Sistem Pengantaran Obat Oral Lepas

Terkendali

Rahmi Nofita
Tinjauan Sistem Pencernaan
Pendahuluan
Keuntungan
Kerugian

Mekanisme
Disolusi
Difusi
Kombinasi disolusi & difusi
Sistem yang dikendalikan oleh tekanan osmotik
Sistem Pencernaan
Dimensi fisik dan dinamika
saluran cerna

 Saluran cerna: luas permukaan 200 m2

 Lambung: luas permukaan 0,1-0,2 m2, waktu transit
cairan 50 menit, makanan 8 jam.
 Usus lalus: luas permukaan 100-4500 m2,panjang 3.0
m, waktu transit cairan 2-6 jam, makanan 4-9 jam.
 Usus besar: luas permukaan 0,5-1,0 m2, panjang 1,5 m,
waktu transit cairan 2-6 jam,makanan 3 jam- 3 hari.
Absorpsi di lambung bagi sebagian besar obat
tidak bermakna karena luas permukaan yang
kecil dan permukaan yang ditutupi lapisan tebal
mukus, villi yang sedikit dan waktu tinggal yang
pendek

Usus halus memiliki villi yang banyak pada

permukaan mukosanya, menghasilkan luas
permukaan yang sangat luas.
Usus besar memiliki villi yang lebih sedikit,
berfungsi menyimpan sisa makanan yg tdk
dapat dicerna.
Sistem pengantaran obat lepas
terkendali adalah sistem pengantaran
obat dengan laju pelepasan yang
dikendalikan, baik untuk tujuan lokal
maupun sistemik dalam waktu tertentu.

Dimana kinetika obat melalui saluran

cerna dapat diprediksikan dan dihasilkan
sesuai kebutuhan.
Profil konsentrasi obat dalam plasma
Tantangan dalam pengantaran obat
oral :

 Pengantaran obat dengan laju

efektivitas terapeutik yang sulit di
capai sesuai yang diinginkan.
 Hubungan waktu transit GI dengan
lamanya transportasi ketempat tujuan
obat.
 Meminimalkan first pass elimination
 Noyes Whitney Equation
dc/dt = kD.A (Cs – C )
dc/dt = D/h A. (Cs – C)

dc/dt = Dissolution rate.

k= Dissolution rate constant (1st order).
D = Diffusion coefficient/diffusivity
Cs = Saturation/ maximum drug solubility.
C =Con. Of drug in bulk solution.
Cs-C=concentration gradient.
h =Thickness of diffusion layer.
Keuntungan pengantaran obat
lepas terkendali

 Total dosis lebih rendah

 Penurunan side effeck di GI
 Penurunan frekwensi dosis
 Penerimaan & kepatuhan pasien lebih baik
 Fluktuasi kadar obat dalam plasma lebih
kecil
 Efek obat lebih sama
 Memperbaiki efisiensi/ratio keamanan
Kerugian

 Dose dumping
 Penurunan potensial pada penyesuaian
dosis yg lebih tepat
 Diperlukan tambahan pengetahuan
pasien
 Problem stabilitas
 Mekanisme untuk kontrol pelepasan
obat oral dari aspek formulasi

I. Disolusi: 1. Matrik
2. Encapsulasi
II. Difusi : 1. Matrik
2. Resorvoir
III.Kombinasi disolusi & difusi
IV.Sistem yang dikendalikan oleh tekanan osmotik
Definisi disolusi adalah jumlah zat padat
yang terlarut dalam pelarut tertentu.

 Masa yang berpindah dari padat ke cairan.

 Rate determining step: difusi dari padat ke
liquid.
 Beberapa teori yang menjelaskan disolusi:
-Diffusion layer theory
-Surface renewal theory
-Limited solvation theory
Noyes Whitney Equation

dc/dt = kD.A (Cs – C )

dc/dt = D/h A. (Cs – C)

dc/dt = Dissolution rate.

k= Dissolution rate constant (1st order).
D = Diffusion coefficient/diffusivity
Cs = Saturation/ maximum drug solubility.
C =Con. Of drug in bulk solution.
Cs-C=concentration gradient.
h =Thickness of diffusion layer.
Mekanisme disolusi tipe matrik

 Biasa disebut dgn monolith

dissolution controlled system.
 Disolusi dikendalikan dgn:
1.Mengubah porositas tablet Soluble
2.Meningkatkan keterbasahan drug
3.Memperlambat laju disolusi Slowly
 Pelepasan obat orde 1 dissolving
 Pelepasan obat ditentukan oleh laju matrix
disolusi polimer
Mekanisme disolusi tipe enkapsulasi

 Disebut juga dgn

Coating dissolution
controlled system. Soluble drug
 Laju disolusi dari penyalut
tergantung pada stabilitas
dan ketebalan penyalut.
 Penyalut akan melindungi
warna,bau, rasa dan Slowly
meminimalkan iritasi GI. dissolving or
 Bisa digunakan salah satu erodible coat
teknik mikroencapsulasi.
Difusi

 Merupakan proses absorpsi yg umum.

 Tidak membutuhkan energi.
 Molekul obat berdifusi dari yg
berkonsentrasi tinggi ke kosentrasi yg lebih
rendah hingga tercapai keseimbangan.
 Secara langsung sebanding dengan
gradien konsentrasi yang melewati
membran.
Mekanisme difusi tipe matrik
Rigid Matrix Diffusion

Mengunakan bahan pllastik tidak larut seperti PVP & fatty

acids.

Swellable Matrix Diffusion

1. Disebut juga sebagai Glassy hydrogels.

Umumnya dipakai untuk sustaining
release dari obat yang sangat mudah larut dalam air

2. Bahan dari hydrophilic gums.

Contoh : Natural- Guar gum,Tragacanth.
Semisynthetic -HPMC,CMC,Xanthum gum.
Synthetic -Polyacrilamides.
Mekanisme difusi tipe
matrik
Rate controlling step:
Diffusion of dissolved
drug in matrix.
Higuchi Equation

Q = DE/T (2A.E Cs)Cs.t)1/2

Where ,
Q=amt of drug release per unit surface
area at time t.
D=diffusion coefficient of drug in the release
medium.
E=porosity of matrix.
Cs=solubility of drug in release medium.
T=tortuosity of matrix.
A=concentration of drug present in matrix per
unitvolume.
Mekanisme difusi tipe Reservoir

 Disebut juga dgn Laminated matrix device.

 Hollow system berisi inti dibagian tengah dikelilingi oleh
membran yang tdk larut air.
 Polymer bisa digunakan untuk penyalut atau mikro
enkapsulasi.
 Mekanisme kendali laju –partisi kedalam membran dengan
pelepasan selanjutnya pada cairan disekitar difusi.
 Biasa digunakan polymers - HPC, ethyl cellulose & polyvinyl
acetate.
 Examples: Nico-400, Nitro-Bid
Mekanisme difusi tipe Reservoir

Rate controlling steps :

Polymeric content in
coating, thickness of
coating, hardness of
microcapsule.
Mekanisme disolusi & difusi untuk kontrol
pelepasan obat oral
 Obat terbungkus dalan suatu membranyang
larut secara parsial.

 Pori-pori dibuat pada sebagian membran Insoluble membrane

untuk disolusi.

 Sehingga memungkinkan cairan mediun Entry of dissolution

masuk ke inti dan obat terdisolusi.It permits fluid
entry of aqueous medium into core & drug
dissolution. Drug diffusion
Pore created by
 Difusi melarutkan obat sehingga keluar dari
dissolution of soluble
sistem.
fraction of membrane
 Ex: Campuran Ethyl cellulose & PVP
dilarutkan dalam air &menciptakan pori-pori
pada membran ethyl cellulose yang tidak
larut.
Osmotic Pressure Controlled Drug Delivery
System

•Definisi
•Prosedur
•Diagram
•Modifikasi
Osmosis
- Pergerakan pelarut dari kosentrasi lebih rendah ke kosentrasi
tinggi.
- Pelintasan pelarut menembus membran semipermiabel.

Semipermeable Membrane
Hanya dapat di lewati oleh satu komponen (air).

Osmotic pressure
adalah tekanan hidrostatik yang dihasilkan oleh dua larutran yang
dipisahkan oleh membran semipermiabel dengan kosentrasi yang
berbeda.
Mekanisme tekanan osmotik sebagai
pengontrol pelepasan obat

 Memberikan pelepasan orde nol.

 Obat bisa aktiv secara osmosis, atau kombinasi
dengan garam yang aktif osmosis (sep: NaCl).
 Membran semipermiabel biasanya dibuat dari
cellulose acetate.
 Umumnyalebih cocok untuk obat hydrophilic drug.
 Examples: Glucotrol XL, Procardia XL,
Equasi

(Q/t) z = Pw Am/ hm (πs-πe )

(Q/t) = Rate of zero order drug release.

Pw, Am & hm = water permeability, effective surface

area & thickness of semipermeable membrane.

πs = osmotic pressure of saturated solution of

osmotically active drug or salt in system.

πe = osmotic pressure of GI fluid.

Osmotic Pressure Controlled System
Osmotic Pressure Controlled System
Modifikasi

 Sistem pelepasan segera.

 Sistem kompartemen osmotik aktif.

Sistem pelepasan segera

 Membuat sistem yang teraktifasi.

 Membagi dosis menjadi dua bagian.
 Yang pertama pelepasan segera.
 Yang kedua pelepasan terkontrol.
 Enkapsulasi dengan membran semipermiabel.
 e.g. : Phenyl propanolamine.
Osmotically active system

 Dua kompartemen
Delivery orifice
dipisahkan oleh partisi yang
dapat dipindahkan.
 Kompartemen osmotik aktif
mengabsorbsi air GIT.
 Menghasilkan tekanan Drug compartment
osmotik. Movable
 Perpindahan partisi terjadi partition
Osmotically active
dan kemudian obat compartment
dilepaskan.
Ex: Nifedipine.
Some Popular Brand names used for
OCDDS

•Spansule capsule ( SK & F )

•Sequal capsule (Lederle )
•Extentab tablets ( Robins )
•Timespan tablet ( Roche )
•Dospan tablet ( Merrell Dow )
•Chronotab tablet ( Schering )
•Plateau capsule ( Marion )
•Tempule capsule ( Armour )
Some Examples of OCDDS

•Propranolol (Inderal LA)

•Methyiphenidate HCl (RitalinSR)

•Iron (Slow-Fe)

•GITS-Prazosin (Minipress)

•Morphine sulfate (Roxanol SR)

•Decongestant & antihistamine (Resaid SR, Novafed SR Dristan)

•Pseudoephedrine HCI (Sudafed SA)

•Potassium (Micro-K, Slow-K, Klotrix)

•Antitussive combinations (Rescap, Ornade Spansules)

•Chlorpheniramine maleate (ChlorTrimeton)

•Decongestant, antihistamine and anticholinergic (Dallergy, Supres)

Recent Trends : Extended release formulation of
Bupropion

 Bupropion digunakan untuk pengobatan depresi.

 Konvensional formula diberikan 3 kali sehari.

 Dosis awal 150 mg for bid regimen

 Kemudian 300 mg ER formulation was introduced for once daily regimen

 For ER formulation provide similar Cmax and AUC values as compared to

immediate release formulation at steady state.

Recent Trends : Extended release
formulation of Bupropion
Recent Trends: OROS Technology
(ALZA corporation)
ELEMENTARY OSMOTIC
 Single layer tablet: inti obat (obat PUMP
larut air dengan atau tanpa eksipien).

 Membran semipermiabel dibuat dgn

membuat lobang .

 Air memasuki inti disebabkan aksi

osmosis dan obat terdisolusi, laju
pelepasan dikontrol melalui lubang.

 Tidak cocok untuk obat yang tidak

larut air.
 Contoh: Sudafed 24 hours
(Pseudoephedrine); Volmax
(Salbutamol)
 Recent trends: Geomatrix® (SKY Parma)

Products in market:
Cordicant -uno®
Madopar DR
SULAR ER
 Teknologi ini mengontrol
jumlah,di mulut dan lokasi
pelepasan dalam tubuh.
 Formula dapat diprediksikan dan
menghasilkan profil pelepasan
obat.
 Difusi obat mengontrol laju
selama proses pelepasan,
memastikan hasil pelepasan
100%