki kelemahan, yaitu

obat yang diberikan secara per oral akan mengalami metabolisme lintas

pertama di hati dan degaradasi enzimatik dalam saluran cerna. Sehingga

pemberian obat secara transmukosa dipilih untuk mengatasi kelemahan

dari sediaan oral tersebut. Rute pemberian obat secara transmukosa

(diantaranya pada lapisan mukosa hidung, rektal, vagina, mata, dan rongga

mulut) memiliki keuntungan yang berbeda terhadap pemberian secara oral

dalam hal efek sistemik yang dihasilkannya (Shojaei, 1998). Mata adalah

organ yang kompleks dengan anatomi dan fisiologi yang unik. Struktur

mata dapat dibagi menjadi dua bagian utama: segmen anterior dan segmen

posterior. Segmen anterior mata menempati sekitar sepertiga sedangkan

sisanya ditempati oleh segmen posterior. Jaringan seperti kornea,

konjungtiva, aqueous humor, iris, silia tubuh dan lensa membuat up bagian

anterior. Kembali dari segmen posterior mata termasuk sklera, koroid,

pigmen retina epitel, retina saraf, saraf optik dan humor vitreous.

3
 Segmen Anterior dan posterior mata dipengaruhi oleh berbagai visi

penyakit yang mengancam. Termasuk penyakit yang mempengaruhi

segmen anterior, namun tidak terbatas pada glaukoma, alergi

konjungtivitis, uveitis anterior dan katarak. sementara, usia degenerasi

makula terkait (AMD) dan diabetes retinopathy adalah penyakit yang

paling umum yang mempengaruhi segmen posterior mata. Berangsur-

angsur topikal yang paling banyak disukai noninvasif rute pemberian obat

untuk mengobati penyakit yang mempengaruhi segmen anterior. Bentuk

sediaan konvensional seperti tetes mata untuk 90% dari formulasi mata

dipasarkan. Alasannya mungkin disebabkan kemudahan sistem pelepasan

dan kepatuhan pasien. Meskipun demikian, bioavailabilitas mata sangat

rendah dengan topikal. Banyak anatomi dan fisiologi kendala seperti

omset air mata, nasolachrymal drainase, berkedip refleks, dan okular statis

dan dinamis hambatan menimbulkan tantangan dan menghambat obat

mata yang lebih dalam perembesan. Oleh karena itu, kurang dari 5% dari

topikal dosis sampai ke jaringan mata yang lebih dalam. Juga, sulit untuk

mencapai konsentrasi obat terapi ke posterior jaringan segmen okular

berikut mata topikal tetes berangsur-angsur karena hambatan yang

disebutkan di atas. Obat dapat dikirim ke jaringan mata segmen posterior

by mode yang berbeda dari administrasi seperti intravitreal suntikan,

suntikan periokular, dan administrasi sistemik. Namun, volume kecil dari

mata dibandingkan dengan seluruh tubuh dan adanya hambatan retina

darah; membuat jalur pendekatan sistemik lebih praktis. Intravitreal injeksi

adalah yang paling umum dan banyak direkomendasikan rute pemberian

4
 obat untuk mengobati mata posterior Penyakit. Padahal, kebutuhan diulang

tusukan mata dengan suntikan intravitreal menyebabkan beberapa efek

samping seperti endophthalmitis, perdarahan, ablasi retina dan toleransi

pasien miskin. Pengiriman obat transscleral dengan rute administrasi

periokular yang berkembang sebagai alternatif cara pemberian obat pada

mata posterior jaringan. Meskipun pengiriman transscleral relatif mudah,

kurang invasif dan pasien compliant, permeasi obat dikompromikan oleh

mata hambatan statis dan dinamis. Hambatan mata untuk pengiriman obat

transscleral meliputi: statis hambatan yaitu, sklera, koroid dan epitel

pigmen retina (RPE), dan hambatan yang dinamis, yaitu, aliran limfatik

dalam konjungtiva dan episklera, dan aliran darah di konjungtiva

dan koroid. Untuk mengatasi hambatan pengiriman obat mata dan

meningkatkan bioavailabilitas okular, berbagai konvensional dan sistem

pengiriman obat baru telah dikembangkan seperti sebagai emulsi, salep,

suspensi, gel berair, nanomicelles, nanopartikel, liposom, dendrimers,

implan, lensa kontak, nanosuspensions, microneedles, dan di gel

termosensitif in situ untuk sebelumnya menyebutkan penyakit okular.

1.2. Rumusan Masalah

1. Bagaimanakah Anatomi pada Mata ?
2. Apa saja Keuntungan dan Kerugian Sistem Pelepasan Obat

intraocular ?
3. Bagaimanakah Mekanisme Pelepasan Obat pada Intraokuler ?
4. Bagaimanakah Farmakokinetik Intraokular ?
5. Apa saja Rute Penyerapan pada Kornea dan Non-Kornea ?
6. Apa saja Rute Pelepasan Obat Intraokuler ?
7. Apa saja Penghalang Sistem Pelepasan Obat Intraocular ?
8. Apakah Contoh Obat dari Intraokuler ?

5
 9. Apakah perbedaan intraocular konvensional dan sistem penghantaran

obat intraocular ?
1.3. Tujuan
1. Untuk mengetahui Anatomi Mata
2. Untuk mengetahui Keuntungan dan Kerugian Sistem Pelepasan Obat

Intraocular
3. Untuk mengetahui Mekanisme Pelepasan Obat pada Intraokuler
4. Untuk mengetahui Farmakokinetik Intraocular
5. Untuk mengetahui Rute Penyerapan Kornea dan Non-Kornea
6. Untuk mengetahui Rute Pelepasan Obat Intraokuler
7. Untuk mengetahui Penghalang Sistem Pelepasan Obat Intraocular
8. Untuk mengetahui Contoh Obat dari Intraokuler
9. Untuk mengetahui perbedaan intraocular konvensional dan sistem

penghantaran obat intraokular

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 ANATOMI FISOLOGI MATA

Mata adalah cerminan jiwa, demikian kata pepatah. Sehingga tidak

ada salah jika kita membahas secara tuntas anatomi dan fisiologi mata.

Anatomi dan fisiologi mata perlu diketahui lebih dalam, untuk

mempelajari lebih lanjut kelainan-kelanainan yang biasa diderita yang

berkaitan dengan kelainan pada mata.

2.2.1 Secara struktural anatomis, bola mata berdiameter ±2,5 cm dimana

5/6 bagiannya terbenam dalam rongga mata, dan hanya 1/6

bagiannya saja yang tampak pada bagian luar. Perhatikan gambar

dibawah ini:

6
 Gambar diatas adalah gambar anatomi mata. Bagian-bagian mata

mempunyai fungsi-fungsi tertentu. Fungsi-fungsi dari anatomi mata adalah

sebagai berikut:

 Sklera: Melindungi bola mata dari kerusakan mekanis dan menjadi tempat

melekatnya bola mata.

 Otot-otot mata, adalah Otot-otot yang melekat pada mata, terdiri dari:

muskulus rektus superior (menggerakan mata ke atas) dan muskulus rektus

inferior (mengerakan mata ke bawah).

 Kornea: memungkinkan lewatnya cahaya dan merefraksikan cahaya.
 Badan Siliaris: Menyokong lensa dan mengandung otot yang

memungkinkan lensa untuk beroakomodasi, kemudian berfungsijuga

untuk mengsekreskan aqueus humor.

 Iris: Mengendalikan cahaya yang masuk ke mata melalui pupil,

mengandung pigmen.

7
 Lensa: Memfokuskan pandangan dengan mengubah bentuk lensa.
 Bintik kuning (Fovea): Bagian retina yang mengandung sel kerucut.
 Bintik buta: Daerah syaraf optic meninggalkan bagian dalam bola mata
 Vitreous humor: Menyokong lensa dan menjaga bentuk bola mata
 Aquous humor: Menjaga bentuk kantong bola mata

2.2.2 Otot, Saraf dan Pembuluh darah Pada Mata

Otot yang menggerakan bola mata dengan fungsi ganda dan

untuk pergerakan mata tergantung pada letak dan sumbu

penglihatan sewaktu aksi otot. Otot penggerak bola mata terdiri

enam otot yaitu:

 Muskulus oblik inferior memiliki aksi primer eksotorsi dalam

abduksi, dan memiliki aksi sekunder elevasi dalam adduksi, abduksi

dalam elevasi.
 Muskulus oblik superior memiliki aksi primer intorsi dalam aduksi,

dan aksi sekunder berupa depresi dalam aduksi, dan abduksi dalam

depresi.
 Muskulus rektus inferior memiliki aksi primer berupa gerakan

depresi pada abduksi, dan memiliki aksi sekunder berupa gerakan

ekstorsi pada abduksi, dan aduksi dalam depresi.

 Muskulus rektus lateral memiliki aksi gerakan abduksi.
 Muskulus rektus medius memiliki aksi gerakan aduksi

8
  Muskulus rektus superior memiliki aksi primer yaitu elevasi dalam

abduksi dan aksi sekunder berupa intorsi dalam aduksi serta aduksi

dalam elevasi.

Beberapa otot bekerja sama menggerakkan mata. Setiap otot dirangsang

oleh saraf kranial tertentu. Tulang orbita yang melindungi mata juga

mengandung berbagai saraf lainnya.

 Saraf optikus membawa gelombang saraf yang dihasilkan di dalam retina

ke otak

 Saraf lakrimalis merangsang pembentukan air mata oleh kelenjar air mata

 Saraf lainnya menghantarkan sensasi ke bagian mata yang lain dan

merangsang otot pada tulang orbita.

Arteri oftalmika dan arteri retinalis menyalurkan darah ke mata kiri dan

mata kanan, sedangkan darah dari mata dibawa oleh vena oftalmika dan vena

retinalis. Pembuluh darah ini masuk dan keluar melalui mata bagian belakang.

9
2.2.3 Struktur pelindung

Struktur di sekitar mata melindungi dan memungkinkan

mata bergerak secara bebas ke segala arah. Struktur tersebut

melindungi mata terhadap debu, angin, bakteri, virus, jamur dan

bahan-bahan berbahaya lainnya, tetapi juga memungkinkan mata

tetap terbuka sehingga cahaya masih bisa masuk.

Berikut ini adalah beberapa struktur pelindung :

1. Orbita adalah rongga bertulang yang mengandung bola

mata, otot-otot, saraf, pembuluh darah, lemak dan struktur

yang menghasilkan dan mengalirkan air mata.

2. Kelopak mata merupakan lipatan kulit tipis yang melindungi

mata. Kelopak mata secara refleks segera menutup untuk

10
 melindungi mata dari benda asing, angin, debu dan cahaya

yang sangat terang.

Ketika berkedip, kelopak mata membantu

menyebarkan cairan ke seluruh permukaan mata dan ketika

tertutup, kelopak mata mempertahankan kelembaban

permukaan mata. Tanpa kelembaban tersebut, kornea bisa

menjadi kering, terluka dan tidak tembus cahaya. Bagian

dalam kelopak mata adalah selaput tipis (konjungtiva) yang

juga membungkus permukaan mata.

3. Bulu mata merupakan rambut pendek yang tumbuh di ujung

kelopak mata dan berfungsi membantu melindungi mata

dengan bertindak sebagai barrier (penghalang).

4. Kelenjar kecil di ujung kelopak mata menghasilkan bahan

berminyak yang mencegah penguapan air mata.

5. Kelenjar lakrimalis terletak di puncak tepi luar dari mata kiri

dan kanan dan menghasilkan air mata yang encer.

11
 Air mata mengalir dari mata ke dalam hidung melalui 2

duktus lakrimalis; setiap duktus memiliki lubang di ujung kelopak

mata atas dan bawah, di dekat hidung. Air mata berfungsi menjaga

kelembaban dan kesehatan mata, juga menjerat dan membuang

partikel-partikel kecil yang masuk ke mata. Selain itu, air mata

kaya akan antibodi yang membantu mencegah terjadinya infeksi.

2.2.4 BOLA MATA

Bola mata mempunyai 3 lapis dinding yang mengelilingi rongga

bola mata. Ketiga lapis dinding ini dari luar ke dalam adalah

sebagai berikut:

12
1. Sklera

Sklera merupakan jaringan ikat dengan serat yang kuat; berwarna

putih buram (tidak tembus cahaya), kecuali di bagian depan bersifat

transparan, disebut kornea. Konjungtiva adalah lapisan transparan yang

melapisi kornea dan kelopak mata. Lapisan ini berfungsi melindungi bola

mata dari gangguan.

2. Koroid

Koroid berwarna coklat kehitaman sampai hitam merupakan

lapisan yang berisi banyak pembuluh darah yang memberi nutrisi dan

oksigen terutama untuk retina. Warna gelap pada koroid berfungsi untuk

mencegah refleksi (pemantulan sinar). Di bagian depan, koroid

membentuk badan siliaris yang berlanjut ke depan membentuk iris yang

berwarna. Di bagian depan iris bercelah membentuk pupil (anak mata).

Melalui pupil sinar masuk. Iris berfungsi sebagai diafragma, yaitu

pengontrol ukuran pupil untuk mengatur sinar yang masuk. Badan siliaris

membentuk ligamentum yang berfungsi mengikat lensa mata. Kontraksi

13
 dan relaksasi dari otot badan siliaris akan mengatur cembung pipihnya

lensa.

3. Retina

Lapisan ini peka terhadap sinar. Pada seluruh bagian retina

berhubungan dengan badan sel-sel saraf yang serabutnya membentuk urat

saraf optik yang memanjang sampai ke otak. Bagian yang dilewati urat

saraf optik tidak peka terhadap sinar dan daerah ini disebut bintik buta.

Adanya lensa dan ligamentum pengikatnya menyebabkan rongga bola

mata terbagi dua, yaitu bagian depan terletak di depan lensa berisi carian

yang disebut aqueous humor dan bagian belakang terletak di belakang

lensa berisi vitreous humor. Kedua cairan tersebut berfungsi menjaga lensa

agar selalu dalam bentuk yang benar. Kotak mata pada tengkorak

berfungsi melindungi bola mata dari kerusakan. Selaput transparan yang

melapisi kornea dan bagian dalam kelopak mata disebut konjungtiva.

Selaput ini peka terhadap iritasi. Konjungtiva penuh dengan pembuluh

darah dan serabut saraf. Radang konjungtiva disebut konjungtivitis.

14
Untuk mencegah kekeringan, konjungtiva dibasahi dengan cairan yang

keluar dari kelenjar air mata (kelenjar lakrimal) yang terdapat di bawah

alis. Air mata mengandung lendir, garam, dan antiseptik dalam jumlah

kecil. Air mata berfungsi sebagai alat pelumas dan pencegah masuknya

mikroorganisme ke dalam mata.

Normalnya, sinar – sinar sejajar yang masuk ke dalam bola mata akan

dibiaskan oleh sistem optis bolamata dan terfokus dalam satu titik yang

jatuh tepat pada retina. Kondisi ini disebut emmetropia. Dari proses

jatuhnya titik cahaya diretina inilah, yang biasanya menyebabkan kelainan

pada mata, baik itu kelainan dengan mata minus, ataupun mata dengan

positif, atau biasa disebut dengan rabun.

2.2.5 Anatomi Tambahan pada Mata

Anatomi tambahan pada mata terdiri dari alis mata, kelopak

mata, bulu mata dan aparatus lakrimalis.

15
 1. Alis mata: terdiri dari rambut kasar yang terletak melintang di atas

mata, fungsinya untuk melindungi mata dari cahaya dan keringat

juga untuk kecantikan.

2. Kelopak mata: ada 2, yaitu atas dan bawah. Kelopak mata atas

lebih banyak bergerak dari kelopak yang bawah dan mengandung

musculus levator pepebrae untuk menarik kelopak mata ke atas

(membuka mata). Untuk menutup mata dilakukan oleh otot otot

yang lain yang melingkari kelopak mata atas dan bawah yaitu

musculus orbicularis oculi. Ruang antara ke-2 kelopak disebut

celah mata (fissura pelpebrae), celah ini menentukan “melotot”

atau “sipit” nya seseorang. Pada sudut dalam mata terdapat

tonjolan disebut caruncula lakrimalis yang mengandung kelenjar

sebacea (minyak) dan sudorifera (keringat).

3. Bulu mata: ialah barisan bulu-bulu terletak di sebelah anterior dari

kelenjar Meibow. Kelenjar sroacea yang terletak pada akar bulu-

bulu mata disebut kelenjar Zeis. Infeksi kelenjar ini disebut

Lordholum (bintit).

4. Apparatus lacrimalis: terdiri dari kelenjar lacrimal, ductus

lacrimalis, canalis lacrimalis, dan ductus nassolacrimalis.

2.3 Intraocular drug delivery

2.3.1 Klasifikasi sistem penghantaran obat intraokular

a. Formulasi sediaan Mucoadhesive

16
 Keberhasilan pengembangan baru bentuk sediaan

mukoadhesif untuk pengiriman mata masih menimbulkan

tantangan dpt dihitung. Pendekatan ini bergantung pada pembawa

yang mengandung polimer yang akan melampirkan, melalui

obligasi noncovalent, untuk konjungtiva musin. Polimer

mukoadhesif biasanya hydrocolloids makromolekul dengan

berbagai kelompok fungsional hidrofilik seperti carboxyl-,

hydroxyl-, amida dan sulfat, mampu membangun interaksi

elektrostatik. Bentuk sediaan bioadhesive menunjukkan

bioavailabilitas obat lebih dibandingkan dengan bentuk sediaan

konvensional. Thermes et al mengevaluasi efek dari asam

poliakrilat sebagai polimer bioadhesive pada bioavailabilitas okuler

dari timolol. Ditemukan bahwa asam poliakrilat berkepanjangan

efek timolol. Perintis yang karya Hui dan Robinson diilustrasikan

pemanfaatan polimer bioadhesive dalam peningkatan

bioavailabilitas mata progesteron. Selanjutnya, beberapa alami dan

sintetis polimer telah disaring untuk kemampuan mereka untuk

mematuhi musin permukaan epitel.

b. Ocular inserts

Sisipan okular adalah bentuk sediaan padat dan dapat

mengatasi kelemahan dilaporkan dengan sistem mata tradisional

seperti larutan berair, suspensi dan salep. Okular yang sisipan

mempertahankan konsentrasi obat yang efektif di jaringan target.

Popularitas terbatas ocular sisipan telah dikaitkan dengan faktor

17
 psikologis, seperti keengganan pasien untuk meninggalkan cair

tradisional dan obat setengah padat dan kegagalan terapi sesekali

(misalnya, tanpa disadari penghilangan dari mata, pecah ketuban,

dll). Sejumlah sisipan mata disiapkan untuk memanfaatkan

teknik yang berbeda untuk membuat larut, mudah tererosi,

nonerodible dan sisipan hidrogel.

c. Collagen shield

Kolagen dianggap sebagai salah satu yang paling

berguna biomaterial. Baik Biokompatibilitas dan keselamatan

karena karakteristik biologisnya seperti biodegradabilitas dan

antigenisitas lemah membuat kolagen sumber daya utama dalam

medis aplikasi. Collasomes menunjukkan antara sistem

pengiriman obat untuk mata manusia. Pertama dibuat dari

jaringan scleral babi, yang beruang komposisi kolagen mirip

dengan yang dari kornea manusia. Perisai yang terhidrasi

sebelum mereka ditempatkan pada mata, yang telah disimpan.

Biasanya obat ini dimuat ke solusio obat untuk jangka waktu

sebelum aplikasi. Perisai kolagen dirancang untuk dimasukkan

ke dalam dokter; mereka sering menghasilkan beberapa

ketidaknyamanan dan mengganggu penglihatan. Kolagen perisai

tidak secara individual cocok untuk setiap pasien, seperti lensa

kontak yang lembut dan karena itu, kenyamanan dalam

penghilangan mungkin bermasalah dan perisai dapat terjadi.

Kaufman et al telah mengembangkan pengiriman obat baru

18
 collasomes sistem-. Mereka gabungan kolagen potongan atau

partikel dan pembawa kental yang bisa ditanamkan di bawah

kelopak mata, sehingga menyederhanakan aplikasi dan

mengurangi penglihatan kabur. Collasomes ditoleransi dengan

baik; dan karena partikel kolagen tersuspensi dalam tansport

pembawa, bisa ditanamkan secara aman dan efektif oleh pasien

dalam banyak cara yang sama seperti tetes atau salep.

d. Ocular iontophoresis

Iontophoresis adalah proses di mana arus searah penggerak

ion ke dalam sel atau jaringan. Ketika iontophoresis digunakan

untuk pengiriman obat, ion penting adalah molekul bermuatan

obat. Jika molekul obat membawa muatan positif, mereka

didorong ke dalam jaringan di anoda; jika bermuatan negatif, di

katoda. Iontophoresis okular menawarkan sistem pengiriman

obat yang cepat, tanpa rasa sakit dan aman; dan dalam banyak

kasus, itu menghasilkan pengiriman dengan konsentrasi tinggi

obat ke situs tertentu. Peningkatan kejadian keratitis bakteri,

sering mengakibatkan jaringan parut kornea, menawarkan

kondisi klinis yang dapat bermanfaat dari pemberian obat oleh

iontophoresis. Aplikasi Iontophoretic dari antibiotik dapat

meningkatkan aktivitas bakterisida dan mengurangi keparahan

penyakit; mirip penerapan agen anti-inflamasi bisa mencegah

atau mengurangi efek samping yang mengancam. Tapi peran

iontophoresis di klinis oftalmologi masih harus diidentifikasi.

19
2.4 Bentuk sediaan sistem penghantaran obat intraocular

a. Ocusert

Bentuk sediaan ini berbentuk oval dan bersifat fleksibel, Laju

pelepasan obat dalam tubuh sekitar : 20-40 micro.gm/hr selama 7

hari. Contoh obat dari bentuk sediaan ocusert ini salah satunya adalah

Pilocarpine.

Kelebihan bentuk sediaan ini adalah

 Laju penghantaran obat terkontrol

 Absorpsi obat meningkat.

Kekurangan bentuk sediaan ini adalah

 Pasien tidak nyaman saan menggunakan

 Penempatan dan penghapusan dari insert

b. Lensa kontak

Lensa kontak yang tipis, dan melengkung disk bentuk plastik yang

dirancang untuk menutupi kornea. Setelah aplikasi, lensa kontak

mematuhi film air mata atas kornea akibat tegangan permukaan. Obat

dimuat kontak lensa telah dikembangkan untuk pengiriman mata dari

berbagai obat-obatan seperti β-blocker, antihistamin dan antimikroba.

Hal ini mendalilkan bahwa di hadapan kontak lensa, molekul obat

memiliki waktu tinggal lebih lama di film air mata pasca-lensa yang

20
akhirnya menyebabkan obat yang lebih tinggi fluks melalui kornea

dengan inflow obat kurang ke nasolakrimalis yang duct. Biasanya,

obat dimuat ke lensa kontak dengan merendam mereka dalam solusi

obat. Ini kontak direndam lensa menunjukkan efisiensi yang lebih

tinggi dalam memberikan obat dibandingkan dengan obat tetes mata

konvensional. Kim et al diamati bioavailabilitas lebih tinggi dari

dexamethasone (DX) dari poli (hidroksietil metakrilat) (PHEMA)

lensa kontak dibandingkan dengan obat tetes mata. Memang, efisien

dari tetes topikal, lensa kontak ini direndam menderita dari kerugian

dari tidak memadai pemuatan obat dan jangka pendek pelepasan obat.

Untuk mengatasi kendala tersebut, lensa kontak partikel bermuatan

dan molekuler dicantumka lensa kontak telah dikembangkan. Dalam

partikel bermuatan lensa kontak, obat pertama terperangkap dalam

vesikel seperti liposom, nanopartikel atau mikroemulsi dan kemudian

vesikel ini tersebar dalam bahan lensa kontak. Gulsen et al lensa

kontak partikel bermuatan dikembangkan untuk pengiriman okular

lidokain. Dalam dua studi yang berbeda, mereka telah menyiapkan

lensa kontak partikel-sarat oleh pendispersi lidocaine dimuat tetes

mikroemulsi atau liposom di poli-2-hidroksietil metakrilat (p-HEMA)

hidrogel. Hasil dari kedua studi menunjukkan rilis diperpanjang

lidokain selama 8 d. Memang, partikel bermuatan lensa kontak

terlihat menjanjikan untuk diperpanjang pengiriman obat mata; perlu

disimpan dalam obat jenuh solusi untuk menghindari kerugian obat

selama penyimpanan.Perancangan rangsangan responsif seperti pH

21
 atau Suhu sensitif "pintar '' partikel yang dapat melepaskan obat

hanya dalam mata bisa menghilangkan masalah ini. Dengan lensa

kontak dicantumkan juga telah menunjukkan manfaat dalam baik dari

segi memuat obat dan pelepasan obat. Ini memiliki telah

menunjukkan bahwa lensa kontak lunak dibuat oleh

metode pencetakan molekul memiliki 1,6 kali lebih tinggi loading

kapasitas timolol dari lensa kontak disiapkan dengan metode

konvensional dan juga tersedia berkelanjutan timolol pengiriman.

Dalam studi lain, fumarat ketotifen dimuat lensa dicetak telah

mengungkapkan cairan air mata yang lebih tinggi bioavailabilitas

dibandingkan dengan lensa obat direndam atau ketotifen fumarat

dipasarkan tetes mata. Relatif bioavailabilitas untuk lensa

dicantumkan adalah 3 kali lebih besar dari bahwa lensa non-tercetak.

Nilai AUC ketotifen fumarat untuk lensa dicantumkan, lensa non-

tercetak dan tetes mata yang 4.365 ± 1.070 mg / h per mililiter, 493 ±

180 mg / h per mililiter, 46,6 ± 24,5 ug / h per mililiter, masing-

masing. Hasil jelas menunjukkan lebih efektif lensa dicetak lebih

lensa non-tercetak dan tetes mata.

c. Lacrisert

Sebuah batang berbentuk pelet dari hidroksi propil selulosa tanpa

pengawet tersedia secara komersial (Lacrisert). Perangkat ini

dirancang sebagai berkelanjutan melepaskan air mata buatan untuk

pengobatan gangguan mata kering. Ini dikembangkan oleh Merck,

Sharp dan Dohme pada tahun 1981.

22
d. SODI: Soluble Ocular Drug Insert

Soluble Ocular Drug Insert (SODI) adalah Alat yang larut air dan

berbentuk oval kecil. Komposisi dari bentuk sediaan ini adalah Acryl

amide, Vinyl Pyrolidone, Ethylacrylate. SODI: Soluble Ocular Drug

Insert. Berat bentuk sediaan ini sekitar 15-16 mg.

Keuntungan :

 Menggantikan 4-12 kali pemberian obat tetes mata.

 Menggantikan 3-6 kali pemakaian ointment.

 Untuk pengobatan sehari pada Glaucoma dan Trachoma.

e. Minidisk

Minidisc terdiri dari counter disc yang bagian depan berbentuk

Convex & bagian belakang berbentuk Concave yang kontak dengan

bola mata. Dengan diameter : 4-5 mm. dan komposisi dari bentuk

sediaan ini adalah Silicon based pre polymer, Hydrophilic or

Hydrophobic. Dengan pelepasan obat dapat selama 170 jam. Pada

gentamycin sulphate dapat meningkat hingga 320 jam.

f. Nanopartikel

Nanopartikel adalah pembawa koloid dengan berbagai ukuran 10-

1000 nm. Untuk pengiriman mata, nanopartikel umumnya terdiri dari

lipid, protein, alam atau polimer sintetis seperti albumin, natrium

alginat, kitosan, poli (laktida-co-glycolide) (PLGA), asam polylactic

(PLA) dan polikaprolakton. Obat dimuat nanopartikel bisa

nanocapsules atau nanospheres (Gambar 3). Di nanocapsules, obat

tertutup dalam shell sementara polimer di nanospheres; obat

23
terdistribusi secara seragam di seluruh matriks polimer. Dari beberapa

dekade terakhir, nanopartikel telah mendapatkan perhatian untuk

pengiriman obat mata dan beberapa peneliti telah membuat upaya

untuk mengembangkan obat dimuat nanopartikel untuk pengiriman ke

kedua anterior dan posterior jaringan okular.

Nanopartikel merupakan kandidat yang menjanjikan untuk

pemberian obat mata karena ukurannya yang kecil terkemuka ke

rendah iritasi dan properti rilis berkelanjutan menghindari sering

administrasi. Namun, seperti larutan air, nanopartikel dapat

dihilangkan dengan cepat dari saku prekornea. Oleh karena itu, untuk

pemberian topikal nanopartikel dengan mukoadhesif Sifat telah

dikembangkan untuk meningkatkan prekornea waktu tinggal.

Polietilen glikol (PEG), kitosan dan asam hyaluronic yang biasa

digunakan untuk meningkatkan waktu tinggal prekornea nanopartikel.

Pelapisan kitosan yang paling banyak dieksplorasi untuk

meningkatkan tinggal prekornea nanopartikel.

Kitosan yang adalah bermuatan positif dan karena itu mengikat

negatif dibebankan permukaan kornea dan dengan demikian

meningkatkan prekornea tinggal dan mengurangi clearance. Misalnya,

Natamycin dimuat nanopartikel chitosan / lesitin dipamerkan

bioavailabilitas okular tinggi pada dosis yang dikurangi dan dosis

frekuensi dalam mata kelinci dibandingkan dengan suspensi

dipasarkan. Setelah pemberian topikal, concentrationtime yang kurva

(AUC) (0-∞) meningkat hingga 1,47 kali lipat dan izin menurun

24
hingga 7,40 kali lipat dalam kasus nanopartikel chitosan / lesitin

dibandingkan dipasarkan suspensi. Dalam studi lain, Musumeci et al

melaporkan melatonin yang dimuat nanopartikel PLGA-PEG yang

paling efektif dan menunjukkan intraokular yang signifikan tekanan

(IOP) efek menurunkan dibandingkan dengan melatonin dimuat

PLGA nanopartikel dan larutan konsentrasi setara di mata kelinci

(Gambar 4). Berspekulasi bahwa potensi zeta berkurang dari

nanopartikel dibuat dari PLGA-PEG dari PLGA diperbolehkan

interaksi yang lebih baik dan lebih lama antara nanopartikel dan

permukaan mata yang mengarah ke hipotensi lebih tinggi efek untuk

periode berkepanjangan.

Nanopartikel juga telah berhasil digunakan sebagai strategi

alternatif untuk pengiriman obat jangka panjang untuk segmen

posterior jaringan mata. Untuk pengiriman segmen posterior, disposisi

nanopartikel tergantung pada properti ukuran dan permukaan.

Berikut, periokular administrasi ke Sprague Dawley-tikus, partikel 20

nm dibersihkan dengan cepat dari jaringan periokular. Dengan

pembersihan yang cepat dapat disebabkan oleh penghapusan oleh

konjungtiva, episcleral atau sistem peredaran darah periokular

lainnya. Di Sebaliknya, partikel dalam kisaran 200-2000 nm

dipertahankan di lokasi administrasi untuk setidaknya dua bulan.

Selain itu, karena clearance cepat dan cepat pelepasan obat,

nanopartikel ukuran kecil tidak bisa mempertahankan tingkat obat

retina. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa untuk pengiriman

25
obat transscleral berkepanjangan ke belakang mata, nanopartikel

dengan pelepasan obat lambat dan clearance yang rendah oleh darah

dan limfatik sirkulasi adalah kandidat pemberian obat yang sesuai.

Setelah injeksi intravitreal, nanopartikel bermigrasi melalui lapisan

retina dan cenderung menumpuk di sel RPE. Nanopartikel PLA hadir

pada tikus RPE jaringan-jaringan hingga 4 mo berikut injeksi

intravitreal tunggal yang menunjukkan bahwa nanopartikel memiliki

potensi besar untuk mencapai pengiriman mantap dan

berkesinambungan dengan bac mata. Zhang et al meneliti

farmakokinetik dan toleransi deksametason (DEX) dimuat

nanopartikel PLGA pada kelinci setelah injeksi intravitreal. Penulis

menyimpulkan bahwa DEX ketika dikemas di nanopartikel

dipamerkan rilis berkelanjutan untuk 50 d. Tingkat DEX konstan

dipertahankan di vitreous lebih dari 30 d dengan konsentrasi rata-rata

3,85 mg / L. Sebaliknya, hanya melacak jumlah DEX terdeteksi pada

7 hari setelah injeksi larutan DEX. Hasil ini menyiratkan bahwa

injeksi intravitreal nanopartikel dexamethasone dapat digunakan

untuk pengiriman berkelanjutan obat untuk pengobatan penyakit mata

segmen posterior. Properti permukaan nanopartikel merupakan faktor

kunci mempengaruhi distribusi mereka dari humor vitreous ke retina

lapisan. Koo et al meneliti korelasi antara permukaan sifat

nanopartikel dan distribusi mereka di vitreous dan retina setelah

injeksi intravitreal. Heterogen polyethyleneimine / glikol kitosan (PEI

/ GC), serum albumin manusia (HSA) / GC, dan HSA / hyaluronic

26
acid (HA) nanopartikel disusun oleh pencampuran dua polimer. Nilai

potensial zeta nanopartikel ini adalah 20,7 ± 3,2, -1,9 ± 4,1 dan 4,4

-23,3 ± untuk PEI / GC, HSA / GC, dan HSA / HA nanopartikel,

masing-masing. Nanopartikel yang disuntikkan ke rongga vitreous

dari Tikus Evans panjang dan vitreous / distribusi retina adalah

dievaluasi dengan mikroskop confocal. Gambar 5 menunjukkan

vitreal dan distribusi retina dari intravitreally diberikan nanopartikel

heterogen. Hal ini dapat digambarkan dari Gambar 5 bahwa

nanopartikel PEI / GC mudah ditembus penghalang vitreal dan

mencapai di membran yang membatasi bagian dalam. Namun,

nanopartikel PEI / GC tidak menembus melalui pori-pori fisik

membran yang membatasi bagian dalam ke lapisan yang lebih dalam

retina dan juga beberapa agregat diamati pada vitreous. Mirip dengan

nanopartikel PEI / GC, Nanopartikel HSA / GC mencapai batin

membatasi membran tapi tidak bisa menembus ke retina lebih dalam

lapisan yang mungkin disebabkan karena penghambatan interaksi

antara HSA dan sel Müller di retina oleh GC. Pada Sebaliknya,

bermuatan negatif nanopartikel HSA / HA, bisa menembus struktur

retina utuh dan mencapai lapisan retina luar seperti lapisan

fotoreseptor dan RPE yang disebabkan interaksi antara permukaan

anionik dan sel Muller. Dalam studi lain, HSANPs merambah seluruh

retina dan lokal dalam RPE dari retina normal setelah injeksi

intravitreal pada mata tikus. Selanjutnya, dalam laser photocoagulated

retina, HSA-NP yang diamati untuk mencapai koroid melalui situs

27
 gangguan dari RPE dan membran Bruch. Oleh karena itu, anionik

HSA-NP bisa menjanjikan obat pembawa pengiriman untuk

pengobatan AMD yang dibutuhkan distribusi obat ke wilayah koroid

untuk menghambat neovaskularisasi choroidal.

g. Liposome

Liposome adalah vesikel lipid dengan satu atau lebih fosfolipid

bilayers melampirkan inti berair (Gambar 3). Ukuran liposom

biasanya berkisar 0,08-10,00 um dan berdasarkan ukuran dan bilayers

fosfolipid, liposom dapat diklasifikasikan sebagai vesikel unilamellar

kecil (10-100 nm), vesikel unilamellar besar (100-300 nm) dan

vesikel multilamelar (berisi lebih dari satu bilayer). Untuk aplikasi

mata, liposom mewakili yang ideal sistem pengiriman karena sangat

baik biokompatibilitas, sel membran seperti struktur dan kemampuan

untuk merangkum kedua hidrofilik dan hidrofobik obat. Liposom

memiliki menunjukkan efektivitas yang baik untuk kedua anterior dan

posterior pengiriman okular segmen dalam beberapa studi penelitian.

Kemajuan terbaru dalam liposomal pengiriman obat mata diringkas

dalam Tabel 2. Dalam penelitian terbaru, untuk pengiriman

latanoprost ke anterior jaringan segmen okular, formulasi liposomal

dikembangkan oleh Natarajan et al. Injeksi subconjunctival tunggal

latanoprost / formulasi liposomal di mata kelinci dihasilkan

berkelanjutan TIO menurunkan efek selama periode 50 d dengan

penurunan TIO sebanding dengan administrasi tetes mata setiap hari.

Untuk pemberian obat untuk segmen anterior mata, upaya yang

28
terutama menempatkan untuk memperbaiki waktu tinggal prekornea

dengan memasukkan lipid bermuatan positif atau mukoadhesif

polimer di liposom. Liposom bermuatan positif yaitu, liposom

kationik telah menunjukkan khasiat yang lebih baik dalam pengiriman

okular dari bermuatan negatif dan netral liposom karena mengikat

dengan tuduhan negatif permukaan kornea. Bromida

Didodecyldimethylammonium, stearylamine, dan N- [1- (2,3-

dioleoyloxy) propil] -N, N, Ntrimethylammonium klorida umumnya

digunakan untuk fabrikasi liposom kationik.

Asiklovir dimuat kationik dan anionik yang liposom disiapkan

dengan memasukkan stearylamine dan dicetylphosphate (DP), sebagai

kationik dan anionik biaya-inducing agen, masing-masing. Di mata

kelinci, konsentrasi asiklovir di kornea 2,5 jam setelah pemberian

topikal dari positif liposom bermuatan lebih besar dari orang-orang

dari bermuatan negatif liposom dan asiklovir gratis. ACV konsentrasi

di kornea yang 253,3 ± 72,0, 1093,3 ± 279,7 dan 571,7 ± 105,3 ng / g

untuk solusi ACV, ACV dimuat bermuatan positif dan negatif

liposom, masing-masing. Juga, tingkat absorpsi ACV melalui kornea

lebih tinggi dari liposom bermuatan positif yang dapat diamati dari

konsentrasi ACV di humor berair pada 2,5 jam setelah berangsur-

angsur (Gambar 7). Dengan menyarankan alasan adalah lebih tinggi

pengikatan positif liposom dituduh bermuatan negatif permukaan

kornea melalui interaksi elektrostatik yang akhirnya menyebabkan

peningkatan waktu tinggal dan peningkatan asiklovir penyerapan.

29
Dalam studi lain, ketika Coenzyme Q10 (CoQ10) dimuat liposom

dilapisi dengan mukoadhesif trimetil chitosan, terjadi peningkatan 4,8

kali lipat dalam waktu tinggal prekornea di mata kelinci diamati.

Untuk pengiriman segmen posterior, pengembangan liposom lebih

difokuskan untuk memperbaiki paruh obat dengan mengurangi izin

dari humor vitreous, melindungi molekul labil seperti peptida dan

oligonukleotida dari degradasi dan menyediakan berkelanjutan

pelepasan obat. Misalnya, vitreal paruh flukonazol di mata kelinci

meningkat 3,08-23,40 h setelah merumuskan dalam liposom. Dalam

studi lain, tacrolimus liposom dimuat dikembangkan untuk

pengobatan uveoretinitis. Berikut intravitreal tunggal administrasi,

tingkat vitreous tacrolimus di atas 50 ng / mL ditopang selama 14 d.

Perumusan tacrolimus liposomal menunjukkan lebih efektif dalam

menekan uveoretinitis relatif terhadap obat saja dan ada juga

berkurang toksisitas pada sel-sel retina batin.

Beberapa formulasi liposomal untuk pengiriman obat mata

dieksploitasi, beberapa berada di pra-klinis dan klinis tahap studi dan

beberapa yang tersedia secara komersial. Visudyne® Air mata dan

again® adalah contoh yang tersedia secara komersial formulasi

liposomal untuk pengobatan mata penyakit. Visudyne® (QLT

ophthalmics, Inc, Menlo Park, CA, Amerika Serikat) adalah formulasi

liposomal mengandung fotosensitizer, verteporfin. Hal ini digunakan

dalam photodynamic Terapi untuk neovaskularisasi koroid subfoveal

di usia degenerasi makula terkait, diduga histoplasmosis okular dan

30
 miopia patologis. Air mata again® (Optimal Farmasi GmbH, Jerman)

adalah fosfolipid liposom semprot disetujui untuk pengobatan dari

Kering Sindrom mata. Dalam studi klinis, liposomal ini semprot

menunjukkan keuntungan yang signifikan bila dibandingkan dengan

trigliserida yang mengandung gel mata dan garam seimbang

solusi.

2.5 Keuntungan dan Kerugian Sistem Pelepasan Obat Intraocular

Keuntungan sistem pelepasan obat Intraokular adalah sebagai berikut :

1. Peningkatan dosis yang akurat. Untuk mengatasi efek samping dari

dosis diproduksi oleh sistem konvensional.

2. Untuk memberikan obat yang berkelanjutan dan dikendalikan sistem

pengiriman.

3. Untuk meningkatkan bioavailabilitas obat ocular dengan meningkatkan

waktu kontak kornea. Ini dapat dicapai dengan kepatuhan yang efektif

untuk permukaan kornea.

4. Untuk memberikan menargetkan dalam dunia ocular sehingga

mencegah hilangnya untuk jaringan mata lainnya.

5. Untuk menghindari hambatan pelindung seperti penyerapan drainase,

lakrimasi dan konjungtiva.

31
 6. Untuk memberikan kenyamanan, kepatuhan yang lebih baik dengan

pasien dan untuk meningkatkan terapi kinerja obat.

7. Untuk menyediakan rute pemberian yang lebih baik dari sistem

pengirimannya.

Kerugian sistem pelepasan obat Intraokular adalah sebagai berikut,

3 Obat dengan pengiriman local untuk satu mata tidak memperlakukan

mata kontralateral.

4 Untuk penyakit tidak terbatas pada mata, pemberian obat local gagal

untuk mengobati penyakit luar mata (seperti penyakit menular CMV).

5 Intravitreal dengan konsentrasi yang lebih tinggi obat dapat

menawarkan efek terapeutik lebih besar, tetapi juga dapat dikaitkan

dengan toksisitas ocular meningkat.

2.6 Mekanisme Pelepasan Obat Terkontrol pada Intraokuler

Mekanisme pelepasan obat terkontrol ke mata adalah sebagai berikut:

A. Difusi

Dalam mekanisme Difusi, obat ini dirilis terus menerus pada tingkat

dikontrol melalui membran ke dalam cairan air mata. Jika insert adalah

membentuk badan non-mudah tererosi padat dengan pori-pori dan obat

tersebar. Pelepasan obat dapat berlangsung melalui difusi melalui pori-

pori. Pelepasan terkontrol dapat diatur lebih lanjut dengan pembubaran

bertahap obat tersebar padat dalam matriks ini sebagai akibat dari

32
 difusi ke dalam larutan berair. Dalam larut perangkat, pembubaran

benar terjadi terutama melalui pembengkakan polimer. Dalam

perangkat pembengkakan dikendalikan, agen aktif homogen tersebar

dalam polimer kaca. Sejak polimer kaca yang dasarnya obat-kedap,

tidak ada difusi melalui matriks kering terjadi. Ketika memasukkan

ditempatkan di mata, air dari cairan air mata mulai menembus matriks,

kemudian pembengkakan dan rantai polimer akibatnya relaksasi dan

obat difusi berlangsung. Pembubaran matriks, yang mengikuti proses

pembengkakan, tergantung pada struktur polimer: polimer linear amorf

melarutkan jauh lebih cepat daripada silang atau sebagian polimer

kristal. Melepaskan dari perangkat ini berikut di Fickian umum 'akar

kuadrat dari waktu kinetika; dalam beberapa kasus, bagaimanapun,

dikenal sebagai Kasus II transportasi atau orde nol.

B. Osmosis

Dalam mekanisme Osmosis, insert terdiri melintang kedap elastis

membran membagi interior insert ke dalam kompartemen pertama dan

kompartemen kedua; itu kompartemen pertama dibatasi oleh semi-

permeabel membran dan membran elastis kedap air, dan kompartemen

kedua dibatasi oleh bahan kedap air dan membran elastis. Ada

pelepasan obat dalam kedap dinding insert. Kompartemen pertama

berisi zat terlarut yang tidak dapat melewati semipermeable membran

dan kompartemen kedua menyediakan reservoir untuk obat yang lagi

di bentuk cair atau gel. Ketika memasukkan ditempatkan di air yang

lingkungan mata, air berdifusi ke pertama kompartemen dan

33
 membentang membran elastis untuk memperluas kompartemen

pertama dan kontrak yang kompartemen kedua sehingga obat dipaksa

melalui pembukaan pelepasan obat.

C. Bioerosion

Dalam mekanisme Bioerosion, yang konfigurasi tubuh insert didasari

dari matriks bahan terkikis di mana obat tersebar. Kontak dari insert

dengan air mata Hasil cairan dalam dikontrol rilis berkelanjutan dari

obat oleh bioerosion dari matriks. Obat mungkin merata di seluruh

matriks tetapi diyakini rilis lebih terkontrol diperoleh jika obat dangkal

terkonsentrasi dalam matriks. Dalam perangkat yang benar-benar

mudah tererosi atau E-jenis, tingkat obat rilis dikendalikan oleh bahan

kimia atau enzimatik Reaksi hidrolitik yang mengarah ke polimer

solubilisasi, atau degradasi lebih kecil, watersoluble molekul. Polimer

ini, sebagaimana ditentukan oleh Heller, dapat mengalami curah atau

permukaan hidrolisis. Sisipan mudah tererosi menjalani permukaan

hidrolisis dapat menampilkan nol rilis kinetika orde; asalkan perangkat

menjaga konstan geometri permukaan dan bahwa obat ini kurang

watersoluble.

2.7 Farmakokinetik Intraocular

Farmakokinetik obat dari jalur ocular yaitu, sebagai berikut :

1. Transcorneal perembesan dari lakrimal yang cairan ke dalam ruang

anterior.

34
2. Permeasi obat Non-kornea seluruh konjungtiva dan sclera ke anterior

uvea.

3. Distribusi obat dari aliran darah melalui penghalang darah-aqueous ke

anterior chamber.

4. Eliminasi obat dari ruang anterior dengan omset aqueous humor untuk

trabecular meshwork dan kanal Schlemm.

5. Eliminasi Obat dari humor aqueous ke dalam sirkulasi sistemik di

seluruh penghalang darah-aqueous.

6. Distribusi obat dari darah ke dalam mata posterior di penghalang darah-

retina.

7. Pemberian obat intravitreal.

8. Eliminasi obat dari vitreous melalui rute posterior di penghalang darah-

retina.

9. Eliminasi obat dari vitreous melalui rute anterior ke ruang posterior.

2.8 Rute Penyerapan Kornea dan Non-Kornea

Drainase lakrimal dan penyerapan sistemik dari konjungtiva dapat

membersihkan obat tetes mata dengan jenis yang paling umum dari obat

mata. Hal ini menyebabkan penyerapan sebagian kecil dari obat. Untuk obat

topikal, lipofilik kecil molekul biasanya diserap melalui kornea, sedangkan

molekul hidrofilik besar seperti obat-obatan berdasarkan protein / gen yang

diserap melalui konjungtiva dan sclera. Dari rute-rute, yang fungsi

35
penghalang mekanik dan kimia dari kontrol akses kornea zat eksogen ke

dalam mata, sehingga melindungi jaringan intraokular (Gbr. 4) .suatu

tindakan kornea manusia sekitar 12 mm dan 520 mm ketebalan, dan terdiri

dari lima lapisan, termasuk epitel, membran basal (lapisan Bowman), stroma,

Membran Descemet dan endotelium (Gbr. 3). Epitel kornea manusia adalah

bertingkat, skuamosa, non-keratin epitel 50 m di ketebalan. Hal ini terdiri

dari 2-3 lapisan diratakan sel superfisial, sel sayap, dan satu lapisan sel basal

kolumnar yang dipisahkan oleh 10-20 spasi antar nm dan memiliki

intercommunications biasa. Sel ini dapat berkomunikasi melalui gap junction

dimana molekul kecil melintasi. Ketat persimpangan (occludens zonulae)

menutup dangkal sel, membangun penghalang difusi di permukaan epitel.

Dibandingkan dengan stroma dan endotelium, epitel kornea merupakan

tingkat-membatasi penghalang yang menghalangi perembesan obat hidrofilik

dan makromolekul. Stroma menampilkan sifat hidrofilik karena berlimpah

konten kolagen terhidrasi, yang mencegah difusi agen yang sangat lipofilik.

Kornea yang monolayer endotel mempertahankan efektif penghalang antara

stroma dan aqueous humor. Mekanisme ion aktif dan transportasi cairan

dalam endothelium bertanggung jawab untuk menjaga transparansi kornea.

Telah dilaporkan bahwa sifat obat tertentu seperti lipofilisitasnya, berat

molekul, muatan, dan derajat ionisasi secara signifikan dapat mempengaruhi

permeabilitas pasif di kornea. Faktor ini, lipophilicity memainkan peran

kunci sejak transelular permeasi obat lipofilik melalui kornea lebih cepat dan

lebih besar dibandingkan dengan obat hidrofilik. Rute ini tampaknya menjadi

jalan utama untuk penyerapan obat topikal. Ukuran molekul yang lebih besar

36
menurunkan laju permeasi paracellular dari obat. Setelah di kornea, obat

dapat berdifusi ke dalam aqueous humor dan anterior segmen (Gbr. 3).

Namun, daerah utama dari obat konvensional melalui rute kornea gagal

memberikan konsentrasi yang memadai dalam vitreous dan retina.

Konjungtiva adalah lender membran yang terdiri dari epitel vascularized (2-3

lapisan sel tebal) dan memainkan peran penting sebagai penghalang

pelindung pada permukaan mata karena persimpangan ketat yang hadir pada

permukaan apical sel. Bahkan, konjungtiva bulbar mewakili penghalang

pertama melawan perembesan obat topical diterapkan melalui rute non-

kornea, yang merupakan rute intraokular utama untuk masuknya

makromolekul dan zat hidrofilik. Karena untuk kerugian yang signifikan dari

obat sistemik melalui sirkulasi, sclera jalur konjungtiva muncul menjadi jalan

non-efisien sehingga miskin bioavailabilitas. Sclera adalah sekitar 10 kali

lebih permeabel dari kornea dan setengah permeable sebagai konjungtiva. Itu

buruk vascularized dan terutama terdiri dari kolagen dan mucopolysakarida,

yang melalui obat-obatan dapat berdifusi dan masuk ke segmen posterior

(saluran uveal, retina, koroid, humor vitreous). Karakteristik difusi berbagai

obat yang dipelajari. Permeabilitas scleral secara signifikan lebih tinggi dari

kornea, dan permeabilitas koefisien beta-blocker peringkat sebagai berikut:

propranolol> penbutolol> timolol> nadolol untuk kornea, dan penbutolol>

propranolol> timolol> nadolol untuk sclera.

2.9 Rute Pelepasan Obat Intraokular

Ada beberapa rute yang mungkin dari pemberian obat ke dalam

jaringan mata (Gambar. 3). Pemilihan rute pemberian terutama tergantung

37
pada menargetkan jaringan. Okular tradisional topikal dan administrasi

subconjunctival digunakan untuk target anterior sedangkan administrasi

intravitreal untuk target posterior. Desain bentuk sediaan bisa memiliki

pengaruh besar pada obat yang dihasilkan konsentrasi dan durasi kerja

obat.

a. Topical ocular

Biasanya pemberian obat topikal okular adalah dicapai dengan obat

tetes mata, tetapi hanya memiliki waktu kontak singkat pada

permukaan mata. Kontak, dan dengan demikian durasi kerja obat,

bisa berkepanjangan dengan desain formulasi (misalnya gel,

gelifying formulasi, salep, dan sisipan). Selama kontak singkat obat

pada kornea dengan permukaan partisi untuk epitel dan dalam kasus

senyawa lipofilik tetap di epitel dan perlahan-lahan dilepaskan ke

kornea yang stroma dan selanjutnya ke ruang anterior. Setelah

pemberian tetes mata puncak konsentrasi di ruang anterior tercapai

setelah 20-30 menit, tetapi konsentrasi ini biasanya dua kali lipat

lebih rendah dari ditanamkan konsentrasi bahkan untuk senyawa

lipofilik. Dari aqueous humor obat mudah akses ke iris dan ciliary

tubuh, di mana obat mungkin mengikat melanin. Melanin terikat

obat, mungkin membentuk reservoir yang dilepaskan secara bertahap

ke sel sekitarnya, sehingga memperpanjang aktivitas obat. Distribusi

ke lensa jauh lebih lambat dari distribusi ke uvea. Tidak seperti uvea

berpori, lensa erat dilapisi protein kaya struktur di mana partisi obat

berlangsung perlahan. Obat dieliminasi dari aqueous humor oleh dua

38
mekanisme utama: oleh omset berair melalui sudut ruang dan kanal

Sclemm dan oleh aliran darah vena dari uvea anterior (Gbr. 3).

Mekanisme pertama memiliki tingkat sekitar 3μl / menit dan aliran

konvektif ini adalah independen dari obat. Eliminasi oleh aliran

darah uveal, pada sisi lain, tergantung pada kemampuan obat untuk

menembus di dinding endotel. Untuk alasan ini, izin dari anterior

chamber lebih cepat untuk lipofilik daripada hidrofilik obat.

Clearance obat lipofilik bisa dalam kisaran 20-30 ml / menit. Dalam

kasus tersebut, sebagian besar eliminasi obat terjadi melalui aliran

darah uveal. Waktu paruh obat di ruang anterior biasanya singkat,

sekitar satu jam. Volume distribusi sulit untuk menentukan karena

equilibrium lambat dari obat dalam jaringan mata. Perkiraan pada

kelinci berkisar dari volume aqueous humor (250 ml) hingga 2 ml.

Dalam kasus terakhir, distribusi obat lambat ke vitreous termasuk

dalam volume distribusi. Distribusi ini lambat, karena lensa

melarang akses obat untuk vitreous. Arus aqueous humor dari ruang

posterior ke ruang anterior adalah faktor pembatas lain. Beberapa

bagian dari topical Obat diberikan dapat menyerap seluruh bulbar

yang konjungtiva ke sclera dan lebih lanjut untuk uvea dan segmen

posterior (Gambar. 3). Ini adalah proses yang tidak efisien, tetapi

dapat ditingkatkan dengan bentuk sediaan yang melepaskan obat

terus-menerus untuk permukaan konjungtiva. Peran rute penyerapan

non-kornea tergantung pada sifat obat. Umumnya lebih molekul

hidrofilik dan lebih besar mungkin menyerap melalui rute ini.

39
 Mereka memiliki penetrasi sangat sedikit di kornea, dan karena itu,

relative kontribusi dari non-kornea lebih unggul. Penyerapan di

konjungtiva dan selanjutnya ke segmen posterior akan diinginkan,

tapi sayangnya penetrasi secara klinis tidak signifikan.

b. Administrasi sub-konjungtiva

Suntikan Tradisional subconjunctival telah digunakan untuk

memberikan obat pada peningkatan tingkat ke uvea. Pemberian obat

mendapatkan momentum baru untuk berbagai alasan. Kemajuan

dalam ilmu bahan dan farmasi formulasi telah disediakan baru yang

menarik kemungkinan untuk mengembangkan rilis dikendalikan

formulasi untuk memberikan obat untuk posterior segmen dan untuk

memandu proses penyembuhan setelah operasi (misalnya operasi

glaukoma). Kedua, pengembangan terapi baru untuk macula

degenerasi (antibodi, oligonukleotida) harus dikirim ke retina dan

koroid. Setelah obat disuntikan subconjunctival harus menembus di

sclera yang lebih permeabel dibandingkan kornea. Menariknya

permeabilitas scleral tidak tergantung pada lipofilisitas obat. Dalam

hal ini jelas berbeda dari kornea dan konjungtiva. Yang lebih

menarik adalah sangat tinggi permeabilitas sclera untuk molekul

besar bahkan ukuran protein. Dengan demikian, tampaknya layak

untuk memberikan obat di sclera ke koroid. Namun, pengiriman ke

retina lebih rumit, karena dalam hal ini obat harus melintasi koroid

dan RPE. Peran aliran darah baik ciri kinetis tetapi berdasarkan pada

informasi yang ada, ada alasan bagus untuk percaya bahwa obat

40
 dapat dibersihkan secara signifikan untuk aliran darah di koroid.

Dalam kasus obat lipofilik kecil mereka memiliki permeabilitas yang

sama. Lebih lengkap pemahaman kinetika di sklera, koroid dan RPE

harus membantu untuk mengembangkan obat dengan Kegiatan

optimal dalam target posterior yang dipilih jaringan. Kombinasi dari

pengetahuan kinetik dan sel gugus menargetkan selektif tawarkan

sangat kemungkinan yang menarik.

c. Administrasi intravitreal

Pemberian obat langsung ke dalam penawaran vitreous keuntungan

yang berbeda dari akses lebih mudah ke retina vitreous dan (Gambar.

3). Harus mencatat, bagaimanapun, bahwa pengiriman dari vitreous

ke koroid lebih rumit karena halangan oleh penghalang RPE.

Molekul kecil yang mampu menyebar dengan cepat di vitreous tapi

mobilitas molekul besar, terutama positif dibebankan, dibatasi.

Demikian juga, mobilitas nanopartikel sangat tergantung pada

struktur. Selain gerakan difusi konveksi juga memainkan peran.

Konveksi Hasil dari gerakan mata. Setelah injeksi intravitreal obat

dihilangkan oleh dua rute utama: anterior dan posterior. Semua

Senyawa dapat menggunakan rute anterior. Ini berarti difusi obat di

seluruh vitreous ke posterior ruang dan, setelah itu, eliminasi melalui

omset berair dan aliran darah uveal. Eliminasi kembali berlangsung

oleh permeasi seluruh posterior penghalang pembuluh darah mata.

Hal ini memadai permeabilitas pasif (ukuran molekul yaitu kecil,

lipofilisitas) atau penghalang transpor aktif. Untuk alasan ini, berat

41
 molekul besar dan kelarutan air cenderung memperpanjang paruh di

vitreous. Obat dapat diberikan untuk vitreous juga dalam formulasi

pelepasan terkontrol (liposom, mikrosfer, implan) untuk

memperpanjang aktivitas obat.

2.10 Penghalang Sistem Pelepasan Obat Intraocular

Kerugian obat dari permukaan okular: Setelah instalasi, aliran cairan

lakrimal menghilangkan senyawa yang diberikan dari permukaan mata.

Meskipun tingkat turnover lakrimal adalah sekitar 1 ml / min volume melebihi

cairan yang diberikan ke duktus nasolakrimalis cepat dalam beberapa menit.

Sumber lain penghilangan obat non-produktif merupakan penyerapan sistemik

bukannya penyerapan mata. Penyerapan Sistemik dapat terjadi baik secara

langsung dari kantung konjungtiva melalui kapiler darah lokal atau setelah aliran

ke rongga hidung. Pokoknya, sebagian kecil dosis obat dengan berat molekul

diserap ke dalam sirkulasi sistemik cepat di beberapa menit. Hal ini kontras

dengan bioavailabilitas mata yang menurun kurang dari 5%. Penyerapan Obat ke

dalam penurunan sirkulasi sistemik konsentrasi obat dalam cairan lakrimal

ekstensif. Oleh karena itu, pelepasan obat konstan dari sistem pelepasan ke cairan

air mata dapat menyebabkan hanya untuk bioavailabilitas okular dari sekitar

10%, karena sebagian besar obat ini dibersihkan oleh penyerapan sistemik local.

a. Penghalang cairan-mata lakrimal

Epitel kornea membatasi penyerapan obat dari cairan lakrimal

ke mata. Penghalang kornea terbentuk pada pematangan sel epitel.

Mereka bermigrasi dari wilayah limbal menuju pusat kornea dan

42
 permukaan apikal. Kebanyakan sel epitel kornea apikal

membentuk ketat persimpangan yang membatasi obat paracellular

permeasi. Oleh karena itu, obat lipofilik biasanya memiliki

setidaknya urutan besarnya lebih tinggi permeabilitas di kornea

daripada hidrofilik obat. Meskipun ketatnya kornea yang lapisan

epitel, permeasi transcorneal adalah rute utama, pintu masuk obat

dari cairan lakrimal ke humor aqueous (Gambar. 3). Secara umum,

konjungtiva adalah epitel lebih bocor dari kornea dan yang luas

permukaan juga hampir 20 kali lebih besar dari kornea. Penyerapan

Obat seluruh bulbar konjungtiva telah memperoleh perhatian

meningkat baru-baru ini, karena konjungtiva juga cukup permeable

untuk molekul hidrofilik. Oleh karena itu, dapat berfungsi sebagai

rute penyerapan untuk bio-organik senyawa yang lebih besar

seperti protein dan peptida. Klinis obat yang digunakan umumnya

kecil dan cukup lipofilik. Dengan demikian, rute kornea adalah

Saat ini mendominasi. Dalam kedua membran, kornea dan

konjungtiva, prinsip-prinsip difusi pasif telah diteliti secara luas,

namun peran transporter aktif hanya jarang dipelajari.

b. Penghalang Darah-okular

Mata dilindungi dari xenobiotik di aliran darah oleh penghalang

darah-okular. Penghalang ini memiliki dua bagian: penghalang

darah-aqueous dan penghalang darah-retina. Penghalang darah-

mata anterior terdiri dari sel-sel endotel pada uvea. Penghalang ini

mencegah akses albumin plasma ke dalam aqueous humor, dan

43
 batas akses obat hidrofilik dari plasma ke dalam aqueous humor.

Peradangan dapat mengganggu integritas penghalang ini

menyebabkan distribusi obat terbatas ke ruang anterior. Bahkan,

permeabilitas penghalang ini buruk ditandai. penghalang Posterior

antara aliran darah dan mata terdiri dari epitel pigmen retina (RPE)

dan dinding kapiler retina. Tidak seperti retina Kapiler pembuluh

darah dari koroid memiliki aliran darah yang luas dan dinding

bocor. Obat mudah mendapatkan akses ke ruang ekstravaskular

choroidal, tetapi setelah itu distribusi ke retina terbatas oleh RPE

dan endotel retina. Meskipun tinggi aliran darah choroidal

merupakan hanya sebagian kecil dari aliran darah di seluruh tubuh.

Oleh karena itu, tanpa sistem penargetan tertentu hanya sebagian

kecil menit dari intravena atau lisan Keuntungan dosis obat akses

ke retina dan koroid. Tidak seperti penghalang darah otak,

penghalang darah-mata belum dicirikan dalam hal transporter obat

dan ekspresi enzim metabolik. Dari perspektif banyak

farmakokinetik dasar penelitian diperlukan sebelum sifat

penghalang darah-mata dipahami.

2.11 Faktor yang Mempengaruhi Bioavailabilitas Intraocular:

 lapisan air mata

Air mata keluar sekitar 16% per menit, kecuali selama waktu tidur

atau selama anestesi. Volume air mata normal adalah hanya 7 mikroliter,

sehingga menyebabkan obat hilang

 terbatasnya kapasitas konjungtiva

44
 Daerah precorneal dapat menyimpan sekitar 30 mikroliter, termasuk

air mata ketika mata tidak berkedip. Volume berkurang sampai 10

mikroliter pada mata berkedip. Oleh karena itu, kelebihan volume yang

diteteskan atau cepat mengalir dari mata ke duct nasolacrimal dengan

berikutnya penyerapan ke dalam sirkulasi sistemik. Pengeringan larutan

yang diteteskankan dari mata bertanggung jawab atas hilangnya obat dan

karenanya mempengaruhi aktivitas biologis obat di mata. Tingkat drainase

ini berkaitan dengan volume larutan obat yang diteteskan dan peningkatant

dengan meningkatkan volume. Tingkat drainase adalah sekitar 100 kali

lebih cepat daripada tingkat penyerapan kornea. semakin rendah tingkat

drainase dan lebih besar tingkat penyerapan oftalmik.

 pengenceran oleh air mata dan aqueous humor
berdasarkan fungsi dari air mata yang dapat menetralkan efek sediaan

obat mata, maka air mata dianggap sebagai salah satu penghambat

penghantaran obat mata sehingga penggunaan obat mata tidak

memberikan efek farmakologis karena obat mengalami pengenceran. Air

mata juga mengandung antibodi sehingga dapat mencegah masuknya

benda asing ke dalam mata. Eliminasi dari mata terjadi biasanya selama

aliran aqueous humor atau bagian melintasi barier darah-okular.

 drainase ke saluran nasolakrimalis
Permukaan konjungtiva besar dan mukosa hidung memungkinkan

sebagian obat topikal yang tidak diserap ke dalam mata untuk memasuki

sirkulasi sistemik.
 mengikat protein
Air mata biasanya, mengandung sekitar 0,7% protein dan tingkat

protein meningkat selama infeksi atau peradangan. Tidak seperti darah,

dimana kompleks obat-protein terus-menerus beredar, air mata diganti

45
 dengan cepat dengan demikian memindahkan senyawa bebas dan obat

terikat.
 metabolisme dalam jaringan mata.
metabolisme obat dalam mata merupakan aspek penting dari aksi

obat. obat yang dirusak oleh oksidasi atau reduksi kecil kemungkinannya

untuk dapat dimetabolisme di mata daripada mereka yang dirusak oleh

hidrolisis. Kornea epithelium dan iris tubuh cilliary aktif secara metabolik

karena kehadiran reduktase esterase, aminopeptidases dan keton.

2.12 Contoh Obat

Stuktur Kimia Brimonidin tartrat adalah golongan selektif agonis

alfa-2 adrenergik. Nama kimia Brimonidin tartrat adalah 5-bromo-6-(2-

imidazolidinylidene quinoxaline L-tartrate. Yang mempunyai berat

molekul 442.24 sebagai garam tartrat dan larut dalam air (34 mg/ml)

dengan pH 6.5. Struktur formulanya adalah : CHBrNCHO. Sebagai

larutan, Brimonidin tartrat 0,2 % merupakan larutan yang jernih,

berwarna kuning kehijauan. Mempunyai osmolaritas 280-330 mOsml/kg.

Farmakodinamika

Mekanisme kerja: Brimonidin menurunkan tekanan intraokuler

melalui dua mekanisme kerja yaitu mengurangi produksi hormon akuos

dan meningkatkan pembuangan(outflow) humor akuos melalui jalur

uveosklera. Penurunan tekanan intraokuler diperantarai oleh stimulansi

adrenoseptor alfa-2 dimata. Secara in vitro dengan autoradiografi, jumlah

yang besar dari ikatan yang spesifik antara Brimonidin dan reseptor

terindentifikasi pada iris dan epitel siliar manusia. Jumlah yang lebih

46
kecil dari ikatan juga terdapat pada muskulus siliaris, retina, retinal

pigment ephithelium (REP) dan koroid.

1. Efek pada dinamika humor akuos

Aliran humor akuos mengalami penurunan 20% pada mata yang

mendapat terapi dan 12% pada mata kontralateral pada pasien-pasien

dengan hipertensi okuli yang mendapat terapi Brimonidin 0,2% dua

kali sehari selama 1 minggu. Sebagai tambahan, diperkirakan terjadi

peningkatan pembuangan humor akuos melalui jalur uveosklera

sebesar 5 kali pada mata yang mendapat terapi, tetapi hal ini tidak

terjadi pada mata kontralateral. Brimonisin tidak mempunyai efek

terhadap tekanan vena episklera.

Brimonidin menyebabkan stimulasi pembungan melalui jalur

uveosklera. Peningkatan produksi dan pelepasan prostaglandin

endogen secara local merupakan sebab yang memungkinkan. Agonis

adrenergik merangsang sintesa prostaglandin dijaringan okuler dan

melepaskan prostaglanding kedalam bilik mata depan. Agonis alfa-2

adrenergik merelaksasi muskulus siliaris dan dengan cara ini

meningkatkan pembuangan akuos humor melalui jalur uveosklera.

2. Efek pada tekanan intraOkuler
Efek dari dosis responsive brimonidin terhadap tekanan

intraokuler; terjadi penurunan tekanan intraokuler sebesar 16,1%,

22,4% dan 30,1% pada pasien dengan hipertensi okuli atau glaucoma

yang mendapat terapi brimonisin 0,08%,0,2% atau 0,5%. Puncak dari

efek hipotensi ini terjadi 2 jam setelah pemberian dan bertahan

sampai 12 jam. Penggunaan efek dalam menurunkan tekanan

intraokuler dari brimonidin terjadi selama minggu-minggu awal

47
 pemberian terapi, efek ini akan mendatar setelah 1 bulan dan akan

memberikan efek penurunan tekanan intraokuler yang signifikan dari

tekanan dasar. Brimonidin tidak memberikan efek atau sedikit

memberikan efek penurunan tekanan intraokuler pada mata

kontralateral.
3. Efek sistemik
Brimonidin menyebabkan penurunan ringan dari tekanan darah

sistolik dan diastolic serta frekuensi denyut nadi. Dalam penelitian

pada pasien-pasien dengan glaucoma dan hipertensi okuli, selama 12

bulan menggunakan brimonidin 0,2% rata-rata tekanan darah sistolik

dan diastoliknya mengalami penurunan 3,52-0,64 mmHg dan 1,7-1,04

mmHg. Rata-rata frekuensi denyut nadi menurun 0,1-3,1 kali/menit.

Farmakokinetik

Absorpsi dan distribusi: Penetrasi melalui kornea merupakan jalur

primer dari obat untuk mencapai humor akuos dan segmen anterior

setelah pemberian topical. Sedangkan rute konjugtiva atau sclera dari

penetrasi obat merupakan jalan masuk kebadan siliar dan jaringan

posterior. Pada percobaan invivo pada mata kelinci, pemberian

brimonidin secara langsung kontak dengan kornea menunjukan urutan

konsentrasinya sebagai berikut; kornea>iris>humor akuos >badan

siliar>sclera anterior>konjungtiva>lensa, urutan konsentrasinya adalah

sebagai berikut; konjungtiva>kornea>sclera anterior>badan

siliar>iris>humor akuos>lensa. Seperti obat-obat lain yang digunakan

secara topical pada mata, absorpsi dan retensi dari brimonidin dapat

ditingkatkan oleh ikatan obat dengan melanin okuler. Brimonidin telah

48
ditunjukan mempunyai afinitas pada jaringan okuler yang mengandung

melanis secara in vitro dan in vivo. Konsentrasi puncak (Cmax) dari obat

pada iris badan siliar diperkirakan 4 kali lebih besar pada mata kelinci

yang berpigmen daripada yang albino setelah pemberian tunggal dengan

brimonidin 0,5%. Waktu untuk mencapai Cmax (Tmax) adalah 90 dan 40

menit. Pada sukarelawan yang sehat nilai Cmax plasma adalah <0,3µg/l

setelah pemberian tunggal dari brimonidin 0,08%, 0,2%, atau 0,5% pada

kedua mata dengan nilai Tmax berkisar antara 1 sampai 4 jam.

Metabolism dan eskresi: Penelitian secara in vitro dan in vivo

menunjukan bahwa brimonidin mengalami metabolism hepatic lebih

lanjut. Lebih dari 11 metabolit telah diidentifikasi pada percobaan secara

in vitro menggunakan hati manusia dan mikrosome hepar. Oksidasi dari

brimonidin oleh aldehida oksidase hepar telah dilibatkan oleh jalur utama

metabolisme pada manusia, yang menghasilkan bentukan 2-

oxobrimonidin, 3-oxobrimonidin dan 2,3-dioxobrimonidin. Percobaan

pada binatang, eksresi urin merupakan rute utama dari eliminasi

brimonidin dan metabolitnya, jumlahnya diperkirakan 60-70% dari dosis

yang digunakan secara oral atau intravena, eksresi melalui feces

diperkirakan 15-35%. Waktu paruh eliminasi plasma dari brimonidin dan

metabolitnya berkisar antara 25 jam setelah pemberian dosis tunggal

secara topical pada mata (0,08%, 0,2%, atau 0,5%) sukarelawan yang

sehat. Nilai klirens dan volume distribusi adalah 2,1 l/jam/kg pada kera

setelah pemberian brimonidin secara intavena (0,05-0,26 mg/kg).

49
Indikasi: Merupakan obat pilihan pada terapi kronis glaukoma dan pada

pasien dengan penyakit kardiopulmonal dan memiliki kontraindikasi

terhadap penyekat beta. Dapat juga digunakan sebagai terapi tambahan

dengan penyekat beta.

Dosis: Tersedia dalam sediaan 0.2 % dengan pemberian satu tetes, dua

kali sehari. Tersedia juga bentuk topikal baru yaitu Alphagan P

(mengandung 0.15 % -rimonidin purit). Dosis yang dianjurkannya satu

tetes, dua kali sehari.

Kontraindikasi: Pada kasus hipersensitif dan pasien yang menerima terapi

penyekat monoamin oksidase (MAO). Harus digunakan secara hati-hati

pada pasien dengan depresi, insufisiensi serebral dan koroner, hipotensi

ortostatik, tromboangitis obliteras atau fenomena Raynaud. Sebaiknya

penggunaan pada ibu hamil dan menyusui hanya jika dipertimbangkan

keuntungan bagi ibu lebih tinggi, dibandingkan risiko yang mungkin

terjadi pada fetus.

Interaksi obat: Meskipun belum ada perhatian khusus tentang interaksi

obat terhadap brimonidin tartarat, kemungkinan terdapat efek tambahan

atau peningkatan dengan golongan CNS depressant (alcohol, barbiturate,

opiate, sedative, atau anastetik) perlu diperhatikan. Golongan agonis alfa-

2 dapat menurunkan denyut nadi dan tekanan darah. Perhatian dalam

penggunaan secara bersamaan dengan obat-obatan seperti beta bloker

(topical dan sistemik) antihipertensi, dan atau cardiac glycoside.

Antidepresant trisiklik telah dilaporkan dapat mengurangi efek hipotensi

sistemik dari klonidin. Belum diketahui efek penggunaan secara bersama-

50
 sama dari brimonidin dengan antidepressant trisiklik pada manusia yang

dapat memberikan hasil gabungan dengan penurunan tekanan intraokuler.

Efek Samping: Terjadinya krusta pada kelopak mata, sensasi terbakar dan

pedih, hiperemia okular, nyeri kepala, mulut kering, penglihatan kabur,

kelelahan, mengantuk, reaksi alergi tipe I pada mata dan pruritus ocular

BAB III
PEMBAHASAN

Setiap pengobatan yang tersedia untuk mencegah penyakit mata salah

satunya glaukoma progresif melibatkan sejumlah resiko dan biaya keuangan.

Pengobatan lini pertama konvensional glaukoma biasanya dimulai dengan

menggunakan topikal selektif atau nonselektif β-blocker atau analog prostaglandin

topikal. Obat pilihan lini kedua termasuk α-agonis dan inhibitor topikal karbonat

anhydrase. Agen parasympathomimetic, paling sering pilocarpine, dianggap

sebagai pilihan pengobatan lini ketiga. Salah satu sediaan dari pilocarpin adalah

cendo carpone tetes mata 2 % mini dose dimana tiap ml larutan mengandung

Pilocarpine HCl 20 mg. Cendo Carpine 2% adalah tetes mata steril yang

mengandung pilocarpine berfungsi sebagi direct acting colinergic

prasymphathomimetic agents, yang mana mengurangi resistensi terhadpa aliran

keluar aquerus humor, sehingga terjadi penurunan teknn intra okular. Pilocarpine

juga menghasilkan miosis.

51
 Cara kerja Pilocarpine adalah suatu chlolinergic parasympathomimetic

yang bekerja secara langsung melalui stimulasi terhadap reseptor syaraf

muscarinic dan otot halus seperti iris dan kelenjar sekresi. Pilocarpine

menghasilkan miosis melalui kontraksi pada iris sphincter, menyebbkan

menngkatnya tekanan pada scleral spur dan membuka ruang trabecular meshwork

yang mana menimbulkan aliran keluar pada aqueous humor. Dengan demikian

resistensi terhadap aliran keluar dikurangi, sehingga menghasilkan turunnya

tekanan intra okular.

Pilocarpine HCl adalah amiotic (para sympatomimetic) digunakan untuk

mengendalikan tekanan intra okular. Juga dapat digunakan secara kombinasi

dengan miotik-miotik lainnya, ?-blocker,inhibitor karbonik anhidrase,

simpatomimetik atau agen hiperosmotik. Cara pemakaian obat ini yaitu dua tetes

secara topikal pada mata sampai 3 atau 4 kali sehari atau sesuai dengan petunjuk

dokter.

Gambar 3.1 sediaan tetes mata cendo carpin

Untuk pasien yang tidak menanggapi obat-obatan antiglaucoma, laser

trabeculoplasty dan bedah insisional adalah metode lebih lanjut yang dapat

52
digunakan untuk menurunkan tekanan intraokular. Penghantaran obat mata

terhambat oleh adanya barrier yang melindungi mata. Ketersediaan hayati zat aktif

obat ini sering menjadi rintangan besar untuk diatasi. Bentuk sediaan obat mata

konvensional, termasuk tetes mata, tidak lagi cukup untuk memerangi penyakit

mata.

Ada dua barier yaitu, barier statis dan dinamis yang membatasi pengiriman

okular obat. Barier Statis terdiri dari segmen yang berbeda dari mata seperti

kornea, sclera, retina dan barier darah-retina sedangkan hambatan dinamis terdiri

dari aliran darah neovaskularisasi dan konjungtiva, limfatik clearance, dan

pengenceran air mata. Hambatan ini akhirnya mempengaruhi ketersediaanhayati

berbagai obat yang disampaikan melalui rute ini. Beberapa faktor dapat

mempengaruhi ketersediaan obat tetes mata topikal yaitu:

1. pengeluaran obat dengan lapisan air mata

Air mata keluar sekitar 16% per menit, kecuali selama waktu tidur atau

selama anestesi. Volume air mata normal adalah hanya 7 mikroliter, sehingga

menyebabkan obat hilang

2. terbatasnya kapasitas konjungtiva
Daerah precorneal dapat menyimpan sekitar 30 mikroliter, termasuk air mata

ketika mata tidak berkedip. Volume berkurang sampai 10 mikroliter pada

mata berkedip. Oleh karena itu, kelebihan volume yang diteteskan atau cepat

mengalir dari mata ke duct nasolacrimal dengan berikutnya penyerapan ke

dalam sirkulasi sistemik. Pengeringan larutan yang diteteskankan dari mata

bertanggung jawab atas hilangnya obat dan karenanya mempengaruhi

aktivitas biologis obat di mata. Tingkat drainase ini berkaitan dengan volume

larutan obat yang diteteskan dan peningkatant dengan meningkatkan volume.

53
 Tingkat drainase adalah sekitar 100 kali lebih cepat daripada tingkat

penyerapan kornea. semakin rendah tingkat drainase dan lebih besar tingkat

penyerapan oftalmik.
3. pengenceran oleh air mata dan aqueous humor
berdasarkan fungsi dari air mata yang dapat menetralkan efek sediaan obat

mata, maka air mata dianggap sebagai salah satu penghambat penghantaran

obat mata sehingga penggunaan obat mata tidak memberikan efek

farmakologis karena obat mengalami pengenceran. Air mata juga

mengandung antibodi sehingga dapat mencegah masuknya benda asing ke

dalam mata. Eliminasi dari mata terjadi biasanya selama aliran aqueous

humor atau bagian melintasi barier darah-okular.

4. drainase ke saluran nasolakrimalis
Permukaan konjungtiva besar dan mukosa hidung memungkinkan sebagian

obat topikal yang tidak diserap ke dalam mata untuk memasuki sirkulasi

sistemik.
5. mengikat protein
Air mata biasanya, mengandung sekitar 0,7% protein dan tingkat protein

meningkat selama infeksi atau peradangan. Tidak seperti darah, dimana

kompleks obat-protein terus-menerus beredar, air mata diganti dengan cepat

dengan demikian memindahkan senyawa bebas dan obat terikat.

6. metabolisme dalam jaringan mata.
metabolisme obat dalam mata merupakan aspek penting dari aksi obat. obat

yang dirusak oleh oksidasi atau reduksi kecil kemungkinannya untuk dapat

dimetabolisme di mata daripada mereka yang dirusak oleh hidrolisis. Kornea

epithelium dan iris tubuh cilliary aktif secara metabolik karena kehadiran

reduktase esterase, aminopeptidases dan keton.

Terbatasnya ketersediaanhayati obat dari bentuk sediaan okular adalah

terutama karena faktor precorneal, yang mencakup drainase larutan,

54
lakrimasi, aliran/pergerakan air mata, pengenceran oleh air mata, pergantian

air mata, penyerapan konjungtiva, penyerapan non produktif, waktu tinggal

sementara di cul-de-sac, dan impermeability relatif membran epitel kornea

adalah tantangan besar untuk penghantaran obat pada bagian anterior

mengikuti rute topikal. Karena keterbatasan fisiologis dan anatomi ini, hanya

sebagian kecil dari obat tersebut, secara 1% efektif atau bahkan kurang dari

dosis digunakan, adalah diserap pada okular. Untuk efektifitas secara klinis,

formulasi topikal harus memiliki keseimbangan antara lipofilitas dan

hidrofilisitas yang lebih tinggi dengan kontak waktu.

Pasien dengan kornea tipis (struktur jelas di depan mata) berada pada

peningkatan risiko glaukoma. Hal ini karena obat-obatan yang ditempatkan di

mata diserap ke dalam pembuluh darah konjungtiva pada permukaan mata itu.

Persentase tertentu dari bahan aktif obat, meskipun kecil, akan masuk ke

aliran darah dan mungkin dapat mempengaruhi fungsi seperti detak jantung

dan pernapasan.

Penyerapan obat di mata sering diasumsikan bahwa obat-obatan yang

diberikan dalam mata sepenuhnya dan dengan cepat diserap namun ada

beberapa faktor yang mempengaruhi penghantaran obat pada mata.

Penyerapan obat berlangsung di route kornea atau non-kornea. Rute non-

kornea melibatkan penyerapan di sclera dan konjungtiva yang menahan

masuknya obat ke aqueous humor. Maksimum penyerapan berlangsung di

kornea yang mengarahkan obat ke aqueous humor. Sebagian besar obat yang

diberikan untuk mata telah hilang sehingga ketersediaanhayati okular

berkurang.

55
 Eliminasi obat dari cairan lachrymal, obat-obatan terutama dieliminasi dari

cairan lachrymal precorneal oleh pengeringan larutan, lacrimasi dan

penyerapan non produktif oleh konjungtiva mata. Hanya sedikit persentase

dosis yang diterapkan sampai ke dalam jaringan intra okular, sementara

sebagian besar (50-100%) dosis yang diserap secara sistemik. Kendala pra-

kornea meliputi:

1) pengenceran obat oleh selama aliran

2) pengenceran obat oleh air mata
3) penyerapan saluran Nasolachrymal conjunctival
4) Metabolisme enzim , Berbagai enzim hadir dalam jaringan okular

(protease, peptidase dan esterase) mungkin dapat memetabolisme banyak

obat-obatan okular selama atau setelah penyerapan.

Penetrasi Trans-kornea dipengaruhi oleh barier kornea, sifat fisikokimia

obat dan sistem transportasi ion aktif pada kornea. Epitel Kornea adalah barier

utama untuk penyerapan obat di mata. Epitel Kornea berlapis bertindak

sebagai barier pelindung terhadap masuknya molekul asing dan juga barier

untuk ion transportasi. Pada saluran sempit epitel kornea trans-seluler yang

sehat benar-benar mengelilingi kebanyakan permukaan sel-sel. Sebuah saluran

sempit berfungsi sebagai penghalang selektif untuk molekul kecil dan mereka

benar-benar mencegah difusi makromolekul melalui rute Para selular, seperti

molekul kecil mampu menembus ruang interselular epitel kornea. Kornea

stroma adalah jaringan sangat hidrofil sebagian besar berisi air, dan adalah

sebuah struktur yang relatif terbuka. Tingkat penetrasi kornea stroma adalah

membatasi tingkat langkah untuk obat lipofilik. Obat Hidrofil terutama

menembus jalur Para selular yang melibatkan difusi pasif dan aktif, sementara

56
obat lipofilik lebih suka rute Trans-seluler. Untuk obat topikal difusi pasif

dengan cara Trans-seluler / Para-seluler adalah mekanisme utama permeasi.

Lipofilitas, kelarutan, ukuran molekul, dan derajat ionisasi juga

mempengaruhi rute penetrasi dalam kornea. epitel Kornea berisi saluran ion

yang selektif untuk kation anion dan juga nampaknya meralat saluran anion

dalam membran apikal dan saluran konduktif tinggi kalium.

Penyerapan Non-kornea, rute ini melibatkan penetrasi obat melintasi

konjungtiva yg berhubungan dengan bengkak dan mendasari sclera di saluran

uveal dan vitreous humor. Rute ini penting bagi molekul hidrofil besar dan

dengan permeabilitas kornea kecil. Saluran sempit dari epitel konjungtiva

bulat merupakan barier utama penetrasi obat. permeabilitas konjungtiva dari

obat tertentu memiliki jarak lebih besar daripada penetrasi kornea melalui

sclera yang terutama melalui ruang perivascular, melalui media berair gel

seperti mucopolysaccharide atau melalui ruang antara jaringan kolagen. Sclera

memiliki permeabilitas lebih dibandingkan kornea.

Batasan penghantaran obat okular konvensional untuk penyakit mata,

administrasi topikal biasanya lebih disukai daripada administrasi sistemik

sehingga untuk menghindari toksisitas sistemik, untuk tindakan onset cepat,

dan untuk penurunan dosis yang diperlukan. Meskipun penghantaran topikal

menawarkan banyak keuntungan untuk mengobati gangguan mata bagian

anterior, itu dapat kerugian serius dari ketersediaanhayati yang sedikit karena

beberapa faktor biologis yang ada untuk melindungi mata dan akibatnya

membatasi masuknya obat-obatan okular.

Kelemahan dari formulasi oftalmik topikal

57
 Mereka memiliki ketersediaanhayati yang sedikit karena cepatnya

eliminasi precorneal, penyerapan konjungtiva, pengeringan larutan oleh

gravitasi, disebabkan lacrimasi, Pergantian air mata normal.

 penggunaan terkonsentrasi obat yang sering diperlukan untuk mencapai

efek terapeutik. Penyerapan obat secara sistemik dan pengeringan zat

melalui saluran nasolachrymal dapat mengakibatkanefek yang tidak

diinginkan.
 Jumlah obat yang disampaikan selama aplikasi eksternal dapat bervariasi.

Ukuran tetesan obat okular ini tidak seragam dan dosis yang disampaikan

umumnya tidak benar. Persyaratan sistem penghantaran obat okular

terkendali
 Untuk mengatasi efek samping dari pemberian dosis dan konsentrasi

tinggi yang diproduksi oleh sistem konvensional.

 Menyediakan penghantaran obat berkelanjutan dan dikendalikan.
 Meningkatkan ketersediaanhayati obat okular oleh meningkatkan waktu

kontak cornea.

Kelebihan dari formulasi optalmik topikal

Kemudahan kenyamanan, pengobatan dilakukan sendiri, kepatuhan p

asien ditingkatkandan peningkatan penetrasi hidrofil dan berat

molekul obat rendah. Penyerapan cepat danonset cepat , menghindari

metabolisme lintas pertama melewati hepatic.

BAB IV

PENUTUP

58
4.1 Kesimpulan

Beberapa hal menarik perhatian penyerahan obat berkenaan dengan

penglihatan. Meningkatkan perjalanan obat berkenaan dengan

bioavailabilitas dalam mata dengan terus meningkat waktu tempat

kediaman obat berkaitan dengan penglhatan, mengurangi akibat dari

penyerapan sistemik dan mengurnagi jumlah obat. Karena adanya suatu

polymer mempoladimana obat bias terjadi secara fisisk untuk

memperpanjang waktu tempat kediaman obat dari corneal permukaan.

Penyerahaan obat secara ocular via selapu/membrane menyangkut proses

didalam mata untuk sistem administrasi obat, berkenaan dengan

penglihatan ionothophoresis, mucoadhesive polymers untuk perjalanan

obat dalam terapetik agen macromolecular, perjalanan penglihatan dan

terapetik dari peptides dan protein, pendekatan terapeutik untuk penyakit

mundurnya fungsi retina.

4.2 Saran

Harus menjaga kesehatan mata, dan apabila terjadi gangguan pada mata

gunakan obat-obatatan yang tepat.

DAFTAR PUSTAKA

59
 Ansel,H. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi keempat. Penerjemah: farida

Ibrahim.Jakarta : UI-Press. Hal 541-557.

Ansel HC- Introduction to Pharmaceutical dosage form. 4th ed. Philadelphia: Lea &

Febiger, 1985: 321- 336.

Gaudana, Ripal. Et al. The American Association of Pharmaceutical Scientist Journal.

Ocular DrugDelivery. Vol 12. No. 3. September 2010

Malhorta, Manjusha and D. K. Majumdar. Indian Journal of Experimental Biology.

PermeationThrough Cornea. Vol. 39. January 2001, pp. 11-24

Michael J. Hogan, M.D. 1949. The Preparation and Sterilization of Ophthalmic Solution.

Vol 71.San Francisco.

R , Masteikova. Et al. Biological Availbility of Opthalmic Drugs. 1. Increasing Drug

Permeabilityin The Cornea.2004. Mar;53(2):73-9

60