FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER
2019

POLIMER BIODEGRADABEL
DAMPAK LINGKUNGAN POLIMER NON
BIODEGRADABEL
KONSEP BIODEGRADABILITAS

 Terdekomposisi dalam living organism.

 Dapat terdekomposisi menjadi
karbondioksida, metan, air, bahan inorganik,
dan biomasa.
POLIMER BIODEGRADABEL DAN
KLASIFIKASINYA
BIOKOMPATIBILITAS POLIMER
BIODEGRADABEL
 Apakah yang dimaksud biomaterial ?
 Biomaterial harus memenuhi persyaratan
biokompatibel.
 Polimer biodegradabel berkembang pesat untuk
keperluan biomedik karena memiliki banyak
keunggulan, selain itu juga tuntutan perkembangan
teknologi baru.
 Biokompatibilitas polimer dipengaruhi oleh beberapa
karakteristik.
 Aplikasi polimer biodegradabel dan biokompatibel
sangat luas dalam bidang biomedik dan drug
delivery.
APLIKASI POLIMER BIODEGRADABEL
DALAM FARMASETIKA

 Controlled/sustained release drug delivery

 Targeted drug delivery
POLIMER BIODEGRADABEL DALAM
PENGHANTARAN OBAT

 Controlled dug-delivery
 Sustainable dan pulsatile release
 Polymer-drug conjugation

 Programmability & site-spesific release

KETERBATASAN SISTEM
PENGHANTARAN KONVENSIONAL

 Perlu surgical removal

 Toksisitas non biodegradabel polimer yang
tertinggal di tubuh
 Kontrol pelepasan dibatasi oleh
permeabilitas polimer
 Terjadinya dose dumping
 Burst effect setelah pemberian
MANFAAT PENGGUNAAN POLIMER
BIODEGRADABEL DALAM PENGHANTARAN
OBAT
 Biokompatibel
 Biodegradabel
 Potensial untuk controlled dan sustained drug
delivery
 Tidak berbahaya untuk jaringan target karena
terdegradasi menjadi senyawa non toksik
 Mudah termetabolisme
 Tidak menyebabkan dose dumping
 Pelepasan terkontrol
FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA
DEGRADASI POLIMER
 Konfigurasi polimer  Morfologi
 Komposisi kimia  Bentuk
 Distribusi monomer  Tempat implantasi
 Adanya gugus  Hidrolisis oleh enzim
fungsional ionik atau media berair
 Berat molekul  Permeabilitas terhadap
 Distribusi berat molekul air dan kelarutan
 Kondisi pemrosesan  Kristalinitas
 Sifat fisikokimia  Mobilitas polimer
 Autocatalytic hydrolitic
process
MEKANISME PELEPASAN OBAT DARI
MATRIKS BIODEGRADABLE POLYMER

Degradasi  proses rusaknya ikatan antar monomer penyusun polimer

(pengurangan berat molekul polimer)

Erosi  segala proses yang dapat menyebabkan pengurangan massa matriks.

MEKANISME PELEPASAN OBAT DARI
MATRIKS BIODEGRADABLE POLYMER

Hydrolytically Degradable Polymers

Enzymatically Degradable Polymers

Hydrolytically Degradable Polymers

 Merupakan polimer yang memiliki ikatan kimia dengan sifat labil terhadap
proses hidrolisis.

 Gugus fungsi yang mungkin mengalami hidrolisis antara lain ester, amida,
anhidrida, asetal, karbonat, uretan dan fosfat.

 Secara umum, erosi polimer bisa terbagi menjadi bulk erosion atau
homogeneous erosion dan surface erosion atau heterogeneous erosion.
Hydrolytically Degradable Polymers
Bulk Erosion :
- penetrasi air lebih cepat daripada
degradasi polimer.
- laju erosi matriks yang tidak linier
- profil pelepasan yang tidak dapat
diprediksi
- menghasilkan burst effects

Surface erosion
- laju degradasi polimer lebih cepat
daripada penetrasi air.
- laju erosi matriks bersifat linier atau
tetap,
- pelepasan dapat terjadi mengikuti
kinetika orde nol
- pelepasan secara utama hanya
disebabkan difusi obat yang dekat
dengan permukaan
Hydrolytically Degradable Polymers
Poly(α-ester)

 Poly(α-ester) merupakan kelompok polimer yang memiliki ikatan ester

alifatik pada rantai polimernya.

 Banyak digunakan dalam sistem penghantaran obat, oleh karena

kemudahannya dalam sintesisnya.

 Degradasi polyester secara utama disebabkan karena hidrolisis ikatan ester

oleh adanya air, menghasilkan produk degradan asam, dengan tipe erosi
bulk erosion.

Contoh : Polyglycolide/ poly (glycolic acid) (PGA), Polylactide (PLA), poly(D,L-

lactide-co-glycolide) (PLGA), Poly(ε-caprolactone) (PCL).
Polyglycolide/ poly (glycolic acid) (PGA)

PGA memiliki titik lebur (Tm) pada 200oC, Tg pada 35-40oC, dengan degradasi
yang cepat.

Jarang digunakan pada pembuatan sistem penghantaran obat.

 Digunakan pada short term tissue engineering scaffolds untuk regenerasi

tulang, kartilago, tendon, intestinal dan limfatik.

 Degradasi polimer yang cepat menyebabkan produksi asam glikolat

signifikan. Asam glikolat dapat didegradasi sel melalui siklus asam sitrat,
akan tetapi asam glikolat dalam konsentrasi yang terlalu tinggi dapat
menyebabkan respon inflamasi.
Polylactide (PLA)

 Merupakan molekul kiral, sehingga PLA memiliki empat bentuk yang

berbeda yaitu poly(L-lactid acid) (PLLA), poly(D-lacctid acid) (PDLA),
poly(D,L-lactid acid)(PDLLA) yang merupakan campuran rasemat antara
PLLA dan PDLA serta meso-poly(lactid acid).

 Dalam bidang biomaterial PLLA dan PDLLA.

Polylactide (PLA)

PLLA
merupakan polimer dengan suhu transisi gelas (Tg) pada 60-65 oC dan titik
lebur (Tm ) pada 175oC.

PLLA dengan berat molekul tinggi menunjukkan degradasi yang sangat

lambat dalam tubuh (lebih dari 5 tahun), sehingga dalam aplikasi sistem
penghantaran obat, PLLA lebih sering dikombinasikan atau dikopolimerisasi
dengan polimer degradable lain.

Dalam bentuk tidak termodifikasi atau ketika digunakan secara tunggal, PLLA
banyak digunakan teknik tissue engineering (bone scaffolding).
Polylactide (PLA)

PDLLA

 merupakan polimer amorf dengan suhu transisi gelas yang lebih rendah (55-
60oC) dan mechanical strength lebih rendah.
 Sama halnya dengan PLLA, PDLLA juga banyak digunakan dalam tissue
engineering scaffold, dan akan dikombinasikan dengan polimer lain untuk
sistem penghantaran obat.
poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA)

Homopolimer PLA  memiliki sifat yang kaku oleh karena sangat kristalin
Homopolimer PGA  memiliki sifat yang lunak karena kristalinitasnya rendah.

PLGA  kopolimer antara monomer asam laktat dan asam glikolat, polimorf
amorf yang lebih tidak stabil terhadap hidrolisis dibandingkan homopolimernya

Degradasi PLGA dipengaruhi oleh berat molekul dan rasio asam laktat-asam
glikolat.

Produk degradasi PLGA, yaitu asam laktat dan asam glikolat, merupakan
produk metabolisme tubuh, sehingga PLGA memiliki toksisitas rendah ketika
digunakan sebagai matriks sistem penghantaran obat maupun sebagai aplikasi
biomaterial.
Poly(ε-caprolactone) (PCL).
 Merupakan aliphatic poly(α-hydroxy acid) dan polimer semikristalin dengan
kelarutan yang baik pada pelarut organik.

 Degradasi polimer dipengaruhi oleh hidrolisis ikatan ester alifatik pada

polimer.

 PCL memiliki sifat kaku, laju degradasi yang lambat, memiliki permeabilitas
tinggi untuk banyak obat, bersifat non toksik.
Poly(ε-caprolactone) (PCL).

 PCL dapat digunakan sebagai matrik sistem penghantaran obat jangka

panjang

 Implant subdermal konstrasepsi Capronor  mampu melepaskan

levonorgestrel mengikuti kinetika orde nol dalam jangka panjang.

 Kopolimer antara ε-caprolactone dengan asam glikolat menghasilkan

polimer dengan tingkat kekakuan yang lebih rendah.
Polyanhydride

- Merupakan kelompok surface eroding polymer, terdiri dari dua gugus karbonil
yang terikat bersama oleh ikatan eter.

- Degradasi ikatan anhidrida sangat tergantung oleh rantai utama polimer.

- Polianhidrida dapat terbagi menjadi polianhidrida alifatik dan aromatic,

dengan polimer alifaftik memiliki laju degradasi yang lebih cepat
dibandingkan dengan polimer alifatik.
Poly(ortho esters)(POE)
Poly(ortho esters) merupakan polimer hidrofobik, mengalami erosi permukaan,
dan memiliki tiga ikatan germinal pada strukturnya.

Penggunaan polimer ini masih dalam tahapan penelitian, terdiri dari 4 macam
POE, yaitu POE I-IV. PEO IV menambahkan sedikit asam laktat atau asam
glikolat pada rantai polimer untuk mempercepat degradasi polimer. Hal
tersebut dikarenakan polimer POE I-III menghasilkan laju erosi yang terlalu lama
untuk digunakan dalam sistem penghantaran obat.

POE IV banyak digunakan dalam penelitian terkait penghantaran analgesic,

vaksin, DNA dan obat antiproliferasi.
Enzymatically Degradable Polymers

Merupakan polimer yang memiliki secara teknis gugus sensitif terhadap

hidrolisis, akan tetapi membutuhkan katalis enzim untuk dapat terdegradasi
pada kondisi fisiologis.

Sebagian besar polimer ini memiliki ikatan eter atau amida dengan laju
degradasi hidrolisis yang lebih rendah daripada Hydrolytically Degradable
Polymers.

Contoh : Protein dan poliasam amino, polisakarida

Protein dan poliasam amino

Protein merupakan polimer dengan berat molekul tinggi yang tersusun atas
monomer asam amino dan terhubung melalui ikatan amida.

Secara umum, ikatan pada protein relatif stabil terhadap hidrolisis, akan tetapi
dalam tubuh terdapat enzim protease yang dapat mendegradasi protein.

Contoh : Kolagen, poli(asam amino) (alam dan sintetik), gelatin

Kolagen

- Merupakan protein fibrosa yang merupakan komponen utama pada ligament,

kartilago, tendon, kulit dan tulang.

- Kolagen alam  tidak larut dalam air, akan tetapi dapat dimodifikasi untuk
meningkatkan kelarutan kolagen dalam air.

- Dalam tubuh, kolagen mengalami degradasi enzimatik yaitu oleh kolagenase

dan metaloproteinasi.

- Kolagen yang paling banyak kolagen tipe 1.

Kolagen

Kolagen merupakan komponen utama dari matriks ekstraselular, sehingga

merupakan matriks yang ideal untuk teknik tissue engineering dan wound
dressing.

Kolagen mempunyai kemampuan untuk meningkatkan adesi selular dan

proliferasi, pengobatan luka bakar dan operasi rekonstruktif.

Salah satu kekurangan dari kolagen adalah munculnya reaksi imunologi setelah
penggunaan sistem.
Kolagen

Dalam sistem penghantaran obat

- Pembuatan sistem local extended release dengan bahan aktif antibiotik,

DNA, siRNA dan protein.

- Profil pelepasan burst release oleh karena sifat erosi bulk erosion dari
kolagen.

- Modifikasi kolagen  pembuatan sambung silang, pre treatment enzim,

atau kombinasi dengan polimer biodegradable lain.

- Pelepasan obat dari matriks kolagen dikontrol oleh derajat sambung silang
kolagen dan sifat fisikakimia yang lain yaitu porositas, densitas dan laju
degradasi oleh enzim.
Poli(asam amino) alam

- Merupakan polimer biodegradable, bersifat ionic, terikat melalui ikatan

amida seperti pada protein, akan tetapi poli(asam amino) alam hanya terdiri
dari 1 monomer.

- Dua jenis polimer yang banyak digunakan sebagai biomaterial antara lain
poli(γ-asam glutamate) dan poli(L-lisin).
Poli(asam amino) alam

Poli(γ-asam glutamate)
- Merupakan polimer yang larut dalam air, tersusun dari enantiomer D dan L
asam glutamate, dan dibentuk oleh bakteri.

- Poli(γ-asam glutamate) memiliki sisi karboksilat reaktif yang memungkinkan

ikatan kovalen dengan gugus fungsi lain maupun obat,antara lain dengan
benzyl ester, sulfonat, sulfida dan bahan kemoterapi.

- Polimer ini juga dikembangkan sebagai sistem penghantaran obat partikulat

untuk antibiotik, vaksin, DNA dan protein.

Poli(L-lisin) merupakan polimer yang dihasilkan bakteri, akan tetapi jarang

digunakan karena memiliki muatan permukaannya yang sangat positif sehingga
lebih bersifat toksik.
Poli(asam amino) sintetis

- Polimer jenis ini dikembangkan untuk mengeliminasi efek imunogenisitas

yang dimiliki oleh polimer alam.

- Jenis polimer yang berpotensi dalam aplikasi biomaterial adalah poli(L-

asam glutamate) dan poli(asam aspartate).

- L-PGA terdiri dari polimer asam glutamate dengan ikatan amida pada α-
karbon, menyebabkan jarak ikatan amida dalam polimer yang lebih pendek
dan polimer lebih fleksibel daripada γ-PGA.

- L-PGA merupakan polimer yang biocompatible, tidak bersifat imunogenik,

dan dapat mengalami degradasi oleh enzim lisosomal.
L-PGA

- Muatan permukaan polimer bersifat negative pada pH fisiologis  cocok

dalam sistem penghantaran DNA.

- Selain itu, sama halnya dengan γ-PGA, L-PGA memiliki rantai karboksilat
reaktif yang dapat dikonjugasikan dengan obat.

- OPAXIO merupakan konjugat antara L-PGA dengan paklitaksel yang

sedang dalam uji klinis fase 3
Poli(asam aspartate)(PAA)

- Merupakan polimer ionic dengan kelarutan tinggi dalam air dan kandungan
gugus karboksilat reaktif yang lebih banyak dibandingkan γ-PGA dan L-
PGA.

- PAA dapat dikopolimerisasi dengan polimer biodegradable lain (PLA,

PCL,PEG) menghasilkan polimer dengan sifat yang sesuai dalam
penghantaran obat.
Gelatin

- Gelatin atau kolagen terdenaturasi, merupakan modifikasi polimer alam

yang dibentuk dari hidrolisis fibrosa kolagen tidak larut air.

- Secara umum gelatin diisolasi dari kulit/tulang sapi atau babi melalui
hidrolisis asam parsial (tipe A) atau hidrolisis basa parsial (tipe B).

- Gelatin merupakan molekul zwitterion, disebabkan kandungan asam amino

dengan rantai samping asam karboksilat asam glutamat dan aspartat, serta
gugus ε-amino basa (lisin), guanidinium (arginin) dan imidazol (histidin).
Gelatin

- Gelatin memiliki titik isoelektrik atau isoelectric point (pI), yaitu pH dimana
muatan rata-rata oleh karena ionisasi gugus asam dan basa adalah nol.

- Titik isoelektrik untuk gelatin tipe A adalah 7,0-9,0 sedangkan untuk gelatin
tipe B adalah 4,7-5,4.

- Variabilitas antar lot  pembuatan gelatin melalui teknologi rekombinan.

Pada umumnya, dilakukan sambung silang pada gelatin untuk membentuk
polimer tidak larut air.

- Gelatin memiliki antigenisitas yang relatif rendah, sehingga banyak

digunakan pada sediaan parenteral.
Polisakarida

Asam hyaluronat dan chondroitin sulfat

Kedua polimer ini lebih banyak digunakan dalam teknik tissue
engineering dan scaffolding.

Dekstran
Merupakan polisakarida yang diproduksi oleh bakteri dari sukrosa, memiliki
biokompatibilitas baik, dan tidak bersifat imunogenik. Dalam tubuh, dekstran
didegradasi oleh enzim dekstran-(1,6)-glukosidasi dan dekstranase. Aplikasi
dekstran dalam sistem penghantaran obat banyak digunakan dalam rute
penggunaan intravena.
Kitosan

- Kitosan merupakan derivate kitin dengan kelarutan yang baik pada pH

asam.

- Dalam kondisi fisiologis, kitosan didegradasi oleh enzim lisozim, dan laju
degradasi dipengaruhi oleh derajat asetilasi dan kristalinitas.

- Kitosan dengan derajat asetilasi rendah dapat bertahan secara in vivo

hingga beberapa bulan.

- Kitosan bersifat hidrofilik, sehingga dalam sistem penghantaran obat,

dapat dilakukan sambung silang pada kitosan atau kombinasi dengan
polimer biodegradable lain untuk menghasilkan sistem dengan laju
pelepasan obat yang baik.
Kitosan

- Beberapa kombinasi yang telah dilakukan antara lain kombinasi kitosan

dengan PLA, PLGA, PEG, kolagen dan alginate.

- Muatan positif yang dimiliki kitosan menyebabkan kitosan dapat

mengkondensasi DNA sehingga berfungsi sebagai sistem penghantaran DNA/
material genetic yang baik.

- Memiliki sifat bioadesif.

- Beberapa sistem penghantaran obat berbasis kitosan antara lain sudah

dikembangkan pada obat antikanker, antibiotik, antiinflamasi,
imunosupresan, vaksin, DNA, siRNA, dan protein.
TERIMA KASIH