CARBAMAZEPINE

CARBAMAZEPINE
• Karbamazepin adalah turunan iminostilbene yang terkait dengan antidepresan
trisiklik yang digunakan dalam treatment tonic-clonic (grand mal), kejang umum
parsial atau sekunder.
• Digunakan terutama sebagai agen profilaksis dalam terapi epilepsi kronis.
• Karbamazepin juga merupakan agen yang berguna untuk mengobati neuralgia
trigeminal dan gangguan afektif bipolar.
• Aktivitas antiseizure (anti kejang) karbamazepin terkait dengan kemampuannya
untuk mengurangi transmisi di bagian anterior nukleus ventralis dari talamus,
area otak yang diduga terlibat dengan generalisasi dan penyebaran pelepasan
epilepsi.
• Selain itu, karbamazepin menekan potensiasi posttetanic dan dapat mencegah
peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP).
 KONSENTRASI TERAPEUTIK DAN
TOXIC
• Therapeutic range untuk karbamazepin adalah 4-12 μg / mL bila digunakan
treatment untuk seizures (pengobatan kejang).
• Pengikatan protein plasma karbamazepin cukup bervariasi antar individu karena
terikat pada albumin dan α1-acid glycoprotein (AGP).
• Pada pasien dengan konsentrasi AGP normal, ikatan protein plasma 75-80%
menghasilkan fraksi bebas obat 20-25%.
• AGP = protein reaktan fase akut dalam jumlah yang sedikit pada semua individu,
tetapi disekresikan dalam jumlah besar sebagai respons terhadap stres dan
keadaan penyakit tertentu seperti trauma, gagal jantung, dan infark miokard.
• Pada pasien dengan keadaan penyakit ini, karbamazepin yang mengikat AGP
lebih besar sehingga menghasilkan fraksi tak terikat serendah 10-15%.
 KONSENTRASI TERAPEUTIK DAN
TOXIC
• Carbamazepine-10,11-epoxide adalah metabolit aktif karbamazepine yang
berkontribusi pada efek terapeutik dan toksik obat, dan dapat diukur dalam
sampel serum di sejumlah pusat epilepsi.
• Saat ini, therapeutic range karbamazepin-10,11-epoksida tidak diketahui
meskipun kisaran yang disarankan 0,4–4 μg / mL digunakan oleh beberapa pusat
penelitian.
• Pada Therapeutic range (> 8 μg / mL), beberapa pasien akan mulai mengalami
efek samping yang berhubungan dengan konsentrasi dari pengobatan
karbamazepin : mual, muntah, lesu, pusing, mengantuk, sakit kepala, penglihatan
kabur, diplopia, goyah, ataksia, inkoordinasi.
Klasifikasi Internasional
Kejang Epilepsi dengan
Rekomendasi Pengobatan
 PARAMETER PEMANTAUAN KLINIS
Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk mengurangi frekuensi kejang dan
memaksimalkan kualitas hidup dengan efek samping obat yang minimal.
• Pemantauan efek samping obat yang berhubungan dengan konsentrasi
• Pengukuran konsentrasi Na serum secara berkala.
Karbamazepin memiliki efek antidiuretik yang terkait dengan penurunan kadar hormon
antidiuretik, beberapa pasien dapat mengalami hiponatremia selama terapi kronis dengan
karbamazepin.
• Pengukuran jumlah sel darah lengkap dan tes fungsi hati
Dilakukan setiap bulan selama 3-6 bulan pertama setelah pasien pertama kali memulai
pengobatan karbamazepin, dan mengulangi tes ini setiap 3-6 bulan untuk tahun pertama.
Efek samping hematologi dan hati yang parah (hepatitis) cenderung terjadi pada awal
pengobatan. Karena itu, perlu dilakukan pengukuran jumlah sel darah lengkap dan tes fungsi
hati.
 PARAMETER PEMANTAUAN KLINIS
• Pengukuran Konsentrasi serum karbamazepin
Epilepsi merupakan keadaan penyakit episodik, dimana pasien tidak mengalami kejang
secara terus menerus. Jadi pengukuran konsentrasi serum ini mengetahui apakah pasien
merespons terapi obat atau hanya tidak mengalami pelepasan SSP yang abnormal pada
saat itu.
Karena karbamazepin menginduksi metabolisme hati, sangat mudah untuk mencapai
konsentrasi toksik dengan sedikit peningkatan dosis obat, karena itu pengukuran
konsentrasi serum juga digunakan untuk menghindari efek samping dan efek toksik obat.
 PARAMETER FARMAKOKINETIK
KLINIS DASAR
• Karbamazepin terutama dieliminasi oleh metabolisme hati (> 99%) terutama melalui sistem
enzim CYP3A4.
• Karbamazepin adalah penginduksi kuat enzim pemetabolisme obat hati, dan menginduksi
metabolismenya sendiri, dikenal dengan proses autoinduksi.

• Carbamazepine menginduksi metabolismenya sendiri melalui sistem CYP3A4 sistem enzim

mikrosom hati. Autoinduksi maksimal biasanya terjadi 2-3 minggu setelah pemberian dosis
dimulai. Karena fenomena autoinduksi, dosis pemeliharaan akhir yang diinginkan tidak
dapat dimulai dengan dosis pertama. Autoinduksi tambahan terjadi dengan peningkatan
dosis selanjutnya.
 PARAMETER FARMAKOKINETIK
KLINIS DASAR
• Karbamazepin dalam bentuk injeksi tidak tersedia

• Karbamazepin dalam bentuk oral, tersedia sebagai

- Immediate-release tablets / tablet pelepasan segera (kunyah : 100 mg, reguler : 100 mg,
200 mg, 300 mg),
- Sustained-release tablets / tablet lepas lambat (100 mg, 200 mg, 400 mg),
- Sustained-release capsule / kapsul lepas lambat (100, 200, 300 mg),
- Suspensi (100 mg / 5 mL).

• Dosis pemeliharaan awal adalah 10-20 mg/kg/hari untuk anak di bawah 6 tahun, 200
mg/hari untuk anak 6-12 tahun dan 400 mg/hari untuk orang dewasa.
 PENGARUH STATUS DAN KONDISI PENYAKIT
TERHADAP FARMAKOKINETIKA DAN DOSIS

• Setelah dosis tunggal karbamazepin, klirens oral adalah 11-26 mL/jam/kg dan waktu
paruh adalah 35 jam untuk orang dewasa. Selama pemberian dosis ganda setelah
autoinduksi maksimal dilakukan, klirens oral sama dengan 50–100 mg/jam/kg dan waktu
paruh sama dengan 5–27 jam.
• Pada anak-anak 6-12 tahun, klirens oral dan waktu paruh masing-masing sama dengan
50-200 mg/jam/kg dan 3-15 jam, selama pemberian dosis kronis.
• Clearance rates dapat lebih tinggi dan waktu paruh lebih pendek pada pasien yang
menerima penginduksi enzim pemetabolisme obat hati lainnya (fenitoin, fenobarbital,
rifampisin). Volume distribusi karbamazepin menggunakan tablet pelepasan segera
adalah 1–2 L / kg.
 PENGARUH STATUS DAN KONDISI PENYAKIT
TERHADAP FARMAKOKINETIKA DAN DOSIS

• Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis akut akan mengurangi klirens karbamazepin
karena kerusakan parenkim hati. Hilangnya sel hati fungsional ini mengurangi jumlah
CYP3A4 yang tersedia untuk memetabolisme obat dan menurunkan klirens. Volume
distribusi mungkin lebih besar karena berkurangnya ikatan protein plasma. Pengikatan
protein dapat berkurang dan fraksi yang tidak terikat dapat meningkat karena
hipoalbuminemia dan / atau hiperbilirubinemia (terutama albumin ≤3 g / dL dan / atau
total bilirubin ≥2 mg / dL).
• Indeks disfungsi hati dapat diperoleh dengan menerapkan sistem klasifikasi klinis Child-
Pugh pada pasien
 PENGARUH STATUS DAN KONDISI PENYAKIT
TERHADAP FARMAKOKINETIKA DAN DOSIS
• Skor Child-Pugh terdiri dari 5 tes laboratorium atau gejala klinis : albumin serum,
bilirubin total, waktu protrombin, asites, dan ensefalopati hepatik. Masing-masing area
ini diberi skor 1 (normal) hingga 3 (sangat tidak normal), lalu dijumlahkan.
 PENGARUH STATUS DAN KONDISI PENYAKIT
TERHADAP FARMAKOKINETIKA DAN DOSIS
• Pasien lansia memiliki tingkat clearance karbamazepin oral yang lebih
rendah daripada orang dewasa yang lebih muda, sehingga dosis awal
yang lebih rendah (100 mg/hari) digunakan untuk lansia.
• Selama trimester ke-3 kehamilan, klirens oral karbamazepin dapat
menurun dan memerlukan penyesuaian dosis.
• Dosis karbamazepin tidak memerlukan penyesuaian untuk pasien
dengan gagal ginjal, dan obat tidak dihilangkan dengan dialisis.
• Konsentrasi karbamazepin ASI sekitar 60% dari konsentrasi serum
bersamaan.
 INTERAKSI OBAT
• Terapi karbamazepin meningkatkan clearance dan menurunkan konsentrasi
steady-state dari banyak obat lain termasuk kontrasepsi oral, calcium channel
blockers, antidepresan trisiklik, siklosporin, takrolimus, teofilin, dan warfarin.
• Fenitoin dan fenobarbital dapat meningkatkan clearance karbamazepin dan
menurunkan konsentrasi serum steady-state karbamazepin.
• Simetidin, antibiotik makrolida, antijamur azole, fluoxetine, fluvoxamine,
nefazodone, cyclosporine, diltiazem, verapamil, indinavir, dan ritonavir dapat
menurunkan clearance karbamazepin dan meningkatkan konsentrasi
karbamazepin steady-state.
• Pemberian karbamazepin dosis tunggal dengan grapefruit juice , dapat
meningkatkan area di bawah konsentrasi serum versus kurva waktu (AUC) dan
konsentrasi serum maksimal (Cmax) karbamazepin sekitar 40%.
 METODE PENETAPAN DOSIS AWAL
• Secara umum, konsentrasi serum steady-state karbamazepin yang digunakan untuk
menghitung dosis ini adalah 6-8 μg / mL.
• Dosis pemeliharaan awal yang biasa (Usual initial maintenance doses ) adalah 10-20
mg/kg/hari untuk anak di bawah 6 tahun, 200 mg/hari untuk anak 6-12 tahun dan 400
mg/hari untuk orang dewasa.
• Dosis 2 kali sehari awalnya digunakan sampai induksi otomatis terjadi.
• Peningkatan dosis untuk memungkinkan induksi otomatis dilakukan setiap 2-3 minggu
tergantung pada respons dan efek samping. Orang dewasa membutuhkan 800–1200
mg/hari, sedangkan anak-anak yang lebih besar membutuhkan 400–800 mg/hari.
• Jika pasien memiliki disfungsi hati yang signifikan (skor Child-Pugh ≥8), dosis pemeliharaan
harus dikurangi 25-50% tergantung pada seberapa agresif terapi yang diperlukan untuk
individu tersebut.
 PENGGUNAAN KONSENTRASI SERUM
KARBAMAZEPIN UNTUK MENGUBAH DOSIS
• Karena variabilitas farmakokinetik, farmakokinetik autoinduksi diikuti oleh obat, indeks
terapeutik karbamazepin yang sempit dan keinginan untuk menghindari efek samping
yang merugikan dari karbamazepin, maka pengukuran konsentrasi serum
karbamazepin dilakukan pada hampir semua pasien untuk memastikan adanya kadar
terapeutik dan nontoksik
• Selain konsentrasi serum karbamazepin, parameter penting pasien (frekuensi kejang,
potensi efek samping karbamazepin, dll.) harus diikuti untuk memastikan bahwa
pasien merespons pengobatan dan tidak mengembangkan reaksi obat yang
merugikan.
• Ketika konsentrasi serum karbamazepin diukur pada pasien dan perubahan dosis
diperlukan, dokter harus berusaha menggunakan metode paling sederhana dan paling
mudah yang tersedia untuk menentukan dosis yang akan memberikan pengobatan
yang aman dan efektif.
 Metode Farmakokinetik Pseudolinear
Cara sederhana dan mudah untuk memperkirakan konsentrasi serum total baru setelah
penyesuaian dosis dengan karbamazepin adalah untuk sementara mengasumsikan
farmakokinetik linier, kemudian kurangi 10-20% untuk peningkatan dosis atau tambahkan 10-
20% untuk penurunan dosis untuk memperhitungkan farmakokinetik autoinduksi :
Cssnew = (Dnew / Dold) Cssold
Cssnew : konsentrasi steady-state yang diharapkan dari dosis karbamazepin baru dalam
μg/mL
Cssold : konsentrasi steady-state yang diukur dari dosis karbamazepin lama dalam μg/mL
Dnew : dosis karbamazepin baru yang akan diresepkan dalam mg/hari
Dold : dosis karbamazepin yang diresepkan saat ini dalam mg/hari.

Metode farmakokinetik pseudolinear tidak boleh digunakan untuk menghitung dosis baru
berdasarkan konsentrasi karbamazepin yang terukur dan diinginkan.
PROGRAM KOMPUTER FARMAKOKINETIK
BAYESIAN
• Merupakan program komputer yang dapat membantu dalam perhitungan
parameter farmakokinetik untuk pasien. Menggunakan algoritme regresi
nonlinier yang menggabungkan komponen teorema Bayes.
• Regresi nonlinier adalah teknik statistik yang menggunakan proses berulang
untuk menghitung parameter farmakokinetik terbaik untuk kumpulan data
konsentrasi / waktu.
• Sayangnya, program komputer jenis ini belum dapat memberikan solusi yang
dapat diterima. Hal ini disebabkan oleh kompleksitas farmakokinetik autoinduksi
yang diikuti oleh karbamazepin dalam kondisi pemberian dosis kronis. Karena
banyaknya konsentrasi yang dibutuhkan, pendekatan penyesuaian dosis ini tidak
dapat direkomendasikan untuk saat ini.