Pengembangan Floating Tablet Famotidine

MAKALAH PENGEMBANGAN PRODUK
FLOATING TABLET FAMOTIDINE
Oleh:
Muhammad Reza Al Faathiansyah, B.Pharm.
NIM. 051913143210
PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER PERIODE 110

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
2020
Lembar Tanda Tangan penyusun
MAKALAH PENGEMBANGAN PRODUK
FLOATING TABLET FAMOTIDINE
DISUSUN UNTUK MEMENUHI SALAH SATU SYARAT
MEMPEROLEH GELAR APOTEKER
Disusun Oleh:
Muhammad Reza Al Faathiansyah, B.Pharm.

NIM. 051913143210
PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER PERIODE 110

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
2020
Makalah Pengembangan Produk Floating Tablet Famotidine 40 mg
Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 110
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga
KATA PENGANTAR
Puji syukur senantiasa terpanjatkan kehadirat Allah SWT karena dengan

limpahan rahmat, taufiq, dan hidayah-Nya penulis dapat menyelesaikan makalah
pengembangan produk Floating Tablet Famotidine. Penulisan makalah ini tidak lepas
dari bantuan banyak pihak baik secara langsung maupun tidak langsung. Dalam
kesempatan ini, penulis ingin mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
1. Prof. Dr. Umi Athiyah, MS., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Airlangga yang telah memberikan kesempatan untuk menempuh pendidikan
profesi Apoteker di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.
2. Bapak Prof. Dr. rer. nat. Moch. Yuwono, Apt., MS. selaku Dosen Pembimbing I
dan Ibu Dr. Tutiek Purwanti, M.Si., Apt., selaku Dosen Pembimbing II yang telah
meluangkan waktu, pikiran, dan tenaga dalam memberikan bimbingan, petunjuk,
dan saran selama melaksanakan PKPA dan menyusun laporan ini.
3. Ibu Dr. Retno Sari, M.Sc., Apt., selaku Pembina PKPA Bidang Industri Periode
110 dan Bapak Dr. Muh. Agus Syamsur Rijal, S.Si., M.Si., Apt. selaku
Koordinator PKPA Bidang Industri Periode 110 yang telah memberikan
kesempatan untuk mengikuti PKPA Bidang Industri.
4. Keluarga besar yang telah membantu dari segi finansial, doa, kasih sayang dan
memberi semangat dalam menjalani profesi apoteker.
5. Seluruh pihak yang tidak bisa disebutkan satu persatu, yang turut membantu
dalam penyusunan makalah ini.
Akhir kata, penulis mohon maaf atas segala keterbatasan dan kekurangan dalam
penyusunan makalah ini.
Surabaya, 27 Mei 2020
Penulis
ii
DAFTAR ISI
Lembar Tanda Tangan penyusun .................................................................................... i
KATA PENGANTAR ................................................................................................... ii
DAFTAR ISI ................................................................................................................. iii
DAFTAR TABEL ........................................................................................................ vii
DAFTAR GAMBAR .................................................................................................. viii
BAB I ............................................................................................................................. 1
PENDAHULUAN.......................................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang ............................................................................................................ 1
1.2 Tujuan ......................................................................................................................... 3
1.3 Manfaat ....................................................................................................................... 3
BAB II ............................................................................................................................ 4
TINJAUAN PUSTAKA................................................................................................. 4
2.1 Tinjauan Tablet ........................................................................................................... 4
2.2 Tinjauan Floating Drug Delivery System.................................................................... 5
2.3 Tinjauan Mekanisme Floating Tablet ......................................................................... 7
2.4 Tinjauan Metode Pembuatan Floating Tablet ........................................................... 10
2.5 Tinjauan Tentang Famotidine ................................................................................... 11
2.6 Tinjauan Bahan Tambahan (Excipient) ..................................................................... 13
2.6.1 HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose) ........................................................... 13
2.6.2 Xanthan Gum....................................................................................................... 14
2.6.3 Asam Sitrat .......................................................................................................... 16
2.6.4 Natrium Bikarbonat ............................................................................................. 16
2.6.5 Microcrystalline Cellulose .................................................................................. 17
iii
2.6.6 Magnesium Stearat .............................................................................................. 18
2.6.7 Amilum ............................................................................................................... 18
BAB III......................................................................................................................... 20
FORMULASI ............................................................................................................... 20
3.1 Rancangan Spesifikasi Produk .................................................................................. 20
3.2 Formula ..................................................................................................................... 21
BAB IV ........................................................................................................................ 22
PROSEDUR PEMBUATAN ....................................................................................... 22

4.1 Prosedur Pembuatan .................................................................................................. 22
4.2 In Process Control (IPC)........................................................................................... 23
4.2.1 Distribusi Ukuran Granul .................................................................................... 23
4.2.2 Uji Homogenitas ................................................................................................. 23
4.2.3 Kecepatan Alir dan Sudut Diam .......................................................................... 23
4.2.4 Loss on Drying (LOD) ........................................................................................ 25
4.2.5 Uji Kompresibilitas dan Haussner Ratio............................................................. 25
4.3 End Process Control (EPC) ...................................................................................... 26
4.3.1 Penampilan Visual............................................................................................... 26
4.3.2 Keseragaman Bobot ............................................................................................ 26
4.3.3 Kerapuhan ........................................................................................................... 27
4.3.4 Kekerasan ............................................................................................................ 27
4.3.5 Swelling Index ..................................................................................................... 28
4.3.6 Buoyancy Studies................................................................................................. 28
4.3.7 Uji Disolusi ......................................................................................................... 28
4.3.8 Kebocoran Strip................................................................................................... 29
4.3.9 Uji Visual Kemasan Primer................................................................................. 30
4.3.10 Uji Visual Kemasan Sekunder ............................................................................ 30
iv
BAB V .......................................................................................................................... 31
PENGEMBANGAN METODE ANALISA ................................................................ 31

5.1 Metode Analisa ......................................................................................................... 31
5.2 Verifikasi Metode Analisis........................................................................................ 32
5.2.1 System Suitability Test (SST) .............................................................................. 32
5.2.2 Spesifisitas........................................................................................................... 33
5.2.3 Linearitas ............................................................................................................. 34
5.2.4 Akurasi ................................................................................................................ 35
5.2.5 Presisi .................................................................................................................. 36
5.2.6 Limit of Detection (LOD) .................................................................................... 37
5.2.7 Limit of Quantification (LOQ) ............................................................................ 37
5.2.8 Uji Cemaran (Impurities) .................................................................................... 37
BAB VI ........................................................................................................................ 39
UJI STABILITAS ........................................................................................................ 39

6.1 Tujuan ....................................................................................................................... 39
6.2 Pelaksanaan Uji Stabilitas ......................................................................................... 39
6.3 Jumlah Sampel .......................................................................................................... 40
BAB VII UJI BA – BE................................................................................................. 41

7.1 Tinjauan Umum ........................................................................................................ 41
7.2 Desain dan Pelaksanaan Studi Bioekuivalensi .......................................................... 42
7.3 Dosis Obat Uji ........................................................................................................... 45
7.4 Pengambilan Sampel Darah ...................................................................................... 45
7.5 Kadar yang Diukur .................................................................................................... 46
7.6 Parameter Bioavailabilitas......................................................................................... 46
7.7 Kriteria Bioekuivalen ................................................................................................ 47
v
BAB VIII KEMASAN ................................................................................................. 48

8.1 Definisi ...................................................................................................................... 48
8.2 Kemasan Primer ........................................................................................................ 49
8.3 Kemasan Sekunder .................................................................................................... 50
8.4 Brosur ........................................................................................................................ 51
BAB IX REGISTRASI PRODUK ............................................................................... 52

9.1 Kategori Registrasi .................................................................................................... 52
9.2 Persyaratan ................................................................................................................ 53
9.3 Tata Laksana ............................................................................................................. 53
9.3.1 Pra Registrasi....................................................................................................... 53
9.3.2 Dokumen Registrasi ............................................................................................ 54
9.3.3 Jalur Evaluasi ...................................................................................................... 55
9.3.4 Panitia Penilai dan Keputusan ............................................................................. 56
9.3.5 Penerimaan dan Penolakan.................................................................................. 56
9.4 Registrasi Obat Floating Tablet Famotidine ............................................................. 57
BAB X PEMBAHASAN ............................................................................................. 59
BAB XI KESIMPULAN DAN SARAN ..................................................................... 66

11.1 Kesimpulan ............................................................................................................... 66
11.2 Saran.......................................................................................................................... 66
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................. 67
vi
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Eksipien dalam Floating Tablet ................................................................ 9
Tabel 3.1 Formula Floating Tablet Famotidine ...................................................... 21
Tabel 4.1 Hubungan antara Kecepatan Alir dengan Sifat Alir ................................ 24
Tabel 4.2 Hubungan antara Sudut Istirahat dengan Sifat Alir................................. 25
Tabel 4.3 Kompresibilitas dan Haussner Ratio ....................................................... 26
Tabel 5.1 Persyaratan SST....................................................................................... 33
Tabel 5.2 Larutan Standard ..................................................................................... 35
Tabel 6.1 Jumlah Sample Ujis Stabilitas ................................................................. 40
vii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Mekanisme Floating Tablet .................................................................. 8
Gambar 2.2 Struktur Famotidine ............................................................................. 11
Gambar 2.3 Struktur HPMC .................................................................................... 13
Gambar 2.4 Struktur Xanthan Gum......................................................................... 14
Gambar 2.5 Struktur Asam Sitrat ............................................................................ 16
Gambar 2.6 Penggunaan Natrium Bicarbonat ......................................................... 17
Gambar 2.7 Struktur Magnesium Stearat ................................................................ 18
Gambar 2.8 Struktur Amilum .................................................................................. 18
Gambar 4.1 Bagan Alir Produksi ............................................................................ 22
Gambar 5.1 Kriteria Penerimaan Cemaran.............................................................. 38
viii
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Rute pemakaian oral telah dikenal selama puluhan tahun sebagai rute
pemakaian yang paling banyak digunakan dari berbagai macam bentuk sediaan.
Pengembangan bentuk sediaan oral dengan sistem pelepasan terkendali
(controlled release) sangat banyak diminati untuk mendapatkan keuntungan
terapetik seperti mengontrol pelepasan obat, pengaturan dosis, fleksibelitas dalam
formulasi dan kepatuhan pasien dalam penggunaan obat. Obat-obatan yang
mudah diserap dalam saluran pencernaan dan memiliki waktu paruh yang pendek
akan cepat dieliminasi secara sistemik sehingga memerlukan frekuesi dosis yang
sering. Untuk menanggulangi hal tersebut, pengembangan sediaan oral lepas
lambat merupakan salah satu usaha untuk melepaskan obat secara perlahan
disaluran pencernaan dan dapat menjaga konsentrasi obat pada sirkulasi sistemik
dalam jangka waktu yang lama (Sahu et al, 2015).
Sistem pemberian obat gastroretentif dirancang untuk dipertahankan
dalam perut untuk waktu yang lama dan pelepasan bahan aktif mereka dan
karenanya memungkinkan adanya masukan obat yang berkepanjangan ke bagian
atas saluran pencernaan (Dehgahn et al, 2009). Sistem pengiriman obat dengan
pelepasan yang dimodifikasi dengan waktu tinggal yang lama di perut memiliki
ketertarikan khusus terutama untuk obat yang bertindak secara lokal di dalam
perut, memiliki jendela penyerapan di perut atau di bagian atas usus kecil, mereka
yang tidak stabil di lingkungan usus atau kolon, atau mereka yang rendah
kelarutan pada nilai pH tinggi (Rocca et al, 2003).
Untuk memformulasi obat yang memiliki system gastroretentif, beberapa
teknik saat ini digunakan seperti sistem floating drug delivery, sistem kepadatan
rendah (low density system), raft system yang menggabungkan gel alginat,
bioadhesif atau sistem mukoadhesif, sistem kepadatan tinggi, superporous
1
hydrogel system dan magnetic system. Di antaranya, floating drug delivery system
yang paling umum digunakan (Mathur et al, 2010).
Penyakit gastritis atau maag merupakan penyakit yang sangat kita kenal
dalam kehidupan sehari-hari. Penyakit ini sering ditandai dengan nyeri ulu hati,
mual, muntah, cepat kenyang, nyeri perut dan pada kondisi yang parah bisa terjadi
muntah darah (Wijoyo, 2009). Gastritis adalah suatu kondisi inflamasi mucosa
lambung serta disebabkan oleh beberapa infeksi mikroorganisme dimana terjadi
perubahan terkait dengan etiologi dan responsnya. Kondisi inflamasi terjadi pada
selaput lendir lambung yang dapat disertai tukak lambung usus 12 jari atau tanpa
tukak. Mukosa lambung menghasilkan asam dan enzim yang berfungsi untuk
membantu dalam proses pencernaan makanan, dan lendir yang berfungsi untuk
melindungi lapisan perut dari asam. Ketika mukosa lambung meradang maka
produksi asam, enzim dan lendir akan berkurang sehingga menyebabkan keluhan
(Liou et al,2008; Kayacetin S et al, 2014).
Untuk mengatasi gastritis, salah satunya dapat digunakan obat dari
golongan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor H2 sehingga
secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung, menekan kadar asam dan
volume sekresi lambung (Aziz N, 2002). Pada golongan tersebut, terdapat obat
lain yaitu ranitidin, simetidin dan famotidin. Famotidin merupakan obat antiulcer
yang termasuk kedalam golongan Histamine-2 receptor antagonist (H2 Blocker)
yang banyak di resepkan untuk mengatasi gastric ulcer, duodenal ulcer, Zollinger
– Ellison syndrome, GERD, dan eradikasi H. pylori. Famotidin memiliki
bioavailabilitas yang rendah (40-50%) dan juga sangat tidak larut pada pH alkali
(pH tinggi) (Kortejarvi et al, 2005). Famotidin di absorbsi di bagian atas lambung
yang secara spesifik bekerja pada sel parietal yang ada di lambung untuk menekan
produksi asam lambung. Hal ini menjadikan famotidin merupakan salah satu obat
yang cocok untuk dikembangkan menjadi sediaan dengan kemampuan retensi
lambung dengan mekanisme floating gastroretentive untuk menghindari obat
menjadi tidak stabil pada pH tinggi (di usus) yang diharapkan dapat meningkatkan
bioavailabilitas dari famotidin. Floating gastroretentive dapat menghantarkan
obat dengan tepat kepada site of action, menyediakan obat dalam rentang terapetik
2
selama periode yang lebih lama, mengurangi frekuensi pemakaian, meminimalisir

fluktuasi kadar obat dalam plasma, dan tentunya meningkatkan bioavailabilitas
(Dave et al, 2004).
Floating drug delivery systems memiliki beberapa keuntungan yaitu i)
sistem gastroretentif menguntungkan untuk obat yang diserap pada lambung, ii)
melindungi dari zat yang dapat mengiritasi pada dinding lambung, iii)
memperpanjang waktu pelepasan obat di lambung sehingga dapat juga terserap
pada usus halus setelah pengosongan lambung (Khan et al, 2010).
1.2 Tujuan
Melakukan penelusuran informasi mengenai karakteristik fisikokimia,
farmakologi serta regulasi sebagai landasan studi praformulasi floating tablet
famotidine, menetapan spesifikasi, merancang formulasi dan prosedur
pembuatan, menetapkan metode analisis, serta gambaran mengenai registrasi obat
floating tablet famotidin sebagai obat antiulcer sehingga dapat dengan segera
meredakan gejala yang dialami pasien serta meningkatkan kepatuhan pasien
dalam hal pemakaian obat.
1.3 Manfaat
Makalah formulasi produk ini dapat membantu mahasiswa untuk mampu
memahami tahapan dan segala hal yang diperlukan untuk mengembangkan suatu
produk farmasi dari tahap praformulasi, menentukan spesifikasi sediaan,
merancang formula, merancang proses produksi, merancang metode analisis,
merancang uji stabilitas, merancang desain kemasan dan brosur, serta memahami
proses registrasi obat di Indonesia secara khusus untuk produk famotidine dalam
bentuk sediaan floating tablet.
3
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Tinjauan Tablet

Tablet merupakan sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan
atau tanpa bahan pengisi yang dibuat dengan cara pengempaan dengan tekanan
tertentu (Kemenkes RI, 2014). Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling
banyak digunakan karena dari segi ekonomi relative lebih murah, tersedia dalam
berbagai bentuk dan digunakan secara per oral yang memudahkan cara
pemakaiannya (Mattsson, 2000). Adapun keuntungan lain dari sediaan tablet
adalah merupakan bentuk sediaan yang utuh, dan menawarkan kemampuan
terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas
kandungan yang paling rendah, dapat dijadikan produk dengan profil pelepasan
khusus, misalnya pelepasan di usus atau produk lepas lambat, memiliki sifat
pencampuran kimia, mekanik dan stabilitas mikrobiologi yang paling baik
(Mattsson, 2000).
Obat oral dengan pelepasan terkontrol baru-baru ini telah meningkatkan
minat dalam bidang farmasi untuk mencapai peningkatan keuntungan terapeutik,
seperti kemudahan pemberian dosis, kepatuhan pasien dan fleksibilitas dalam
formulasi. Obat-obatan yang mudah diserap dari saluran pencernaan (GIT) dan
memiliki waktu paruh pendek dihilangkan dengan cepat dari sirkulasi sistemik.
Dosis obat yang konsisten, diperlukan untuk mencapai aktivitas terapi yang
sesuai. Untuk menghindari pembatasan ini, pengembangan formulasi pelepasan
terkontrol oral yang berkelanjutan adalah upaya untuk melepaskan obat secara
perlahan ke dalam saluran pencernaan (GIT) dan mempertahankan konsentrasi
obat yang efektif dalam sirkulasi sistemik untuk waktu yang lama (Zubedi et al,
2018).
Setelah pemberian oral, pemberian obat seperti itu akan dipertahankan di
dalam lambung dan melepaskan obat dengan cara yang terkontrol, sehingga obat
tersebut dapat disuplai terus menerus ke tempat penyerapannya di saluran
pencernaan (GIT) (Streubel et al, 2006). Untuk memformulasikan bentuk sediaan
4
pelepasan terkontrol yang diberikan secara oral pada lokasi yang spesifik,
diinginkan untuk mencapai waktu tinggal lambung yang lama dengan pemberian
obat. Retensi lambung yang lama meningkatkan bioavailabilitas obat,
meningkatkan durasi pelepasan obat, mengurangi limbah obat, dan meningkatkan
kelarutan obat yang kurang larut dalam lingkungan pH tinggi. Waktu retensi
lambung yang terlalu lama (GRT) dalam lambung dapat bermanfaat untuk
tindakan lokal di bagian atas usus kecil, contohnya sebagai pengobatan tukak
lambung, dll (Garg et al, 2008).
Tablet biasanya mengandung bahan-bahan tambahan seperti pengisi yang
ditambahkan untuk meningkatkan bulk massa yang diperlukan untuk mencapai
ukuran tablet dengan yang diinginkan; binder yang ditambahkan pada proses
granulasi agar terjadi adhesi antara partikel-partikel tablet dan menjaga kekuatan
tablet, disintegrant di tambahan untuk mempercepat proses disintegrasi,
antiadheren, glidant, lubrikan yang merupakan bahan untuk meningkatkan aliran
serbuk atau granul, meminimalkan friksi pada punch, mencegah material tablet
menempel dan menghasilkan tablet dengan kilau. Selain itu terdapat pewarna dan
perasa untuk meningkatkan estetika tablet. (Allen et al, 2013).
2.2 Tinjauan Floating Drug Delivery System

2.2.1 Definisi
Floating Drug Delivery System (sistem penghantaran obat mengambang)
atau juga dikenal sebagai sistem berimbang hidrodinamik (Hydrodynamically
Balanced System) adalah sistem dengan berat jenis rendah yang memiliki daya
apung yang tinggi sehingga dapat mengapung dilambung dan tidak
mempengaruhi laju pengosongan lambung untuk jangka waktu yang lama. Ketika
sediaan mengambang, obat dilepaskan secara perlahan-lahan pada laju yang
diinginkan dari sistem. Setelah pelepasan obat selesai, sistem yang tersisa akan
dikosongkan dari lambung. Hasil ini dapat dilihat dari peningkatan waktu retensi
obat pada lambung dan pengendalian fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma
(Khan et al, 2010).
5
Sistem penghantaran obat mengambang ini diinginkan untuk obat dengan

tempat absorbsi di lambung atau usus bagian atas. Sistem ini memiliki densitas
massa lebih kecil dari cairan lambung dan mengakibatkan massa mengapung
dalam lambung tanpa mempengaruhi laju pengosongan lambung untuk jangka
waktu yang lama dan obat dilepas secara perlahan pada laju yang diinginkan.
Stelah pelepasan obat, sistem yang tersisa akan dikosongkan dari lambung. Hal
tersebut berakibat pada peningkatan waktu daya tahan di lambung atau gastric
retention time (GRT) dan pengendalian yang lebih baik untuk fluktuasi kadar obat
dalam plasma (Nayak et al, 2010). Persyaratan untuk floating drug delivery
system, yaitu:
a. Sistem harus melepaskan bahan aktif secara perlahan untuk dijadikan
sebagai tempat penyimpanan.
b. Sistem harus memiliki densitas lebih rendah daripada isi lambung (1.004
- 1.01 g/cm3).
c. Sistem harus membentuk lapisan gel yang bersifat kohesif.
Berat jenis rendah dapat dicapai dengan penjebakan udara atau dengan
menggunakan bahan-bahan yang memiliki berat jenis rendah. Pendekatan tersebut
telah digunakan untuk perencanaan sdiaan floating baik untuk yang sistem tunggal
dan sistem multiple unit (Nayak et al,2010).
2.2.2 Keuntungan dan Kelemahan Floating Drug Delivery System

Menurut Sharma et al (2011), keuntungan dari Floating Drug Delivery
System antara lain:
a. Peningkatan penyerapan obat, karena adanya peningkatan GRT dan lebih
waktu penyerapan lebih lama
b. Pelepasan obat terkendali
c. Untuk obat yang penyerapan maksimalnya pada lambung atau saluran
cerna bagian atas seperti usus kecil
d. Meminimalkan iritasi mukosa lambung akibat obat tersebut, dengan
pelepasan obat yang terkontrol dan secara perlahan
e. Pembuatan sediaan konvesionalnya sederhana
6
f. Meningkatkan kepatuhan pasien

g. Pemberian obat dengan lokasi spesifik
Menurut Zubedi dan Mohammed (2018), ada beberapa kelemahan dari

Floating Drug Delivery System yaitu:
a. Sistem ini membutuhkan tingkat cairan yang tinggi di lambung untuk

pengiriman obat agar mengambang dan bekerja secara efisien.
b. Tidak cocok untuk obat yang memiliki masalah kelarutan atau stabilitas di
GIT.
c. Obat-obatan yang mengiritasi mukosa lambung juga tidak diinginkan atau
tidak sesuai.
d. Zat obat yang tidak stabil di lingkungan asam lambung tidak cocok untuk
dimasukkan ke dalam sistem.
e. Bentuk sediaan harus diberikan dengan segelas penuh air (200-250 ml).
2.3 Tinjauan Mekanisme Floating Tablet
Dieliminasi dengan cepat dari peredaran darah dan membutuhkan dosis
sering. Untuk menghindari masalah ini, lisan formulasi pelepasan terkontrol telah
dikembangkan dengan upaya untuk melepaskan obat secara perlahan ke dalam
saluran pencernaan dan pertahankan obat yang konstan konsentrasi dalam serum
untuk jangka waktu yang lebih lama. Untuk memperpanjang retensi lambung,
penting untuk dicapai kontrol atas GRT karena ini membantu mempertahankan
sistem pelepasan terkontrol di perut lebih lama waktu dengan cara yang dapat
diprediksi (Yasunori et al, 2004).
Floating tablet merupakan salah satu pengembangan dari formulasi
pelepasan terkontrol yang mana bulk density sediaan tersebut lebih rendah dari
pada asam lambung sehingga dapat membuat sediaan tersebut tetap mengapung
tanpa mempengaruhi laju pengosongan lambung. Mekanisme sediaan ini adalah,
obat yang berada dalam system sediaan floating tablet akan dilepas secara
perlahan dalm kurun waktu tertentu selama obat tersebut mengapung diatas cairan
asam lambung dengan memanfaatkan kemampuan sediaan untung mengembang
dan mengeluarkan bahan aktif dari sediaan secara perlahan (Ghosh et al, 2013).
7
Perbedaannya dengan sediaan tablet konvensional adalah sediaan tablet

konvensional memberikan konsentrasi obat spesifik dalam sirkulasi sistemik
tanpa menawarkan kontrol apa pun atas pemberian obat dan juga menyebabkan
fluktuasi besar dalam tingkat obat plasma (Dubey, 2013).
Gambar 2.1: Mekanisme Floating Tablet
Ada beberapa jenis Floating Drug Delivery System berdasarkan

mekanisme nya, diantaranya adalah (Ghosh et al, 2013):
1) Single Unit Floating Dosage System
• Effervescent system
Untuk jenis ini, matriks sediaan obat dibuat menggunakan polymer
yang dapat mengembang seperti HPMC, Chitosan, terdapat komponen
penghasil gas (gas generating agent) seperti natrium bikarbonat, asam
sitrat, dan asam tartat. Mekanisme sediaan pada jenis ini bergantung
pada pelepasan atau pembentukan gas CO2 yang akan menyebabkan
sediaan mengembang dan mengapung diatas cairan asam lambung.
• Non-Effervescent system
Jenis system ini, setelah menelan, sediaan tersebut akan membengkak
dalam cairan lambung yang mencegahnya keluar dari perut. Salah satu
metode formulasi melibatkan pencampuran obat dengan gel, yang
membengkak ketika kontak dengan cairan lambung dan
mempertahankan integritas bentuk relative dan bulk density kurang dari
satu dalam penghalang gelatin.
8
2) Multiple Unite Floating Dosage System

• Effervescent system
Terdapat agen penghasil gas sama seperti jenis sebelum nya, akan
tetapi pada jenis ini terdapat 2 bagian yaitu bagian A yang terdiri dari
HPMC, polyacrylic acid, dan bahan aktif. Sedangkan untuk yang
bagian B terdiri dari natrium bikarbonat dan asam tartaric.
• Non-effervescent system
Pada jenis ini menggunakan chitosan sebagai bahan tambahan
polymeric dengan dikombinasikan dengan asam asetat. Chitosan
terhidrasi dan mengapung di media asam, dan pelepasan obat yang
diperlukan dapat diperoleh dengan memodifikasi rasio obat-polimer.
Ada beberapa jenis eksipien yang biasa dipakai dalam sediaan floating
tablet seperti bahan pembentuk gas, swelling agent, viscolyzing agent, gel forming
polymer, polimer larut air. Contoh bahan yang dapat digunakan dapat dilihat pada
table di bawah ini:
Tabel 2.1 Eksipien dalam Floating Tablet (Ghule et al, 2014; Sharma et al,
2011)
Eksipien Contoh
Agen pembentuk gas Asam sitrat, Asam tartrat, Natrium Bikarbonat
(Effervescent)
Viscolizing agent Natrium alginat, carbopol
Gel Forming Polymer MC, HPMC, Kitosan, CMC-Na
Pengisi Mannitol, sorbitol, xylitol, magnesium trisilicate
Disintegran Crospovidone, Microcrystalline cellulose,
Sodium
starch glycolate, Sodium carboxy methyl
cellulose
Pengikat Polyvinylpyrrolidone (PVP), Polyvinylalcohl
(PVA), Hydroxy propyl Methylcellulose
(HPMC)
Lubrikan Stearic acid, Magnesium Stearates, Zinc state,
talc, colloidal silicon dioxide
Pemanis Aspartame, dextrose, fructose, mannitol,
sorbitol, xylitol
9
2.4 Tinjauan Metode Pembuatan Floating Tablet

2.4.1 Metode Granulasi Basah (Wet Granulation)
Granulasi basah adalah proses pembesaran ukuran dimana partikel serbuk
halus diaglomerasi atau disatukan menjadi struktur yang lebih besar, kuat dan
relatif permanen yang disebut granule menggunakan cairan (granulating fluid)
yang tidak beracun seperti air, isopropanol atau etanol (atau campurannya).
Molekul yang membutuhkan granulasi basah adalah yang molekul yang tidak
cocok untuk proses granulasi kering seperti, dosis tinggi, aliran buruk, dan
kepadatan bulk rendah. Air paling banyak digunakan karena ekonomis, aman dan
mudah didapatkan. Pelarut organik digunakan bila bahan aktif bersifat
inkompatibel dengan air. Pelarut organik lebih mudah dikeringkan sehingga
waktu pengeringan menjadi lebih cepat. Larutan granulasi biasanya berisi bahan
pengikat yang terlarut di dalamnya guna membentuk adesi partikel pada saat
granul sudah dikeringkan (Summers and Aulton, 2002).
Proses granulasi basah hanya melibatkan massa basah dari campuran
bubuk dengan cairan granulasi, ukuran basah dan pengeringan. Langkah-langkah
penting yang terlibat dalam granulasi basah antara lain (Dias et al, 2015):
1) Pencampuran obat dan eksipien
2) Persiapan solusi pengikat
3) Pencampuran larutan pengikat dengan campuran bubuk untuk membentuk
layar massa basah.
4) Penapisan kasar massa basah menggunakan ayakan yang sesuai (6-12)
5) Pengeringan butiran basah
6) Penapisan butiran kering melalui saringan yang sesuai (14-20)
7) Pencampuran butiran yang disaring dengan disintegrant, glidant, dan
pelumas.
Tahapan pembuatan dengan granulasi basah yaitu dengan proses

pencampuran kering dari bahan-bahan dengan cairan pembasah untuk
menghasilkan massa yang kompak. Setelah itu dilakukan proses pengeringan
hingga menghasilkan compressible granulation dan dilakukan proses pencetakan
10
tablet. Metode granulasi basah dapat dipreparasi dalam tiga proses pembuatan
yang berbeda yaitu dengan pemanasan, cairan nonreaktif, dan cairan reaktif.
Metode pemanasan meliputi pelepasan air dari hidrasi bahan-bahan pada

temperatur rendah untuk membentuk massa yang kompak. Namun proses ini sulit
dilakukan kontrol untuk memberikan hasil keterulangan yang baik. Bahan yang
sering digunakan yaitu asam sitrat hidrous dengan kandungan air 8,5%. Metode
cairan non reaktif yaitu seperti menggunakan cairan etanol atau isopropanol untuk
bahan yang tidak larut air. Cairan pembasah ditambahkan sedikit demi sedikit
pada komponen premixing dalam mixer sampai cairan terdistribusi merata.
Pengikat dapat ditambahkan pada bahan yang kering dan bahan aktif terbasahi.
Setelah massa terbasahi kemudian dilakukan pengeringan dalam oven. Setelah
terbentuk granul yang kering, dilakukan proses milling sehingga menghasilkan
distribusi ukuran partikel yang kecil kemudian dilakukan tabletasi (Augsburger,
2008).
2.5 Tinjauan Tentang Famotidine

2.5.1 Sifat Fisika dan Kimia
Nama lain famotidine adalah famotidine HCl atau famotidine
hydrochloride dengan rumus kimia C8H16ClN7O2S3. Famotidine memiliki berat
molekul 373.9 g/mol dengan struktur kimia sebagai berikut:
Gambar 2.2: Struktur Kimia famotidine
11
Famotidin berupa serbuk kristal (serbuk hablur), tidak berbau dan bewarna
putih kekuningan. Famotidine mudah larut dalam dimetil formamide dan asam
asetat glasial, sukar larut dalam etanol, sangat sukar larut dalam air, praktis tidak
larut dalam aseton, etanol, etil asetat, dan kloroform (Budavari, 1989).
2.5.2 Tinjauan Farmakologi

Famotidine adalah antagonis reseptor histamin-2 (H2) kompetitif yang
bekerja untuk menghambat sekresi asam lambung. Dibandingkan dengan
antagonis reseptor H2 lainnya, famotidine menunjukkan selektivitas tinggi
terhadap reseptor ini yang mana dalam sebuah penelitian yang terdiri dari
sukarelawan sehat dan pasien dengan penyakit asam hipersekresi, famotidin
sekitar 20 hingga 50 kali lebih kuat dalam menghambat sekresi asam lambung
dibandingkan simetidin dan delapan kali lebih kuat daripada ranitidine (Langtry
et al, 1989).
Famotidine diindikasikan pada pasien anak dan dewasa (dengan berat
badan 40 kg ke atas) untuk pengelolaan ulkus duodenum aktif (DU), tukak
lambung aktif, penyakit refluks gastroesofageal non-erosif (GERD), dan
esofagitis erosif akibat GERD (BNF 2015). Penggunaan non-label famotidine
termasuk pengurangan efek gastrointestinal yang berhubungan dengan NSAID,
pengobatan urtikaria yang sulit disembuhkan, pencegahan ulkus stres pada pasien
yang sakit kritis, dan penyembuhan gejala gastritis (Inan et al, 2009).
Dosis famotidine untuk dewasa dan anak dengan berat badan diatas 40 kg
adalah, untuk aktif duodenal ulcer: 40 mg satu kali sehari atau 20 mg dua kali
sehari, GERD: 20 mg 2 kali sehari, Erosive esophagitis: 20 – 40 mg 2 kali sehari
(BNF, 2015).
2.5.3 Tinjauan Farmakokinetika
Kadar plasma tertinggi dicapai kira–kira 2 jam setelah penggunaan secara
oral. Masa paruh eliminasi 3–8 jam dan bioavailabilitas 40–50%. Setelah dosis
oral tunggal, sekitar 25% dari dosis ditemukan dalam bentuk asal di urin. Pada
pasien gagal ginjal berat waktu paruh eliminasi dapat melebihi 20 jam (Dewoto,
2009).
12
2.5.4 Efek Samping

Efek samping famotidin biasanya ringan dan jarang terjadi, misalnya sakit
kepala, pusing, konstipasi dan diare. Seperti halnya dengan ranitidin, famotidin
nampaknya lebih baik dari pada simetidin karena tidak menimbulkan efek
antiandrogenik (Dewoto, 2009).
2.6 Tinjauan Bahan Tambahan (Excipient)

2.6.1 HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose)
Gambar 2.3: Struktur Kimia HPMC
HPMC merupakan suatu polimer glukosa yang tersubstitusi dengan

hidroksipropil dan metil pada gugus hidroksinya. HPMC memiliki nama lain
diantaranya: Benecel MHPC, E464, hypromellosum, Methocel, methylcellulose
propylene glycol ether, methyl hydroxypropylcellulose, Metolose, MHPC,
Pharmacoat, Tylopur, dan Tylose MO.
Dalam Handbook of Pharmaceutical Excipient 6th Edition, Hypromellose
dinyatakan memiliki bentuk serbuk granul atau serat berwarna putih tak berbau
dan tak berasa. Serbuk Hypromellose adalah bahan yang stabil, meskipun
bersifat higroskopis setelah pengeringan. Dalam larutan, Hypromellose stabil
pada pH 3-11. Hypromellose mengalami transformasi sol-gel yang reversibel
pada baik saat dilakukan pemanasan maupun pendinginan. Suhu terjadinya
fenomena gelasi adalah 50 – 90o C, tergantung pada kualitas dan konsentrasi
bahan.
13
Apabila digunakan dibawah dari suhu gelasi, maka viskositas dari larutan
Hypromellose akan menurun apabila terjadi kenaikan suhu. Sedangkan apabila
di atas suhu gelasi, viskositas dari larutan Hypromellose akan meningkat seiring
kenaikan suhu. Larutan Hypromellose dalam pelarut air juga dapat disterilkan
dengan menggunakan autoklaf, apabila terjadi penggumpalan, sediaan dikocok
terlebih dahulu hingga terdispersi kembali. Serbuk hypromellose harus disimpan
di tempat yang terturup rapat, sejuk dan kering.
Penggunaan hidroksipropil metilselulosa sebagai matriks lepas lambat
adalah 10%-80% sedangka kelarutannya adalah larut dalam air dingin, larutan
koloid, praktis tidak larut dalam air panas, kloroform, etanol (95%), dan eter
tetapi larut dalam campuran etanol dan diklorometan, metanol dan diklorometan,
dan campuran air dan alkohol (Rowe et al., 2009).
2.6.2 Xanthan Gum
Gambar 2.4: Struktur Kimia Xanthan Gum
Xanthan gum adalah mikroba exo-polisakarida yang diproduksi oleh

bakteri Xanthomonas dan memiliki kelarutan air yang baik, biokompatibilitas
yang sangat baik, kemampuan imunogenik intrinsik dan polisakarida berat
molekul tinggi yang memiliki rantai polimer bercabang. Xanthan gum adalah
alami, sepenuhnya biodegradable dalam dua hari, berat molekul tinggi (sekitar
2 × 106 g/mol) polisakarida bakteri yang diperoleh dengan fermentasi aerobik
Xanthomonas campestris. Struktur penyusun nya sama dengan selulosa.
Xanthan gum adalah polisakarida anionik dan nongelling, viskositas yang tidak
terpengaruh oleh pH atau sebagian besar garam. Xanthan gum membentuk solusi
14
yang menunjukkan sifat penipisan yang sangat tinggi, yang disebabkan oleh
kekakuan molekulnya dan / atau hubungan antar molekul dua atau lebih molekul
(Santos et al, 2005).
Xanthan gum adalah hetero polisakarida yang terdiri terutama dari unit
berulang pentasakarida dibentuk oleh dua unit glukosa, dua unit manosa, dan
satu asam glukuronat unit, dalam rasio molar 2.8: 2.0: 2.0 (Kulkarni et al, 2008).
Xanthan gum berbentuk serbuk (free flowing powder) bewarna putih
sampai cream yang larut dalam air panas dan dingin, tetapi tidak larut dalam
sebagian besar organic pelarut. Solusi xanthan gum menunjukkan tingkat
viskositas yang tinggi dibandingkan dengan yang solusi polisakarida lain nya,
bahkan pada konsentrasi rendah. Sifat seperti ini menjadikannya lebih efektif
sebagai pengental dan stabilizer. Solusi xanthan gum sangat pseudoplastik tetapi
tidak thixotropic. Sifat pseudoplastik xanthan gum meningkatkan kualitas
sensorik dalam produk akhir, memudahkan mengolah dan memastikan daya
tuang yang baik. Larutan xanthan gum tahan pada variasi pH, yaitu mereka stabil
dalam kondisi asam dan basa. Selain itu, xanthan gum memiliki stabilitas termal
yang membuatnya lebih unggul daripada kebanyakan polisakarida larut air
lainnya. Xanthan gum tidak berasa dan tidak mempengaruhi rasa bahan makanan
lainnya (Guo et al, 1998).
Xanthan gum telah diteliti secara ekstensif sebagai bahan polimer yang
dapat digunakan dalam beragam teknologi penghantaran obat berupa floating
tablet selain digunakan sebagai agen pembentuk gel, zat penstabil, penangguhan
agen, dan agen peningkat viskositas (Jagdale et al, 2015). Penggunaan xanthan
gum sebagai agen lepas lambat berada pada rentang 5 – 15% (Sari et al, 2019).
15
2.6.3 Asam Sitrat
Gambar 2.4: Struktur Kimia Asam Sitrat
Asam sitrat merupakan asam organik lemah yang berasal dari tanaman
genus citrus atau jeruk-jerukan. Asam sitrat memiliki rumus kimia C6H8O7.H2O
dengan berat molekul 210,14 g/mol. Asam sitrat berupa kristal tak berwarna,
atau kristal putih, serbuk efflorescent. Asam sitrat tidak berbau dan memiliki
rasa asam yang kuat. Asam sitrat secara umum digunakan pada formulasi obat,
terutama untuk adjust pH larutan. Asam sitrat monohidrat digunakan dalam
preparasi pembuatan granul effervescent sedangkan asam sitrat anhidrat
digunakan dalam preparasi pembuatan tablet effervescent dengan rentang
penggunaan 0.5 – 20% (Rowe et al., 2006).
2.6.4 Natrium Bikarbonat

Natrium bikarbonat merupakan serbuk berwarna putih, tidak berbau,
sedikit berasa seperti senyawa alkali, sangat larut dalam air, praktis tidak larut
dalam etanol dan eter. Terdapat dalam beberapa ukuran partikel mulai dari
serbuk yang sangat halus hingga granul dengan ukuran seragam yang mudah
mengalir. Senyawa ini sering digunakan sebagai bahan penghasil karbon
dioksida pada formulasi tablet dan granul effervesen. Selain itu dapat digunakan
untuk membentuk susana basa dalam formulasi sediaan yang tidak tahan
terhadap asam.
Dalam formulasi sediaan effervesen, natrium bikarbonat sering
dikombinasi dengan asam sitrat dan/atau asam tartarat. Senyawa ini juga dapat
berfungsi sebagai buffer untuk obat yang bersifat asam lemah sehingga akan
16
meningkatkan laju disolusi dan mengurangi efek iritasi lambung (Rowe et al.,
2009).
Gambar 2.5: Penggunaan Natrium Bikarbonat Sebagai Eksipien (Rowe et al,
2009)
2.6.5 Microcrystalline Cellulose

MCC adalah zat alami yang diperoleh dari selulosa murni dan sebagian
didepolimerisasi. Ini disiapkan secara konvensional dengan merawat alpha
cellulose dengan jumlah asam mineral yang berlebihan. Mikrofibril yang
membentuk alpha cellulose terdiri dari fase paracrystalline dan kristal pada
rentang nanometer (Trache et al, 2016).
MCC merupakan salah satu superdisintegrant yang masih banyak
digunakan hingga saat ini. Secara umum MCC digunakan sebagai bahan
pengikat dalam kapsul dan tablet dengan proses pembuatan granulasi basah dan
kempa langsung. Selain itu, penambahan MCC dapat digunakan juga sebagai
disintegrant yang sangat bermanfaat pada formulasi tablet. Adapun konsentrasi
MCC yang digunakan 5% - 15% w/w sebagai disintegran tablet. MCC
mempunyai pemerian serbuk berwarna putih, tidak berbau, tidak berasa
(Galichet, 2006).
MCC memiliki sifat kompresibilitas yang sangat baik dan merupakan
bahan pengisi yang banyak digunakan dalam kempa langsung. Menghasilkan
tablet yang cukup keras dengan sedikit pengempaan sehingga menjadi sensitif
terhadap lubrikan. Sifat alirnya cukup baik, dapat meningkatkan atau
mempercepat waktu hancur tablet, larut dalam air (Sulaiman, 2007).
17
2.6.6 Magnesium Stearat
Gambar 2.6: Struktur Kimia Mg Stearat
Magnesium stearat merupakan serbuk putih yang halus dan tidak berbau.
Rumus kimia Magnesium stearat adalah C36H70MGO4. Magnesium stearat
merupakan bahan penolong yang memiliki sifat hidrofob dan memiliki
kemungkinan untuk menurunkan laju disolusi dari suatu sediaan obat (terutama
dalam bentuk solida). Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan, glidan dan
anti adheren pada sediaan tablet dan kapsul dengan konsentrasi penggunaan
yakni 0.25 – 5%. Di sisi lain, Magnesium Stearat juga memiliki keuntungan
meningkatkan kompaktibilitas dari sediaan tablet. Magnesium stearat memiliki
inkompatibilitas dengan asam kuat, alkali kuat, garam besi dan bahan
pengoksidasi kuat (Rowe, 2009).
2.6.7 Amilum
Gambar 2.7: Struktur Kimia Amilum
Amilum merupakan salah satu eksipien yang paling banyak digunakan

dalam industry farmasi karena memiliki sifat sebagai bahan pengikat dan bahan
penghancur. Amilum merupakan polimer dengan rumus molekul (C6H10O5)n,
18
dimana nilai n dari 300 sampai 1000. Secara umum amilum terdiri dari 2 jenis
dari dari polimer D-glukopiranosa yang dikenal sebagai amilosa dan
amilopektin. Amilosa merupakan polimer linear dari glukopiranosil sedangkan
amilopektin polimer bercabang, sebagaimana gambar 1 dibawah ini (Swabrick,
2007).
Amilum secara luas digunakan pada industri farmasi dengan alasan
mudah didapat, murah, putih dan inert. Amilum bisa berfungsi sebagai bahan
pengisi, pengikat dan penghancur pada tablet dan kapsul. Fungsinya tergantung
pada bagaimana amilum diinkorporasi ke dalam formulasi. Amilum akan
berfungsi sebagai bahan penghancur apabila ditambahkan secara kering sebelum
penambahan lubrikan. Amilum berfungsi sebagai bahan pengikat dan bahan
penghancur apabila ditambahkan dalam bentuk pasta atau kering sebelum
digranul dengan komponen yang lain dengan rentang penggunaan 3 – 20%
(Rowe et al, 2009). Amilum dapat berfungsi sebagai bahan penghancur karena
granulnya mampu mengembang apabila kontak dengan air dan amilosa
merupakan komponen yang memiliki sifat sebagai bahan penghancur karena
kemampuannya untuk mengembang (Swabrick, 2007).
19
BAB III
FORMULASI
3.1 Rancangan Spesifikasi Produk

Spesifikasi produk floating tablet Famotidine yang akan dibuat diharapkan
mempunyai spesifikasi sediaan seperti dibawah ini:
• Bentuk sediaan : Floating tablet
• Kadar Bahan Aktif : Famotidine 40 mg
• Pemerian : tablet bewarna putih, halus, dan datar
• Karakteristik sediaan:
o Bobot tablet : 250 mg
o Diameter : 10 mm
o Ketebalan : 1 – 2 mm
o Kekerasan : 5 – 6 Kg/cm3
o Disolusi : 8 jam ≥ 75% zat aktif yang terlarut
o Kadar : 90 – 110% (USP 35)
o Kerapuhan : <1%
o Floating Lag Time : < 60 detik (1 menit)
o Total Floating Time : 24 jam
• Kemasan dan Penandaan : Kemasan dalam bentuk strip
• Penyimpanan : Dalam kemasan yang rapat dan terlindung
dari cahaya matahari serta disimpan di suhu dibawah 30℃
20
3.2 Formula
• Ukuran bets : 10,000 tablet
• Kemasan : Tiap box berisi 10 strip @ 10 tablet
Tabel 3.1 Formula floating tablet Famotidine
No. Nama Bahan Fungsi Rentang Pemakaian Jumlah Jumlah tiap
penggunaan (%) tiap tablet bets (g)
(Rowe et al, (mg)
2009)
1 Famotidine Bahan aktif - 16% 40 400
2 HPMC K100M Gel 10 – 80% 30% 75 750
Performing
Agent
3 Xanthan Gum Gel 5 – 15% 5% 12.5 125
Performing
Agent,
Matriks tablet
4 Asam Sitrat Pengasam 0.5 – 20% 6.48% 16.2 162
Anhidrat
5 Natrium Gas 25 – 50% 8.52% 21.3 213
Bikarbonat Generating
Agent
6 MCC (Avicel Pengisi, 5 – 15% 29% 72.5 725
PH102) Disintegrant
7 Amillum Pengikat 3 – 20% 3% 7.5 75
8 Mg Stearat lubrikan 0.25 – 5% 2% 5 50
Berat Total 100% 250 2500
Penentuan rentang masing-masing bahan yang digunakan dalam formula diambil

berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Sari et al (2019) tentang “Optimization of
Famotidine Floating Tablet Formula with Combination of Xanthan Gum and Hydroxy
Propyl Methyl Cellulose K100M Matrixs”; oleh Kiran et al (2011) tentang “Preparation
and Evaluation of Floating Tablets by Non Aqueous Wet granulation method of
Famotidine”; oleh Niazi (2009), Handbook of Pharmaceutical Manufacturing
Formulation (Famotidin tablet) dan dari Rowe (2009) Handbook of Pharmaceutical
Excipient.
21
BAB IV
PROSEDUR PEMBUATAN
4.1 Prosedur Pembuatan
Penimbangan dengan Electronic Balance
Famotidine HPMC Xanthan Gum Na MCC Asam sitrat Amilum Mg

K100M Bikarbonat Stearat
Sebagian
MCC
IPC: Waktu
pengadukan, kecepatan
Pembuatan
larutan pengikat
Proses mixing dengan Cube Mixer
musilago amili
dengan kecepatan 20 rpm selama 10 dengan
menit mensuspensikan
amilum kedalam
air dingin
Proses granulasi dengan

menggunakan Fluid Bed Granulator
IPC: suhu, waktu dan lama
proses, ukuran granul, jumlah
pengikat granul
Granul diayak dengan menggunakan
ayakan mesh No. 16
IPC: Distribusi ukuran partikel
Granul dikeringkan dengan

menggunakan Fluid Bed Dryer pada
suhu 40℃ selama 10 menit selama 2
kali proses
IPC: Loss on Drying (LOD)
Granul kering diayak dengan ayakan

IPC: Distribusi ukuran partikel
mesh No. 18
Pencampuran granul kering dengan Mg

Stearat, sebagian MCC, dan Asam sitrat
dengan menggunakan Cube Mixer 20 rpm
selama 5 menit
IPC: Sifat alir, sudut istirahat,
kompresibilitas, homogenitas
Pencetakan tablet dengan menggunakan
Single Punch Tablet Rotary Press
IPC: Keseragaman bobot,
kekerasan, kerapuhan, IPC: Uji visual
Pengemasan primer dengan menggunakan kemasan,
Strip Packaging Machine kebocoran strip
EPC: Ketebalan, Diameter,
Kekerasan, Kerapuhan,
Keseragaman bobot, Floating Pengemasan sekunder (Cartoning)
Lag Time, Total Floating Time,
Swelling index, Uji Disolusi
Pengemasan tersier
Gambar 4.1: Alur Produksi Floating Tablet Famotidine
22
4.2 In Process Control (IPC)

4.2.1 Distribusi Ukuran Granul
Penentuan distribusi ukuran granul dilakukan dengan alat Retsch Vibrator
Shieve Shaker, dengan urutan kerja sebagai berikut:
1. Ditimbang 50 g granul.
2. Disiapkan seperangkat pengayak dengan ukuran mesh 35, 40, 45, 50, 70
dan 140. Pengayak disusun dalam posisi vertikal. Letak pengayak diatur
sehingga pengayak dengan ukuran mesh terkecil terletak paling atas.
3. Alat dijalankan dengan laju 50 getaran per detik selama 10 menit.
4. Dihitung persen granul yang tertinggal pada masing-masing pengayak
dengan cara mencari selisih antara berat pengayak dengan granul yang
tertinggal di dalamnya dikurangi berat pengayak awal.
5. Dihitung % fines granul dan dibuat kurva histogram (ukuran granul vs
frekuensi kumulatif).
Rentang ukuran partikel` : 212-850 µm / mesh no. 20-70 (USP 34, 2011).
Kriteria penerimaan : Kurva histogram mengikuti distribusi normal,
ukuran granul antara 300-500 µm sesuai spesifikasi.
4.2.2 Uji Homogenitas

Menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling di beberapa bagian (atas,
tengah, bawah) tumbler mixer. Masing-masing bagian dilakukan sampling pada
tiga titik berlainan. Kriteria penerimaan setiap titik sampling memiliki kadar
bahan aktif 90 - 110%.
4.2.3 Kecepatan Alir dan Sudut Diam

Kecepatan alir granul dihitung dengan cara menghitung waktu yang
diperlukan oleh granul untuk mengalir melewati corong. Granul sebanyak 50 gr
ditimbang, kemudian dituang ke dalam corong. Penutup yang berada di dasar
corong dibuka dan dihitung waktu yang diperlukan oleh granul untuk turun
seluruhnya dari dalam corong (Mariyana, 2012).
23
• Alat : Corong gelas dengan diameter atas 10,0 cm, tinggi

kerucut 8,0 cm, diameter lubang bawah 1,0 cm, dan panjang pipa 2,5
cm. Corong dipasang 10,2 ± 0,2 cm diatas bidang datar dihitung dari
ujung pipa bagian bawah. Stopwatch dan jangka sorong
• Sample : 50 gr granul
• Prosedur :
1) Ditimbang 50 g campuran massa cetak kemudian dituang ke dalam
corong dengan dasar lubang corong ditutup.
2) Dibuka tutup dasar corong, biarkan campuran massa cetak mengalir
melewati corong. Stopwatch dijalankan saat campuran massa cetak
mulai mengalir dan dihentikan saat campuran massa cetak telah keluar
semua dari corong.
3) Waktu alir diukur ketika campuran massa cetak mulai mengalir keluar
sampai habis
4) Sudut diamnya diukur dari gundukan campuran massa cetak
berbentuk kerucut dengan rumus (USP 34, 2011):
α: Sudut diam
ℎ
𝛼= h: Tinggi kerucut (cm)
0.5 𝑑
d: Diameter kerucut (cm)
5) Rumus kecepatan alir:

𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑔𝑟𝑎𝑛𝑢𝑙 (𝑔𝑟𝑎𝑚)
𝐾𝑒𝑐𝑒𝑝𝑎𝑡𝑎𝑛 𝑎𝑙𝑖𝑟 =
𝑊𝑎𝑘𝑡𝑢 𝑎𝑙𝑖𝑟 (𝑑𝑒𝑡𝑖𝑘)
Tabel 4.1: Hubungan antara kecepatan alir dengan sifat alir (Aulton, 2002)
Kecepatan Alir (g/s) Sifat alir

> 10 Sangat baik
4-10 Baik
1,6-4 Sukar
<1,6 Sangat sukar
24
Tabel 4.2: Hubungan antara sudut istirahat dengan sifat alir (USP 32, 2009)
Sudut Istirahat (α) Sifat Alir

25-30o Sangat Baik
31-35o Baik
36-40o Cukup Baik, tidak membutuhkan bantuan
41-45o Cukup Baik, tetapi dapat terjadi kesulitan
46-55o Buruk, harus dilakukan agitasi atau vibrasi
56-65o Sangat Buruk
>66o Amat Sangat Buruk
4.2.4 Loss on Drying (LOD)

1) Alat : Moisture Analyzer Mettler Toledo
2) Prosedur :
a. Ambil sejumlah granul sekitar setara 3-4 gram
b. Letakan sampel ke dalam piringan alumunium, atur ketebalan
sampel (sekitar 2 mm), waktu pengeringan sekitar 5 menit
c. Nilai moisture content yang diperoleh akan ditunjukan pada
alat setelah angka stabil (dalam persen)
3) Kriteria penerimaan : < 3% (USP 34, 2011)
4.2.5 Uji Kompresibilitas dan Haussner Ratio

Kompresibilitas dan haussner ratio merupakan rasio pengukuran secara
tidak langsung terhadap bulk density, bentuk dan ukuran, luas permukaan,
moisture content, dan kohesivitas granul. Kompresibilitas dijelaskan dalam
persamaan seperti berikut:
𝜌𝑡𝑎𝑝𝑝𝑒𝑑 − 𝜌𝑏𝑢𝑙𝑘
𝐶𝑜𝑚𝑝𝑟𝑒𝑠𝑠𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑡𝑦 𝑖𝑛𝑑𝑒𝑥 = 100 ×
𝜌𝑡𝑎𝑝𝑝𝑒𝑑
Kemudian, Haussner ratio dijelaskan dalam persamaan seperti berikut:
𝜌𝑡𝑎𝑝𝑝𝑒𝑑
𝐻𝑎𝑢𝑠𝑠𝑛𝑒𝑟 𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜 =
𝜌𝑏𝑢𝑙𝑘
Kemudian hasil perhitungan kompresibilitas dan haussner ratio dapat diihat

pada tabel dibawah untuk mengetahui mutu fisik granul (USP 40, 2017).
25
Tabel 4.3: Kompresibilitas dan Haussner Ratio
Indeks Kompresibilitas % Sifat alir Rasio Hausner

< 10 Sangat Baik 1,00-1,11
11-15 Baik 1,12-1,18
16-20 Hampir Baik 1,19-1,25
21-25 Cukup Baik 1,26-1,34
26-31 Buruk 1,35-1,45
32-37 Sangat Buruk 1,46-1,59
>38 Sangat amat Buruk >1,60
Syarat penerimaan indeks kompresibilitas sebesar ≤ 20% dan Hausner’s ratio
sebesar ≤ 1,25.
4.3 End Process Control (EPC)

4.3.1 Penampilan Visual
Pemeriksaan bentuk tablet pada saat akhir proses disesuaikan dengan
bentuk obat yang telah direncanakan pada spesifikasi tablet yang telah dibuat
sebelumnya.
a. Uji visual half produk: diamati secara visual penampilan tablet yang
telah disalut meliputi kondisi fisik tablet seperti adanya goresan,
permukaan tidak rata, forreign matter, gupil.
b. Uji visual kemasan primer: diamati secara visual meliputi bentuk,
kerekatan, dan penandaan (nama produk, no. batch, HET, Exp. Date.)
4.3.2 Keseragaman Bobot

• Alat : Timbangan
• Sampel : 20 tablet
• Prosedur : Dilakukan dengan cara menimbang 20 tablet yang
diambil secara acak dari masing-masing outlet setiap 30 menit,
kemudian dihitung bobot rata- rata tiap tablet. Jika ditimbang satu per
satu, maka tidak lebih dari dua tablet yang bobotnya menyimpang 7.5
26
% lebih besar dari bobot rata-rata dan tidak satu tablet pun yang
bobotnya menyimpang 15 % dari bobot rata-ratanya (USP 32, 2009).
4.3.3 Kerapuhan
• Alat : Friability tester erweka Type TA3R
• Persyaratan : kurang dari 1%
• Prosedur : Pemeriksaan kerapuhan tablet dilakukan menggunakan
Erweka Friabilitor dengan cara membersihkan 10 tablet dengan kuas
secara hati- hati, kemudian ditimbang (WA). Sebelum dipasang, alat
dibersihkan dengan kuas lalu seluruh tablet dimasukkan kedalam alat
uji dan ditutup. Alat diputar dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit.
Kemudian tablet dikeluarkan, dibersihkan dengan kuas dan ditimbang
(WB). Adanya pengurangan berat menunjukkan nilai kerapuhan tablet
yang dinyatakan dalam prosen. Dilakukan tiga kali replikasi
pemeriksaan kerapuhan tablet, hasilnya kemudian dirata-rata (USP 32,
2009). Wa : Bobot awal
(𝑊𝑎 − 𝑊𝑏)
𝐹= × 100% Wb : Bobot setelah pengujian
𝑊𝑎
4.3.4 Kekerasan
• Alat : Mansanto hardness tester
• Persyaratan : 5 – 6 kg/cm3
• Prosedur : Diambil 10 tablet pada masing-masing run
kemudian diukur kekerasannya dengan menggunakan hardness tester
(Sari, 2019). Tingkat kekerasan tablet akan terbaca pada alat dengan
satuan kg/cm2. Kekerasan tablet pada masing-masing formula untuk
setiap bets ditentukan sebanyak 6 tablet. Kekerasan tablet yang baik
berkisar antara 4-8 kg/cm2 (Devarajan, 2012).
27
4.3.5 Swelling Index

Evaluasi ini bertujuan untuk mengetahui kemampuan sediaan tablet
menyerap air dan mengembang karena adanya polimer hidrofilik sebagai
matriks tablet. Pengujian dilakukan dengan menentukan pertambahan berat dan
penyerapan air (water uptake) pada tablet. Swelling index diukur dengan
bertambahnya berat tablet setelah dimasukkan media dan ditunjukkan sebagai
Water Uptake (WU) atau SI (Swelling Index). Dilakukan dengan memasukkan
sediaan ke dalam 900 mL 0,1 mol/L HCl pada 37℃±0,5℃, kemudian ditunggu
hingga 12 jam, dilakukan replikasi 5 tablet dan WU dihitung dengan cara
(Ananthakumar et al, 2013):
𝑊𝑡−𝑊𝑜 Wt: Berat tablet dalam media
𝑆𝐼 = × 100%
𝑊𝑜 Wo: Berat awal tablet
4.3.6 Buoyancy Studies

Evaluasi ini bertujuan untuk mengetahui kemampuan kecepatan sediaan
tablet untuk mengapung pada cairan asam lambung (Floating Lag Time) dan
durasi sediaan tablet tersebut untuk tetap konstan dipermukaan media (Total
Floating Time). Evaluasi ini dilakukan dengan cara tablet diletakkan di dalam
beaker glass 100 mL yang mengandung simulasi cairan lambung, pH 1,2 (HCl
0,1 N) dengan suhu 37ºC (Ananthakumar et al, 2013; Kumar et al, 2009).
4.3.7 Uji Disolusi

Laju pengeluaran famotidine dari floating tablet ditentukan dengan
menggunakan United States Pharmacopeia (USP) Alat Uji Disolusi 2 (metode
dayung). Uji disolusi dilakukan menggunakan 900 ml 0,1N asam klorida, pada
37 ± 0,5 ° C dan dengan kecepatan 50 rpm. Sebuah sampel (10 ml) larutan
diambil dari alat disolusi setiap jam dalam kurun waktu 20 – 24 jam dan
sampelnya diganti dengan media disolusi segar. Sampel disaring melalui filter
membran 0,45μ dan diencerkan hingga konsentrasi yang sesuai dengan asam
klorida 0,1N. Absorbansi larutan ini diukur pada 265 nm menggunakan
spektrofotometer UV/Visible. Persentase pelepasan obat diplot terhadap waktu
28
untuk menentukan profil pelepasan (Kumar et al, 2009). Persamaan Wurster

digunakan untuk menghitung kadar yang terukur saat uji disolusi. Berikut adalah
persamaan Wurster:
𝑁−1
𝑎
𝐶𝑛 = 𝐶′𝑛 + ∑ 𝐶𝑠
𝑏
𝑆=1
Dimana:
• Cn : Kadar sebenarnya setelah dikoreksi
• C’n : Kadar terbaca pada spektrofotometer
• Cs : Kadar terbaca dari sample sebelumnya
• a : Volume sample yang diambil
• b : Volume media
4.3.8 Kebocoran Strip

• Alat : Desikator
• Sampel : 2 strip
• Prosedur : Pengujian dilakukan pada awal stripping. Sampel yang
diambil sebanyak 2 strip, kemudian sampel dimasukan kedalam
desikator yang dilengkapi vakum. Didalam alat tersebut diberi larutan
pewarna yaitu merah metil sebagai indicator kebocoran. Desikator
ditutup kemudian vakum dijalankan selama 1 menit, kemudian vakum
dimatikan dan dibiarkan selama 3 menit dalam keadaan vakum.
Selanjutnya sampel diambil dari alat dan dikeringkan. Setiap sampel
digunting dan diperiksa terjadi kebocoran atau tidak. Strip yang bocor
ditandai dengan tablet yang berwarna merah.
29
4.3.9 Uji Visual Kemasan Primer

Diamati secara visual meliputi bentuk dan penandaan (ex. HET, ED, BN, dll).
4.3.10 Uji Visual Kemasan Sekunder

Diamati secara visual meliputi bentuk, kelengkapan berupa brosur, dan
penandaan (ex. HET, ED, BN, dll).
30
BAB V
PENGEMBANGAN METODE ANALISA
5.1 Metode Analisa

Pemeriksaan kadar Famotidin dalam sediaan tablet menggunakan cara
Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (High Performance Liquid Chromatography)
(USP 40, 2018). Prosedur yang dilakukan adalah sebagai berikut:
1. Sistem Kromatografi
• Metode : HPLC
• Detektor : UV dengan panjang gelombang 275 nm
• Kolom : Packing L1; 4,6 mm x 15 cm
• Suhu Kolom : 40℃
• Flow Rate : 1.4 mL/menit
• Volume Injeksi : 50 µL (RSD < 2,0%)
• Mobile Phase : Acetonitrile : Buffer (7 : 93)
2. Pembuatan Mobile Phase
Fase gerak dibuat dengan mencampurkan dapar dan asetonitril dengan
perbandingan 93:7. Pembuatan Buffer atau dapar sebagai berikut: Larutkan 13,6
g natrium asetat trihidrat dalam 750 mL air. Tambahkan 1 mL trietilamin,
sesuaikan dengan asam asetat glasial hingga pH 6,0, dan encerkan dengan air
sampai 1 L.
3. Pembuatan Larutan Diluent
Larutkan 6,8 g monobasa potassium phoshate dalam 750 mL air,
sesuaikan dengan 1M potassium propanamide hydroxide hingga pH 6,0, dan
encerkan dengan air menjadi 1 L.
4. Pembuatan Larutan Standard
Menimbang seksama kurang lebih 40 mg USP Famotidin RS, dan
dimasukkan kedalam labu ukur 200 mL, tambahkan 100 mL diluent dan di
sonifikasi selama 5 menit. Lalu mengencerkan dengan diluent hingga sampai
tanda. Kemudian dibuat deret standard berdasarkan standard stock solution
tersebut.
31
5. Pembuatan Larutan Sampel dan Penetapan Kadar

Memasukkan 10 tablet yang sudah digeruk kedaam labu ukur 1000 ml
tambahkan 200 mL diluent dan digoyakangkan untuk melarutkan tablet. Lalu
menambahkan 200 ml metanol dan aduk secara mekanik 300 rpm selama 1 jam.
Mengencerkan dengan diluent hingga tanda dan disaring. Mengencerkan secara
kuantitatif filtrat jernih yang sudah dibuat dengan diluent hingga kadar lebih
kurang 0,1 mg/ml famotidine.
Larutan sampel dan larutan standar yang telah dibuat sebelumnya,
masing- masing disaring dengan kertas saring 0,45 µm, lalu disuntikkan secara
terpisah sebanyak 50 µL ke dalam HPLC. Untuk menghitung % kadar Famotidin
dalam tablet yang dianalisis yaitu dengan rumus:
𝐶𝑠 𝑅𝑢
𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 = ( ) × ( ) × 100%
𝐶𝑢 𝑅𝑠
Cs : Konsentrasi famotidine USP RS dalam larutan standard
Cu : Konsentrasi famotidine dalam larutan sample
Ru : Peak response famotidine dalam larutan sample
RS : Peak response famotidine dalam larutan standard
5.2 Verifikasi Metode Analisis

Metode analisis yang diadaptasi dari kompendia harus terlebih dahulu
dilakukan verifikasi. Verifikasi merupakan suatu uji kinerja metode standar.
Verifikasi ini dilakukan terhadap suatu metode standar sebelum diterapkan di
laboratorium. Parameter verifikasi antara lain spesifitas, linieritas, akurasi, presisi,
LOD dan LOQ (ICH Q2R, 1995).
5.2.1 System Suitability Test (SST)
Sysytem suitability test merupakan test yang dilakukan untuk
membuktikan bahwa alat (dalam hal ini HPLC) bekerja secara sempurna dan
baik sebelum menjalankan analisis menggunakan alat tersebut. Prosedur SST
adalah sebagai berikut:
1) Buat larutan standard dengan menggunakan USP Famotidine RS
2) Injeksikan pada kolom sebanyak 6x
32
3) Catat kromatogram respon puncak pada sistem kromatografi. Hitung

simpang baku relative area dan waktu retensi, tailing factor, dan pelat
teoretis.
Tabel 5.1 Persyaratan SST
Tailing Factor 0,75 – 1,15

Efisiensi Kolom Lebih dari 2000
RSD Tidak boleh lebih dari dari 2,0%
5.2.2 Spesifisitas
Spesifisitas adalah kemampuannya yang hanya mengukur zat tertentu saja
secara cermat dan seksama dengan adanya komponen lain yang mungkin ada
dalam matriks sampel Sedangkan untuk selektivitas seringkali dapat dinyatakan
sebagai derajat penyimpangan (degree of bias). Metode yang dilakukan terhadap
sampel yang mengandung bahan yang ditambahkan berupa cemaran, hasil urai,
senyawa sejenis senyawa asing lainnya, dan dibandingkan terhadap hasil analisis
sampel yang tidak mengandung bahan lain yang ditambahkan. Pada metode
analisis yang melibatkan kromatografi, selektivitas ditentukan melalui
perhitungan daya resolusinya (Rs) (Harmita, 2004).
Prosedur untuk spesifisitas adalah sebagai berikut:
1) Buat pelarut, larutan standar 100 %, larutan sampel 100%, dan larutan
plasebo 100%.
2) Injeksikan tiap larutan dan pelarut ke dalam sistem kromatografi.
3) Lakukan overlay kromatogram. Hitung resolusi bila ada puncak lain dalam
analit yang berdekatan dengan puncak utama.
Jika senyawa hasil degradasi tidak ada, maka dapat dilakukan uji degradasi
paksa. Uji degradasi paksa (forced degradation) bertujuan untuk mengetahui
alur degradasu dari produk obat, membandingkan hasil degradasi dari produk
obat dan eksipien, mengetahui stabilitas intrinsik dari obat pada keadaan padat
dan cair. Pada studi uji degradasi, produk obat akan ditempatkan pada suhu,
cahaya, kelembapan dan proses hidrolisis yang ekstrem. Protokol dalam
33
melaksanakan uji degradasi paksa dapat dilakukan berdasarkan material dan

proses degradasinta. Untuk sediaan padat khususnya tablet, yang dapat
dilakukan adalah memodifikasi proses photolytic, oksidasi, panas dan
kelembapannya. Kondisi ekstrem ini dirancang untuk menghasilkan produk
degradan maksimal 10%, apabila dengan kondisi yang paling ekstrem tidak ada
degradan, maka produk tersebut stabil (Patel et al, 2011; Venkataraman &
Manasa, 2018). Degradasi paksa yang akan dilakukan pada Famotidin floating
tablet ialah (Ahirrao et al, 2013; Patel N& Kothari, 2013; Patel et al, 2011):
• Hidrolisis asam menggunakan Asam klorida (HCl) 0,1 N

• Hidrolisis basa menggunakan Natrium Hidroksida (NaOH) 0,1 N
• Proses oksidasi menggunakan Hidrogen Peroksida 3-30% (dilakukan
bertahap mulai dari 3%, 10% hingga 30%)
• Photolytic menggunakan paparan cahaya UV dengan minimum 1,2 juta lux
h hingga 6 juta Lux h dan 200 w/m2 selama 7 hari
• Kondisi Thermal yang direkomendasikan ialah 10℃ diatas pengecekan
satbilitas dipercepat. Namun, dapat dilakukan pada suhu diatasnya dengan
jangka waktu yang lebih pendek. Kondisi thermal yang digunakan untuk
tablet famotidin ialah 60℃ dengan kelembapan 75%RH
5.2.3 Linearitas
Linieritas adalah ukuran kemampuan (dalam range yang diberikan) dari
suatu metode untuk memperoleh hasil analisis secara langsung dan proporsional
dengan konsentrasi (kadar) analit dalam sampel atau suatu metode yg harus diuji
untuk membuktikan adanya hubungan linier antara konsentrasi analit dan respon
detektor. Linieritas dibuat dengan membuat larutan baku standar dengan
konsentrasi berbeda. Dibuat garis regresi peak terhadap konsentrasi. Kriteria
penerimaan yang diterima jika nilai r2 > 0,99.
34
Rentang dalam metode analisa dapat ditentukan pada interval kadar

terendah sampai tertinggi analit yang dapat mewakili untuk penentuan presisi,
akurasi dan linearitas. Prosedur linearitas sebagai berikut:
1) Buat seri larutan standar bertingkat dengan konsentrasi 100 ppm, 75 ppm,
50 ppm, 25 ppm, 10 ppm, 5 ppm Famotidine dengan cara ambil larutan
standar induk (200 ppm) sesuai dengan tabel berikut:
Tabel 5.2 Larutan Standar
Konsentrasi Volume larutan induk Volume Akhir

No Volume Air (µL)
larutan yang diambil (µL) (µL)
200 ppm
A - - -
(Stock)
B 100 ppm 150 µL (A) 150 µL 300 µL
C 75 ppm 150 µL (B) 50 µL 200 µL
D 50 ppm 100 µL (C) 50 µL 150 µL
E 25 ppm 100 µL (D) 100 µL 200 µL
F 10 ppm 100 µL (E) 150 µL 250 µL
G 5 ppm 100 µL (G) 100 µL 200 µL
H 0 ppm - 100 µL 100 µL
2) Injeksikan tiap larutan contoh sebanyak 1x ke dalam sistem kromatografi.

Catat kromatogramnya dan ukur respon puncak utama.
5.2.4 Akurasi
Akurasi suatu metode harus dilakukan pengumpulan data dari 9 kali
penetapan konsentrasi dengan konsentrasi berbeda (misal 3 konsentrasi dengan
3 kali replikasi) dengan rentang minimum 3 nilai konsentrasi (50%, 100% dan
150% dari konsentrasi target) (ICH Q2R, 1995). Evaluasi dari akurasi adalah
melihat persen perolehan kembali atau % recovery dimana kriteria
penerimaannya adalah 80% - 120%.
35
Akurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (% recovery),

menggunakan rumus:
𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑑𝑖𝑝𝑒𝑟𝑜𝑙𝑒ℎ
𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 = × 100%
𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑠𝑒𝑏𝑒𝑛𝑎𝑟𝑛𝑦𝑎
Persyaratan % Recovery = 80 – 120 % (ICH Q2R, 1995). Prosedur untuk

akurasi menurut Sari et al (2019) adalah dengan membuat larutan sampel dengan
3 konsentrasi yang berbeda yaitu 5 ppm, 10 ppm, dan 15 ppm (50%, 100%, dan
150%) dengan melarutkan nya pada diluent sampel. Metode dinyatakan akurat
apabila nilai rata-rata perolehan kembali (%recovery) berada pada rentang 80 –
120% untuk konsentrasi 10 μg/mL dan 90 - 107% untuk konsentrasi 100
μg/mL (AOAC, 2012).
5.2.5 Presisi
Presisi merupakan suatu pengujian yang bertujuan untuk mengetahui
kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen.
Presisi (repeatibility) ditentukan dengan enam kali pembuatan larutan akurasi
100 % lalu diinjekkan pada KCKT kemudian dihitung nilai %CV nya. Metode
dinyatakan memiliki presisi baik apabila nilai %CV tidak lebih besar dari 7,3%
untuk konsentrasi 10 μg/mL, dan tidak lebih besar dari 5,3% untuk
konsentrasi 100 μg/mL (AOAC, 2012; ICH Q2R, 1995; Sari et al, 2019;
Yuwono dan Indrayanto, 2005). Prosedur kerja presisi seperti dibawah ini:
1) Membuat larutan standard
2) Membuat larutan sample di level 100% dan melakukan replikasi
sebanyak 6x
3) Injeksikan tiap larutan contoh ke dalam kolom kromatografi berdasarkan
sistem kromatografi, catat kromatogramnya dan ukur respon puncak
utama.
36
5.2.6 Limit of Detection (LOD)

Limit deteksi adalah konsentrasi terendah dari analit dalam contoh yang
masih dapat dideteksi atau jumlah analit yang terkecil yang dapat memberikan
respon yang signifikan dibandingkan blanko tanpa adanya pengaruh dari alat
(USP 41,2018).
Perhitungan LOD dapat dilakukan berdasarkan perhitungan signal to noise
dari spektra instrumen HPLC sebesar 3:1 atau dapat menggunakan sampel
konsentrasi terendah dan dihitung nilai SD dari residual maupun intersep (ICH
Q2A, 1994; ICH Q2B, 1996)
5.2.7 Limit of Quantification (LOQ)

Limit Kuantitas adalah konsentrasi analit yang dapat ditetapkan dengan
presisi/repeatibilitas yang masih dapat diterima pada kondisi pengujian tertentu.
Limit kuantitas adalah parameter penetapan kadar untuk konsentrasi terendah
dari bangunan matrik contoh dan biasanya digunakan untuk menentukan
impurity bagi produk yang tidak bagus (USP 41,2018).
Perhitungan LOQ dapat dilakukan berdasarkan perhitungan signal to noise
dari spektra instrumen HPLC sebesar 10:1 atau dapat menggunakan sampel
konsentrasi terendah dan dihitung nilai SD dari residual maupun intersep (ICH
Q2A, 1994; ICH Q2B, 1996).
5.2.8 Uji Cemaran (Impurities)

Pada pengujian uji cemaran tablet famotidin, dapar, fase gerak, diluent,
larutan kesesuaian sistem, larutan standard, larutan sampel dan keadaan sistem
kromatografi sama seperti penetapan kadar (FI V, 2014; USP 41, 2018). Tujuan
dari uji cemaran ini adalah untuk melihat dan memeriksa apakah ada bahan
cemaran atau bahan selain bahan aktif obat pada sediaan tersebut. Prosedur yang
dilakukan:
1) Menyuntikan secara terpisan lebih kurang 50 µl larutan baku dan larutan
uji kedalam kromatograf
2) Merekam kromatograf
3) Mengukur respons puncak utama
37
4) Menghitung masing masing cemaran dalam tablet dengan rumus:

1 𝐷 𝑟1
% = 100 × ( ) × 𝐶 × ( ) × ( )
𝐹 𝐿𝑁 𝑟𝑠
• F = Faktor respons relatif tiap puncak cemaran
• C = Kadar Famotidin BPFI dalam mg per mL Larutan Standard L =
Jumlah famotidin dalam mg per tablet
• N = Jumlah tablet yang digunakan untuk larutan sampel
• D = Faktor pengenceran yang digunakan dalam pembuatan larutan
sampel R1 = Luas puncak masing-masing cemaran
• Rs = Luas puncak famotidin dalam larutan baku
Kriteria Penerimaan Batas Cemaran Famotidin Tablet ialah masing-
masing cemaran tidak lebih dari batas cemaran yang tertera pada tabel dan total
cemaran tidak lebih dari 1,5%.
Gambar 5.1 Kriteria Penerimaan Cemaran (USP 41, 2018)
38
BAB VI
UJI STABILITAS
6.1 Tujuan
Uji stabilitas merupakan serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan
jaminan stabilitas suatu produk, yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk yang
dikemas dalam bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi
penyimpanan yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu. Setelah dipasarkan,
stabilitas produk jadi hendaklah dipantau menurut program berkesinambungan yang
sesuai, yang memungkinkan pendeteksian semua masalah stabilitas (misal perubahan
pada tingkat impuritas, atau profil disolusi) yang berkaitan dengan formula dalam
kemasan yang dipasarkan (BPOM RI, 2018).
Stabilitas merupakan faktor penting dalam menjamin kualitas, efektifitas,
dan kemanan produk obat. Produk obat yang tidak memenuhi stabilitas dapat
mengulami perubahan fisika (kekerasan, laju disolusi, dll) dan kimia. Uji stabilitas
dilakukan untuk mengetahui pengaruh faktor lingkungan seperti suhu, cahaya, dan
kelembapan selama kondisi penyimpanan. Selain itu, uji stabilitas juga digunakan
untuk penentuan masa kadaluarsa (shelf-life) produk. Parameter uji stabilitas yang
dievalusai untuk sediaan tablet antara lain appearance, bau, warna, kadar, produk
degradasi, disolusi, kelembapan, dan kekerasan/kerapuhan (Asean Guideline, 2013).
6.2 Pelaksanaan Uji Stabilitas

Pada pelaksanaannya, depatemen QA dan QC berkoordinasi dan
bertanggungjawab dalam penyimpanan dan uji stabilitas dengan menggunakan
kondisi penyimpanan dan metode tes yang sudah valid. Sampel diletakkan pada
stability chamber dan stability room maksimal 3 bulan setelah diproduksi. Sampel
diambil dari tempat penyimpanan sesuai dengan periode tanggal yang telah
dijadwalkan.Kondisi suhu dijaga tidak melebihi 5ᴼC dari suhu penyimpanan sampai
analisis dilakukan. Adapun yang perlu dilakukan pemeriksaan antaralain:
appearance, bentuk, warna, dan bau, variasi bobot, disolusi, waktu disintegrasi,
kekerasan, kerapuhan, kadar air, kadar famotidin. Dalam melakukan pemeriksaan
39
harus sesuai dengan batas penerimaan dikaitkan dengan spesifikasi release

berdasarkan Asean Guideline on Stability Study of Drug Product (2013). Uji
stabilitas yang dilakukan terdiri atas 2 macam, yaitu:
a. Long terrm (on-going)
Sediaan disimpan dalam kondisi penyimpanan normal (30o ± 2o C/75%
±5% RH) sesuai dengan zona IVb, frekuensi uji dilakukan setiap 3 bulan (0,
3, 6, 9, 12, 18, dan 24 bulan) pada tahun pertama, setiap 6 bulan pada tahun
kedua, dan 1 tahun sekali pada tahun berikutnya sampai batas shelf-life
produk. Uji dilakukan minimal terhadap 3 batch produksi.
b. Accelerated test (tes dipercepat)

Sediaan disimpan selama 6 bulan dalam kondisi penyimpanan tertentu yaitu
40o ± 2o C/75% ± 5% RH. Frekuensi uji dilakukan yaitu 0, 1, 2, 3, dan 6
bulan. Uji dilakukan minimal terhadap 3 batch produksi.
6.3 Jumlah Sampel

Tabel 6.1 Jumlah Sampel Uji Stabilitas
Longterm (Jangka panjang) Accelerated (Uji dipercepat)

Jumlah Jumlah
Total Total
Parameter Uji sampel sampel
Replikasi (tablet) Replikasi (tablet)
(tablet) (tablet)
Appearance 0 8 0 0 4 0
Keseragaman
20 8 160 20 4 80
Bobot
Disolusi 6 8 48 6 4 24
Kadar 20 8 160 20 4 80
Kekerasan 10 8 80 10 4 40
Kerapuhan 10 8 80 10 4 40
Floating Behaviour 15 8 120 15 4 60
Jumlah yang 648 tablet ≈ 650 tablet = 65 324 tablet ≈ 330 tablet = 33
dibutuhkan strip (7 box @ 10 strip) strip (4 box @10 strip)
40
BAB VII
UJI BIOAVAILABILITAS – BIOEKIVALENSI
7.1 Tinjauan Umum

Bioavalilabilitas (ketersediaan hayati) adalah presentase dan kecepatan zat
aktif dalam suatu prduk obat yang mencapai atau tersedia dalam sirkulasi sistemik
dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari
kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin. Dua produk
obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau
merupakan alternative farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis moral yang
sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebnading sehingga efeknya akan
sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.
Berdasarkan peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan
Republik Indonesia nomor HK.00.05.3.1818 tahun 2005 tentang pedoman uji
bioekivalensi, uji bioekivalensi mempunyai tujuan umum dari uji bioekivalensi
adalah Untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu produk obat yang beredar.
Sedangkan tujuan khususnya adalah ntuk menjamin produk obat ”copy” yang akan
mendapat izin edar bioekivalen dengan produk obat inovatornya dan untuk
menentukan bioavailabilitas absolut dan relative suatu zat kimia baru, serta
bioekivalensi zat tersebut dalam formulasi untuk uji klinik dan dalam produk yang
akan dipasarkan. Uji Ekivalensi adalah uji in vivo dan/atau in vitro untuk menentukan
ekivalensi antara obat uji (obat copy) dengan obat komparator. Uji Ekivalensi in vivo
yang selanjutnya disebut Uji Bioekivalensi adalah uji bioavailabilitas atau
farmakodinamik komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi
antara obat uji (obat copy) dengan obat inovator/komparator. Uji Ekivalensi in vitro
yang selanjutnya disebut Uji Disolusi Terbanding adalah uji disolusi komparatif yang
dilakukan untuk menunjukkan similaritas profil disolusi antara obat uji
inovator/komparator.
Studi bioavailabilitas bioekivalensi (BA-BE) bertujuan untuk menjamin
efikasi, keamanan, dan mutu produk obat yang beredar serta untuk menjamin produk
41
obat “copy” yang akan mendapat izin edar bioekivalen dengan produk obat
inovatornya. Produk obat “copy” merupakan produk obat yang mempunyai
ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dengan produk obat
inovator/pembandingnya, dapat dipasarkan dengan nama generik atau nama dagang.
Produk obat floating tablet yang mengandung Famotidine 40 mg yang
merupakan obat “copy” dengan nama brand Famofloat 40 yang membutuhkan
standar mutu antara lain berupa bioekivalensi dengan produk obat inovator sebagai
produk pembanding (reference product) yang merupakan baku mutu. Sediaan yang
digunakan sebagai pembanding adalah tablet famotidine 40 mg yaitu Famocid 40
yang diperoduksi oleh Sanbe Farma. Produk obat ini memerlukan uji ekuivalensi in
vivo karena merupakan obat yang pelepasan bahan aktif nya termodifikasi dan
bekerja secara sistemik.
7.2 Desain dan Pelaksanaan Studi Bioekuivalensi

Studi bioekivalensi (BE) adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif
yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk
obat “copy”) dengan produk obat inovator/pembandingan. Caranya dengan
membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk-produk yang
dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan studi BE
harus mengikuti Pedoman Cara Uji klinik yang Baik (CUKB,) termasuk harus lolos
kaji Etik (BPOM, 2005).
7.2.1 Desain Studi
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain
menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap
subyek menjadi kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek
yang dibutuhkan. Jadi untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi
menyilang 2 way (2 periode untuk pemberian2 produk obat pada setiap subyek).
Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agar efek
urutan (order effect) maupun efek waktu (period effect), bila ada, dibuat
seimbang.
42
Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang sukup untuk

eliminasi produk obat yang pertama diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu
paruh terminal dari obat, atau lebih lama jika mempunyai metabolit aktif dengan
waktu paruh yang lebih panjang. Jika obat mempunyai kecepatan eliminasi yang
sangat bervariasi antar subyek, karena itu, untuk obat dengan waktu paruh
eliminasi yang panjang (24 jam), dapat dipertimbangkan penggunaan desain 2
kelompok parallel (BPOM, 2005).
7.2.2 Subjek
1) Kriteria Seleksi Subjek
Menurut Peraturan Kepala BPOM tentang Pedoman Uji Bioekuivalensi
tahun 2005, kriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan dengan jelas dalam
protocol. Semua kriteria tersebut adalah:
a. Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek)
b. Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita pertimbangkan risiko pada
wanita usia subur;
c. Umur antara 18 – 55 tahun
d. Berat badan dalam kisaran normal (BMI kisaran 20 – 25 kg/m2)
e. Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis yang baku (hematologi
rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan urinalisis), riwayat
penyakit, dan pemeriksaan fisik
f. Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan sebelum, selama dan
setelah studi selesai, bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan
obat yang diteliti.
g. Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10 batang
sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi
harus didiskusikan
h. Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau
penyalahgunaan obat
i. Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat yang diuji
43
j. Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan sehat
(misal: sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan
indikasi yang sesuai
k. Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg), Hepatitis C (anti-HCV) dan
HIV (anti-HIV).
2) Jumlah Subjek
Jumlah subjek minimal adalah 12 orang, kecuali dalam kondisi khusus
yang perlu penjelasan. Pada umumnya dibutuhkan 18-24 subjek. Kemungkinan
adanya dropouts dan withdrawals harus diperhitungkan. Apabila ada subjek
yang dropout, maka sampel darah tambaha tersebut diukur kadar obatnya.
Apabila jumlah subjek ternyata kurang karena variasi yan besar, maka subjek
dapat ditambah dengan tidak kurang dari setengah jumlah subjek awal. Hasil
dapat digabung asal protokol dan produk obat uji yang digunakan sama (BPOM,
2005).
7.2.3 Standardisasi Kondisis Uji

Kondisi studi harus dibakukan untuk mengurangi variabilitas berbagai
faktor yang terlibat kecuali produk yang diuji (BPOM, 2005):
a. Lama puasa pada malam sebelum pemberian produk, minimal 10 jam.
Untuk studi keadaan tunak, puasa hanya diperlukan pada malam terakhir
sebelum pengambilan darah keesokan harinya.
b. Jika obat harus diberikan bersama makanan untuk mengurangi efek
samping saluran cerna, maka studi BE harus dilakukan bersama makanan
standar.
c. Volume air yang diminum bersama produk harus konstan (antara 150-
200 ml) karena dapat mempengaruhi pengosongan lambung.
d. Semua makanan dan minuman yang dikonsumsi setelah pemberian
produk harus dibakukan komposisi dan waktu pemberiannya selama
periode pengambilan sampel darah: Air boleh diminum kapan saja
kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam sesudah pemberian produk dan
44
Makanan standar diberikan tidak kurang dari 4 jam setelah pemberian

produk.
e. Subyek tidak boleh makan obat lain apapun (termasuk obat bebas dan
obat tradisional) selama beberapa waktu sebelum penelitian (minimal 1
minggu) dan selama penelitian. Dalam keadaan darurat, penggunaan obat
apapun harus dilaporkan (dosis dan waktu penggunaan).
7.3 Dosis Obat Uji

Subjek diminta untuk mengkonsumsi obat Floating Tablet dengan
komposisi Famotidine 40 mg sebagai bahan aktif obat.
7.4 Pengambilan Sampel Darah

Dalam keadaan normal harus digunakan sampel darah, meskipun sampel
urin juga dapat digunakan. Biasanya kadar obat atau metabolit diukur dalam serum
atau plasma. Dalam keadaan tertentu, kadar obat diukur dalam darah (misal sulfa).
Sampel darah harus diambil pada waktu-waktu tertentu sehingga dapat
menggambarkan fase-fase absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat. Untuk
kebanyakan obat diperlukan 12-18 sampel darah, yakni:
• 1 sampel sebelum obat: pada waktu nol (t0)
• 2-3 sampel sebelum kadar maksimal (Cmax)
• 4-6 sampel sekitar Cmax
• 5-8 sampel setelah Cmax, sampai sedikitnya 3 atau lebih waktu paruh
eliminasi obat dalam plasma (> 3 x t1/2).
Pengambilan sampel darah dilakukan pada setiap subyek menggunakan

test tube yang telah mengandung antikoagulan (Natrium Heparin) berdasarkan titik
waktu pengambilan sampel 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 12 dan 24 jam.
Setelah 20 menit pengambilan sampel, test tube disentrifus pada 3500 rpm untuk
mendapatkan plasma darah dan disimpan pada suhu -20C sampai dianalisis
(BPOM, 2005).
45
7.5 Kadar yang Diukur

Kadar yang diukur dalam plasma atau serum biasanya senyawa induk. Jika
hal ini tidak mungkin (karena kadarnya terlalu rendah, atau tidak stabil dalam
matriks biologik, atau waktu paruhnya terlalu pendek), maka dalam hal ini diukur
metabolit utamanya. Jika dihasilkan metabolit aktif yang memberikan kontribusi
yang bermakna terhadap aktivitas obat secara keseluruhan dan farmakokinetiknya
tidak linear, maka kadar keduanya harus diukur, baik senyawa induk maupun
metabolit aktifnya, dan dievaluasi secara terpisah (BPOM, 2005).
7.6 Parameter Bioavailabilitas

Pada studi bioavailabilitas (BA), bentuk dan luas area di bawah kurva
kadar plasma terhadap waktu, serta profil ekskresi ginjal kumulatif dan kecepatan
ekskresi digunakan untuk menilai jumlah dan kecepatan absorpsi. Parameter
Bioavailabilitas yang digunakan untuk sample darah adalah (BPOM, 2005):
1) AUCt : Area di bawah kurva kadar obat (atau metabolit) dalam
plasma (atau serum atau darah) terhadap waktu dari waktu 0 sampai
waktu terakhir kadar obat diukur, dihitung secara trapezoidal.
2) AUC00 : AUC dari waktu 0 sampai waktu tidak terhingga = AUCt
+ Ct / Ke menggambarkan jumlah obat yang bioavailable
3) Cmax : kadar puncak (maksimal) obat ( atau metabolit) dalam
plasma (atau serum atau darah) yang teramati.
4) tmax : waktu sejak pemberian obat sampai dicapai Cmax
5) t½ : waktu paruh obat (atau metabolit) dalam plasma (atau
serum atau darah)
AUCoo dan AUC max merupakan parameter yang paling relevan untuk
penilaian BE.AUC paling dapat di percaya untuk menggambarkan besarnya
absorpsi (jumlah obat yang bioavailabel).
46
7.7 Kriteria Bioekuivalen

Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) dikatakan
bioekivalen jika:
a. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T / (AUC)R = 1.00 dengan 90% Cl
= 80 – 125%. Untuk obat – obat dengan indeks terapi yang sempit, interval
ini mungkin perlu dipersempit (90-111%). Interval yang lebih lebar
mungkin dapat diterima jika didasari pertimbangan klinik yang jelas.
b. Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)T / (Cmax)R juga = 1.00 dengan
90% C I = 80-125%. Oleh karena Cmax lebih bervariasi dibanding AUC,
maka interval yang lebih lebar mungkin cocok. Interval ini harus itetapkan
sebelumnya, misal 75-133% atau 70- 143%, dan harus diberikan alasan
dengan mempertimbangkan efikasi dan keamanannya, terutama bagi
penderita yang berganti-ganti produk.
c. Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan secara
klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya tanda- tanda
yang berhubungan dengan efek samping obat. 90% CI dari perbedaan tmax
harus terletak dalam interval yang relevan secara klinik.
Nilai confidence interval (CI) tidak boleh dibulatkan, jadi untuk CI 80-
125, nilainya harus minimal 80.00 dan tidak lebih dari 125.00.
47
BAB VIII
KEMASAN
8.1 Definisi
Informasi produk untuk pasien/ brosur adalah informasi untuk pasien yang
disetujui oleh Badan POM terkait khasiat, keamanan, dan cara penggunaan obat serta
informasi lain yang dianggap perlu dengan menggunakan bahasan Indonesia yang
mudah untuk dimengerti. Dokumen penandaan meliputi etiket/label, strip/blister,
ampul/vial, catch cover/amplop, dan bungkus luar. Informasi produk untuk pasien
harus menggunakan bahasa Indonesia, angka arab, dan huruf latin. Bahasa selain
bahasa Indonesia dapat digunakan sepanjang tidak ada padanannya dalam bahasa
Indonesia (BPOM RI, 2018).
Pada industri farmasi, penggunaan kemasan merupakan suatu hal yang
mutlak untuk dapat menjaga stabilitas, mutu fisik obat, dan sebagai sarana
pengenalan produk kepada masyarakat. Dikenal ada tiga (3) macam kemasan yaitu:
1. Kemasan Primer (Immediate Container)

Kemasan primer adalah kemasan yang langsung bersentuhan
dengan produk. Kemasan primer yang digunakan haruslah yang inert,
tidak mudah sobek/bocor, serta aseptabel bagi konsumen. Diperlukan
optimasi dan evaluasi menyeluruh terhadap material kemasan primer
mengingat pentingnya fungsi dari kemasan primer. Kemasan primer dapat
terbuat dari plastik (polymer), kaca, dan aluminium foil.
2. Kemasan Sekunder (Secondary Container)

Kemasan sekunder adalah kemasan di luar kemasan primer (inner
box). Dapat terbuat dari karton dupleks. Pada kemasan sekunder tercantum
informasi mengenai produk, meliputi tanggal kadaluarsa, pabrik
pembuat/logo pabrik, tanggal pembuatan, HET, indikasi, nomer registrasi
produk, nomer bets, aturan pakai, dan petunjuk penyimpanan produk.
48
3. Kemasan Tersier (Tertiary Container)

Kemasan tersier adalah kemasan yang berada paling luar.
Kemasan tersier di buat untuk memudahkan distribusi (dalam jumlah
banyak), memudahkan penyimpanan, dan dapat juga sebagai pelindung
pertama terhadap faktor eksternal yang mungkin dapat terjadi terhadap
produk.
8.2 Kemasan Primer
49
8.3 Kemasan Sekunder
50
8.4 Brosur
51
BAB IX
REGISTRASI PRODUK
Berdasarkan peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan

(BPOM) nomor HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang kriteria dan tata
laksana registrasi obat izin edar adalah bentuk persetujuan registrasi obat untuk dapat
diedarkan di wilayah Indonesia dan registrasi merupakan prosedur pendaftaran dan
evaluasi obat untuk mendapat izin edar. Registrasi baru adalah registrasi obat yang
belum mendapat izin edar di Indonesia sedangkan registrasi ulang adalah registrasi
perpanjangan masa berlaku izin edar. Nomor Izin Edar merupakan bentuk
persetujuan registrasi obat untuk dapat diedarkan di suatu wilayah (negara) tertentu.
Registrasi produk obat yang akan diedarkan di Indonesia diajukan oleh pendaftar
(industri farmasi) kepada Kepala Badan POM, dengan menggunakan formulir
registrasi.
9.1 Kategori Registrasi

Registrasi obat dibedakan menjadi beberapa macam, yaitu:
1. Registrasi Baru
a. Kategori 1: Registrasi Obat Baru dan Produk Biologi, termasuk
Produk Biosimilar.
b. Kategori 2: Registrasi Obt Generik dan Obat Generik Bermerek.
c. Kategori 3: Registrasi sediaan lain yang mengandung Obat dengan
teknologi khusus, dapat berupa transdermal patch, implant, dan beads
2. Registrasi Variasi
a. Kategori 4: Registrasi Variasi Major
b. Kategori 5: Registrasi Variasi Minor
c. Kategori 6: Registrasi Variasi Notifikasi
3. Registrasi Ulang
a. Kategori 7
52
9.2 Persyaratan
1. Nama obat yang diregistrasi dapat mengunakan nama generik atau dagang.
2. Nama generik sesuai dengan International Nonproprietary Names Modified
yang ditetapkan WHO atau nama yang ditetapkan dlaam program kesehatan
nasional.
3. Nama dagang merupakan nama yang diberikan oleh pendaftar sebagai
identitas obat.
4. Nama dagang berdasarkan kajian mandiri dan menjadi tanggung jawab
pendaftar. Kajian mandiri mengacu pada Pedoman Umum Nama Obat.
Apabila tidak sesuai, nama obat tersebut dapat tidak disetujui.
5. Apabila di kemudian hari ada pihak lain yang lebih berhak atas nama obat
yang tercantum dalam izin edar sesuai dengan ketentuan peraturan
perundang-undangan, pendaftar harus mengganti nama obat.
9.3 Tata Laksana

9.3.1 Pra Registrasi
Permohonan pra registrasi obat dilakukan untuk penapisan registrasi
meliputi penentuan kategori registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya
evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi. Permohonan pra registrasi obat
diajukan dengan:
1. Mengisi formulir pra registrasi
2. Menyerahkan bukti pembayaran biaya pra registrasi
3. Melampirkan dokumen pra registrasi
Hasil praregistrasi (HPR) diterbitkan paling lama 40 hari setelah

permohonan pra registrasi diterima. Apabila diperlukan tambahan data,
permintaan data tambahan disampaikan secara tertulis kepada pendaftar. Dalam
jangka waktu 20 hari, pendaftar harus menyerahkan tambahan data. Jika
pendaftar tidak dapat menyampaikan tambahan data dalam jangka waktu 20 hari,
pendaftar dapat mengajukan perpanjangan pemenuhan tambahan data satu kali
dilengkapi dengan justifikasi.
53
Apabila pendaftar masih tidak dapat menyampaikan tambahan data, maka

pra registrasi dinyatakan batal dan biaya yang sudah dibayarkan tidak dapat
ditarik kembali.
9.3.2 Dokumen Registrasi

Dokumen registrasi merupakan dokumen rahasia yang dipergunakan
hanya untuk keperluan evaluasi oleh yang berwenang. Dokumen tersebut terdiri
atas:
a. Bagian I: Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan Penandaan
Subbagian A: Daftar Isi Keseluruhan,
Subbagian B: Dokumen administrative (formulir registrasi;
pernyataan pendaftar; sertifikat dan dokumen administrative lain;
hasil praregistrasi; bukti pembayaran; dokumen lain),
Subbagian C: Informasi Produk dan Label
b. Bagian II: Dokumen Mutu
Subbagian A: Ringkasan Dokumen Mutu (RDM)
Subbagian B: Dokumen Mutu (zat aktif; obat jadi)
c. Bagian III: Dokumen Non-klinik
Subbagian A: Tinjauan Studi Nonklinik
Subbagian B: Ringkasan dan Matriks Studi Nonklinik
Subbagian C: Laporan Studi Nonklinik
Subbgaian D: Daftar Pustaka
d. Bagian IV: Dokumen Klinik
Subbagian A: Tinjauan Studi Klinik
Subbagian B: Ringkasan Studi Klinik
Subbagian C: Matriks Studi Klinik
Subbagian D: Laporan Studi Klinik
Subbagian E: Daftar Pustaka
54
9.3.3 Jalur Evaluasi

a. Jalur 7 (tujuh) Hari meliputi Registrasi Obat khusus ekspor
b. Jalur 10 (sepuluh) Hari meliputi Registrasi Ulang
c. Jalur 40 (empat puluh) Hari meliputi Registrasi Variasi Minor
d. jalur 100 (seratus) Hari meliputi Registrasi Baru Obat Baru dan
Produk Biologi yang diindikasikan untuk terapi penyakit serius dan
langka; Registrasi Baru Obat Baru, Produk Biologi, Obat Generik, dan
Obat Generik Bermerek ditujukan untuk program kesehatan nasional;
Registrasi Baru Obat Baru dan Produk Biologi yang telah melalui
proses Obat Pengembangan Baru; Registrasi Baru Obat Generik yang
memiliki Formula, sumber bahan baku, spesifikasi Obat, mutu,
spesifikasi kemasan, proses produksi, dan menggunakan fasilitas
produksi yang sama dengan Obat Generik Bermerek yang telah
disetujui; Registrasi Variasi Major indikasi baru/posologi baru;
Registrasi Variasi Major terkait mutu dan Informasi Produk.
e. Jalur 120 (seratus dua puluh) Hari meliputi Registrasi Baru Obat Baru
dan Registrasi Variasi Major indikasi baru/posologi baru yang telah
disetujui sekurangnya di 3 (tiga) negara dengan sistem evaluasi yang
telah dikenal baik.
f. Jalur 150 (seratus lima puluh) Hari meliputi Registrasi Baru Obat
Generik dan Obat Generik Bermerek yang tidak termasuk dalam huruf
d.
g. Jalur 300 (tiga ratus) Hari meliputi Registrasi Baru Obat Baru dan
Produk Biologi serta Registrasi Variasi Major indikasi baru/posologi
baru yang tidak termasuk dalam jalur evaluasi sebagaimana dimaksud
pada huruf d dan huruf e.
55
9.3.4 Panitia Penilai dan Keputusan

Untuk melakukan evaluasi dibentuk:
a. Komite Nasional (KOMNAS) Penilai Obat yang bertugas membahas,
merumuskan, memberikan pertimbangan dan keputusan hasil evaluasi
obat melalui forum rapat berkala.
b. Panitia Penilai Khasiat Keamanan yang bertugas melakukan evaluasi
terhadap aspek khasiat dan keamanan untuk dibahas dalam rapat
berkala KOMNAS.
c. Panitia Penilai Mutu yang bertugas melakukan evaluasi terhadap
aspek mutu.
d. Panitia Penilai Informasi Produk dan Penandaan yang bertugas
melakukan evaluasi terhadap aspek informasi Produk dan Penandaan.
Keputusan kepala badan terhadap registrasi obat mempertimbangkan:
a. Hasil evaluasi dokumen registrasi dan rekomendasi KOMNAS Penilai

Obat, Panitia Penilai Khasiat Keamanan, Panitia Penilai Mutu, dan
atau Panitia Penilai Informasi Produk dan Penandaan, dan atau Hasil
pemeriksaan setempat di fasilitas pembuatan obat (in situ).
9.3.5 Penerimaan dan Penolakan

1. Penerimaan
a. Pendaftar wajib memproduksi atau mengimpor, dan
mengedarkan obat yang telah mendapatkan izin selambat-
lambatnya satu tahun setelah tanggal persetujuan dikeluarkan.
b. Pelaksanaan kewajiban memproduksi atau mengimpor dan
mengedarkan obat harus dilaporkan dengan menyerahkan
kemasan siap edar kepada Kepala Badan.
c. Kemasan siap edar yang diserahkan berupa kemasan primer,
sekunder dan informasi produk.
56
d. Pemilik izin edar obat wajib melakukan pemantauan khasiat,

keamanan, dan mutu obat selama obat diedarkan dan melaporkan
hasilnya kepada Kepala Badan.
e. Pemantaun khasiat keamanan dan mutu obat selama obat
diedarkan
f. Masa berlaku izin edar adalah lima tahun dan dapat dilakukan
registrasi ulang mulai 120 hari sebelum masa izin edar habis.
2. Penolakan
a. Penolakan registrasi disampaikan secara tertulis oleh Kepala
Badan Berupa Surat Penolakan.
b. Dalam hal permohonan registrasi ditolak, biaya registrasi yang
telah dibayarkan tidak dapat ditarik kembali.
c. Registrasi yang yang ditolak sebagaimana dimaksud pada poin a
dapat diajukan kembali dengan mengikuti tata cara tentang Tata
Laksana Registrasi Obat.
9.4 Registrasi Obat Floating Tablet Famotidine

Produk Famotidine floating tablet termasuk registrasi baru kategori 2 yaitu
registrasi obat yang mengandung zat aktif dengan komposisi, kekuatan, bentuk
sediaan, rute pemberian, indikasi, dan posologi sama dengan obat yang disetujui,
yakni untuk registrasi harus dilengkapi dokumen sebagai berikut:
1. Bagian I: Kelengkapan Dokumen Administratif dan Informasi Produk
a. Dokumen administratif (1 rangkap) yang terdiri dari: surat pengantar,
formulir registrasi (4 rangkap), pernyataan pendaftar, sertifikat sesuai
status produksi obat, hasil pra registrasi, kuitansi bukti pembayaran,
dokumen terkait paten, surat keterangan dari produsen mengenai bahan
baku yang bersumber dari hewan/tumbuhan (jika perlu).
b. Informasi produk dan penandaan yang terdiri: dari informasi produk
(rangkap 4), penandaan (rangkap 3), contoh obat dan kemasan dalam
bentuk foto atau gambar sessuai aslinya.
57
2. Bagian II: Kelengkapan Dokumen Mutu

a. Ringkasan dokumen mutu (sub bagian A),
b. Dokumen mutu (sub bagian B),
c. Pemerian dan formula obat,
d. Pengembangan produk (informasi studi pengembangan, komponen obat,
obat, pengembangan proses pembuatan, sistem kemasan, atribut
mikrobiologi, kompatibilitas),
e. Prosedur pembuatan (formula bets, proses pembuatan dan kontrol proses,
kontrol terhadap tahapan kritis dan produk antara, validasi proses),
f. Spesifikasi dan metode pengujian zat tambahan (spesifikasi, prosedur
analisis, zat tambahan bersumber dari hewan, zat tambahan baru),
g. Spesifikasi dan metode pengujian obat (apesifikasi, prosedur analisis,
laporan alidasi metode analisis, analisis bets, karakterisasi zat pengotor),
h. Baku pembanding, spesifikasi dan metode pengujian kemasan, stabilitas,
dan bukti ekivalensi,
i. Daftar isi (sub bagian C) sebanyak 1 rangkap dan disertai 1 softcopy.
3. Bagian III:Kelengkapan Dokumen Nonklinik
Registrasi kategori 2 tidak memerlukan dokumen nonklinik.
4. Bagian IV: Kelengkapan Dokumen Klinik
Untuk registrasi kategori 2 yang memerlukan uji klinik dokumen yang
dibutuhkan adalah tinjauan uji klinik, rangkuman uji klinik, dan laporan uji
klinik.
58
BAB X
PEMBAHASAN
Pada pengembangan produk kali ini dibuat sediaan floating tablet

Famotidin. Famotidine adalah antagonis reseptor histamin-2 (H2) kompetitif yang
bekerja untuk menghambat sekresi asam lambung. Dibandingkan dengan antagonis
reseptor H2 lainnya, famotidine menunjukkan selektivitas tinggi terhadap reseptor
ini yang mana dalam sebuah penelitian yang terdiri dari sukarelawan sehat dan
pasien dengan penyakit asam hipersekresi, famotidin sekitar 20 hingga 50 kali lebih
kuat dalam menghambat sekresi asam lambung dibandingkan simetidin dan delapan
kali lebih kuat daripada ranitidine (Langtry et al, 1989). Kadar plasma tertinggi
dicapai kira–kira 2 jam setelah penggunaan secara oral. Masa paruh eliminasi 3–8
jam dan bioavailabilitas 40–50%. Setelah dosis oral tunggal, sekitar 25% dari dosis
ditemukan dalam bentuk asal di urin. Oleh karena adanya makanan tidak
mengurangi bioavailabilitas famotidin maka obat dapat diberikan sebelum maupun
sesudah makan. Permasalahan dari famotidin yaitu, famotidine memiliki kelarutan
dan permeabilitas yang rendah serta bioavaibilitas yang rendah (40 – 50%)
(Sweetman, 2009).
Oleh karena bioavailabilitas famotidine yang rendah dan famotidine
memiliki absorption window di perut atau di bagian atas usus kecil maka dibuatlah
sediaan floating tablet. Floating tablet merupakan salah satu pengembangan dari
formulasi pelepasan terkontrol yang mana bulk density sediaan tersebut lebih
rendah dari pada asam lambung sehingga dapat membuat sediaan tersebut tetap
mengapung tanpa mempengaruhi laju pengosongan lambung. Mekanisme sediaan
ini adalah, obat yang berada dalam system sediaan floating tablet akan dilepas
secara perlahan dalm kurun waktu tertentu selama obat tersebut mengapung diatas
cairan asam lambung dengan memanfaatkan kemampuan sediaan untung
mengembang dan mengeluarkan bahan aktif dari sediaan secara perlahan (Ghost et
al, 2013).
59
Floating tablet adalah bagian dari sistem FDDS (Floating Drug Delivery
System) yang merupakan bentuk sediaan gastroretentive (Gastroretentive Dosage
Form). Sistem penghantaran obat ini memperlama waktu tambat obat di dalam
lambung sehingga meningkatkan bioavailabilitas obat-obat yang site absorpsinya
di lambung. Ketika sistem FDDS ini mengapung, maka obat dilepas perlahan-lahan
dari sistem ini. Hal ini juga menyebabkan terkontrolnya fluktuasi kadar obat dalam
darah (Ghosh et al, 2013). Dalam sistem FDDS sendiri memiliki 2 tipe yaitu Single
Unit Floating Dosage System (Effervescent dan Non Effevescent) dan Multiple
Unit Floating Dosage System (Effervescent dan Non Effevescent). Pemilihan
bentuk sediaan obat yang single unit dengan sistem effervescent untuk famotidin
didasarkan pada pembuatan yang mudah, sederhana serta tidak mengurangi dari
efek tinggal lama pada lambung (Ghosh et al, 2013).
Pembuatan sediaan floating tablet famotidine di tujukan untuk mengatasi
kekurangan pada aspek farmakokinetik dan farmakodinamik famotidine dengan
tujuan untuk memperlama waktu tinggal obat di lambung yaitu selama 20 – 24 jam
sehingga memaksimalkan dan meningkatkan efektifitas obat pada pasien.
Pendekatan ini juga akan mengurangi efek samping obat yang tidak diinginkan,
menjaga tablet tetap ada apung untuk waktu yang lama di lambung, menunjukkan
waktu tinggal lambung yang lama, menghasilkan pelepasan obat yang terkontrol
dan berkelanjutan sehingga menghasilkan tingkat konsentrasi obat yang konsisten
dalam darah (Kumar et al, 2009).
Dalam pembuatan sistem ini, pemilihan eksipien yang digunakan dalam
formulasi harus mendukung pelepasan obat dengan lambat, sehingga akan
menghasilkan disolusi yang lama. Eksipien yang digunakan harus dapat membuat
sediaan mengapung dengan membentukan matriks yang terhidrasi yaitu berupa gel
menyebabkan difusi secara perlahan sehingga terbentuk pelepasan secara tertunda
(Arora et al, 2005). Dalam sediaan ini dipakai kombinasi antara HPMC K100M
dengan Xanthan Gum. HPMC merupakan polimer sintetis turunan selulosa yang
dapat digunakan sebagai matriks sediaan lepas lambat dengan mekanisme
membentuk lapisan hidrogel dengan viskositas tinggi pada sekeliling sediaan
setelah kontak dengan saluran pencernaan (Sari et al, 2019). Xanthan gum telah
60
diteliti secara ekstensif sebagai bahan polimer yang dapat digunakan dalam
beragam teknologi penghantaran obat berupa floating tablet selain digunakan
sebagai agen pembentuk gel, zat penstabil, penangguhan agen, dan agen peningkat
viskositas (Jagdale et al, 2015). Kedua polimer ini merupakan polimer hidrofilik
yang bekerja dengan mekanisme masuknya hidrasi cairan gastrointestinal yang
menyebabkan perenggangan rantai sehingga matriks akan mengembang dan
membentuk lapisan gel. Lapisan gel ini terbentuk dengan adanya crosslinking dan
dapat mengontrol proses difusi cairan ke dalam sistem maupun proses difusi obat
keluar dari sistem sampai pada waktu tertentu (Sari et al, 2019).
Pada sediaan floating tablet famotidine ini, parameter terpenting adalah
daya apung tablet tersebut (buoyancy). Parameter ini ditentukan oleh Floating Lag
Time dan Total Floating Time. Floating Lag Time (FLT) adalah waktu yang
dibutuhkan oleh obat untuk mengapung dalam cairan lambung (Kumar et al, 2009).
Parameter ini akan menunjukkan seberapa cepat obat tersebut mengapung setelah
diminum oleh pasien. Total Floating Time (TFT) adalah total waktu yang
dibutuhkan obat untuk tetap mengapung di permukaan cairan lambung (Kumar et
al, 2009).
Parameter ini menunjukkan seberapa lama daya apung obat tersebut pada
permukaan cairan lambung dan mengeluarkan obat dari matriks sediaan secara
perlahan dan terkontrol. Semakin kecil FLT maka semakin cepat pula waktu yang
dibutuhkan oleh obat untuk mengapung pada permukaan cairan lambung, dan
semakin lama TFT maka obat akan semakin lama mengapung dipermukaan cairan
lambung dan secara konstan melepaskan bahan aktif obat pada area lambung
sehingga dapat meningkatkan absorpsi serta bioavailabilitas obat dalam darah.
Semakin kecil FLT dan semakin lama TFT merupakan karakteristik dari obat
pelepasan terkontrol (Kumar et al, 2009). HPMC pada sediaan tablet ini merupakan
matriks hidofilik dengan viskositas yang sangat tinggi, mempunyai ikatan partikel
sangat kuat, sehingga penyerapan media memerlukan waktu yang lebih lama.
Lambatnya penetrasi media ini juga memperlampat proses reaksi antara komponen
effervescent di dalam tablet sehingga gas CO2 menjadi lama terbentuk dan tablet
lebih lama mengapung (Sari et al, 2019).
61
Penggunaan kombinasi antara HPMC dengan Xanthan Gum dapat

mempercepat waktu untuk mengapung dan meningkatkan waktu tinggal obat di
lambung sampai 24 jam. Selain meningkatkan waktu tinggal obat di lambung,
penggunaan kombinasi antara HPMC dan Xanthan Gum juga memiliki dampak
pada pelepasan obat dengan menurunkan persentase obat terdisolusi dengan
mekanisme pembentukan crosslinking yang menahan obat dan membuatnya
terlepas secara perlahan (Sari et al, 2019).
Komponen disintegran diperlukan dalam tablet untuk membantu memecah
tablet setelah ditelan, pada formulasi menggunakan Microcrystalline Cellulose
(MCC). Untuk komponen effervescent kombinasi asam sitrat dan natrium
bikarbonat. Penggunaan kedua komponen effervescent tersebut diyakini sebagai
penghasil gas ketika bertemu dengan asam lambung sehingga membentuk gas
karbondioksida. Gas ini membuat sediaan mengapung (Sharma et al, 2011)
Sedangkan sebagai lubrikan dan juga glidan digunakan Magnesium Stearat.
Magnesium stearat akan melapisi granul dengan sifat hidrofobiknya sehingga efek
lubrikasinya cukup baik dan granul dapat mengalir dengan baik dari hopper menuju
ruang cetak tablet, serta dapat menahan laju disolusi tablet (Uzunovic and Vranic,
2007). Kemudian Amilum digunakan sebagai pengikat dan juga disintegran (Rowe
et al, 2009), dan bahan pembentuk gas (gas generating agents) yaitu kombinasi
Natrium Bikarbonat dan Asam sitrat dapat mengontrol pelepasan obat dengan
memberikan efek effervescent pada sediaan obat dengan cara menginduksi
pembentukan gas karbondioksida saat bertemu dengan cairan lambung (Talwar,
2001; Kumar et al, 2009).
Pada proses pembuatan menggunakan metode granulasi basah. Tujuan
granulasi adalah untuk meningkatkan waktu aliran campuran dan ata kemampuan
kempa. Granul dibentuk dengan mengikat serbuk dengan suatu pengikat. Teknik
ini membutuhkan larutan suspense yang mengandung pengikat yaitu musilago amili
(Amylum Paste) yang biasanya ditambahkan ke campuran serbuk. Massa yang
terbentuk setelah ditambah larutan pengikat adalah masa yang lebab sehingga
penambahannya tidak boleh berlebihan. Lamannya waktu granulasi tergantung sifat
pembasahan dari campuran serbuk dan cairan pengikat.
62
Proses granulasi basah ini menggunakan alat Fluid Bed Granulator.

Setelah granul terbentuk, diayak menggunakan ayakan mesh no. 16 lalu
dikeringkan menggunakan Fluid Bed Dryer. Keuntungan dari roses pembuatan
degan granulasi basah adalah terbentuk granul sehingga memperbaiki sifat alir dan
kompresibilitas serta mencegah segregasi komponen campuran yang sudah
homogen (Priyambodo, 2007).
Sebelum dibuat dalam skala besar, formulasi terlebih dahulu dilakukan
dengan skala laboratorium dengan metode rancangan variasi formulasi untuk
mendeteksi kemungkinan kesalahan sehingga dapat dipilih formulasi yang
menghasilkan produk dengan spesifikasi sesuai yang diharapkan. Formula yang
dipilih akan dikembangkan dari skala laboratorium menjadi skala pilot.
Setiap proses produksi yang dilakukan dibutuhkan kontrol kualitas. IPC
yang dilakukan pertama kali adalah ketika melakukan granulasi dengan alat Fluid
Bed Granulator. Parameter IPC yang dilihat pada saat itu adalah ukuran granul.
Setelah proses tersebut, dilakukan pengayakan granul dan pengeringan granul
dengan parameter IPC berupa Loss on Drying (LOD). Setelah proses tersebut,
dilakukan penambahan lubrikan yaitu Magnesium Stearat. Setelah campuran
tersebut terbentuk homogen, campuran padat dari bahan diuji IPC berupa sudut
istirahat dan bulk&tapped density sebelum dicetak. Pengujian IPC ini berfungsi
untuk menilai sifat alir dari campuran bahan padat.
Campuran padat kemudian dicetak dengan menggunakan mesin tableting
yaitu Single Punch Tablet Rotary Press. Hal yang perlu diperhatikan dalam proses
ini untuk mendapatkan tablet yang bagus adalah kecepatan mesin dan tekanan
antara punch dan die. Pada saat proses tabletasi juga dilakukan pengujian IPC untuk
pemastian mutu saat produksi berupa keseragaman bobot tablet, kerapuhan,
kekerasan yang akan dilakukan pada saat tengah proses dan akhir proses. Setelah
proses tabletasi, dilakukan pengujian EPC berupa keseragaman bobot tablet,
kekerasan, kerapuhan, disintegrasi, disolusi dan keseragaman bobot, pengujian
Swelling Index, Floating Lag Time dan Floating Total Time.
EPC berguna untuk mengontrol dan melihat kualitas akhir sediaan. Tablet
yang telah diuji IPC dan EPC dikemas dalam kemasan primer, sekunder dan tersier.
63
Untuk kemasan primer, obat dikemas dalam strip berbahan aluminum foil yang
melindungi obat dari cahaya, kelembaban, tekanan mekanis dan juga kontaminan
dari lingkungan. Pada proses ini dilakukan EPC berupa kebocoran blister dan
pengamatan visual kemasan (manual visual inspection).
Metode analisis penetapan kadar Famotidin berdasarkan pada pustaka
Farmakope Indonesia V dan USP 41. Dikarenakan pada Farmakope Indonesia edisi
V dan pada USP 41 tidak ada metode analisis untuk floating tablet famotidine,
dilakukan validasi metode analisis untuk pada sediaan floating tablet famotidine
menggunakan alat High Performance Liquid Chromatography (HPLC). Parameter
validasi metode analisis yang digunakan adalah linearitas, spesifisitas, akurasi,
presisi, LOD dan LOQ, serta analisa cemaran (impurities).
Selanjutnya, saat mendaftarkan produk ke BPOM, perlu dilampirkan hasil
uji stabilitas produk jadi yang telah dibuat. Dari data tersebut dapat menentukan
waktu kadaluarsa yang nantinya akan dicantumkan pada proses registrasi.
Pengujian stabilitas dilakukan pada 3 batch berturut-turut. Terdapat dua macam uji
stabilitas, yaitu real time test, sediaan disimpan pada suhu tertentu dan kelembaban
tertentu (suhu : 300C ± 20C, RH : 75% ± 5%) ; Time Point : 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24
bulan dan selanjutnya dilakukan tes setahun sekali sampai batas shelf-life time. Uji
stabilitas dipercepat dilakukan pada suhu 400C, RH 75% dengan waktu pengujian
sampel minimal 3 titik dalam waktu 6 bulan, yaitu bulan ke-0, 3 dan 6 bulan (Asean
Guideline, 2013). Parameter pengujian untuk uji stabilitas sesuai dengan Asean
Guideline on Stability Study of Drug Product (2013) meliputi pemerian
(appearance), keseragaman bobot, disolusi, kadar, kekerasan, kerapuhan, dan
floating behaviour (floating lag time dan total floating time).
Untuk famotidin floating tablet harus dilakukan pra registrasi dan
registrasi. Produk innovator dari famotidin floating ini belum tersedia sehingga
perlu dilakukan uji bioekivalensi in vivo menurut peraturan Kepala Badan
Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia nomor HK.00.05.3.1818 tahun
2005 dengan pembanding tablet konvensional famotidin sebagai syarat registrasi.
64
Registrasi obat ini dikategorikan dalam kategori 2 untuk registrasi obat

copy, sesuai yang dimaksud dalam Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan
Makanan Republik Indonesia Nomor HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011.
Proses registrasi ini dilakukan dengan mencantumkan berkas yang berisi
dokumen mengenai informasi produk, dokumen tentang pengujian mutu, dan
dokumen tentang uji klinik. Parameter pengujian mutu tersebut dinilai dari prosedur
proses produksi (didasari pedoman CPOB), spesifikasi dan metode pengujian
terhadap bahan-bahan yang digunakan hingga produk jadi disertai dengan bukti
yang dapat dipertanggungjawabkan. Sehingga ketika nomor registrasi dan izin edar
dikeluarkan, hal tersebut dapat menjadi bukti dan jaminan bahwa sediaan yang
dibuat telah memenuhi kriteria mutu, efikasi dan keamanan.
65
BAB XI
KESIMPULAN DAN SARAN
11.1 Kesimpulan
Pengembangan produk sediaan obat Famotidine Floating Tablet dapat
dibuat untuk mengatasi permasalahan yang terdapat pada sediaan tablet konvensional
yang meliputi absorbsi obat dalam tubuh dan meningkatkan bioavailabilitas obat
dalam tubuh sehingga dapat membuat obat menjadi lebih efektif dan memberikan
efek terapi yang optimal.
11.2 Saran
Perlu dilakukan pengembangan Floating Tablet Famotidin lebih lanjut dan
juga membuat rancangan validasi proses produksi sehingga didapatkan dokumentasi
proses produksi sediaan ini sesuai spesifikasi yang diharapkan.
66
DAFTAR PUSTAKA
Ahirrao, V. K., & Pawar, R. P. 2013. Simultaneous quantification of famotidine and

ibuprofen in pharmaceutical dosage by using validated stability indicating LC
method. Research Journal of Pharmaceutical Sciences ISSN, 2319, 555X.
Allen, L., & Ansel, H. (2013). Ansel's Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery
System (10th ed.). Wolters Kluwer.
Ananthakumar, R., Rajab, N., Mohan, P., Ruckmani, K. 2013. Design And Evaluation Of
Intragastric Buoyant Tablets Of Metformin Hydrochloride. International Journal
of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Vol 5, Issue 3.
AOAC International, 2012, Appendix F: Guidelines for Standard Method Performance
Requirements, dalam Latimer, G. W., Official Methods of Analysis of AOAC
International, 1-17, Association of Official Analytical Chemists International,
Rockville.
Asean Guideline on Stability Study of Drug Product, 2013. ASEAN Guideline on Stability
Study of Drug Product
Augsburger, L.L and Vuppala, MK, 1997. Theory of granulation, In : Parikh, D.M.,
(editor), Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, New York :
Marcel Dekker., Inc.
Aulton, M.E., 2002. Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design 2nd Edition.
Edinburgh : Churchill Livigstone.
Aziz, N. 2016. Peran antagonis reseptor h-2 dalam pengobatan ulkus peptikum. Sari
Pediatri, 3(4), 222-6.
Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia, 2005. Pedoman Uji
Bioekivalensi. Jakarta : Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, 2011. Kriteria dan Tata Laksana
Registrasi Obat. Jakarta : Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik
Indonesia
Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia, 2018. Cara Pembuatan Obat
yang Baik. Jakarta : Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia
BNF. 2015, British National Formulary 70 ed.Pharmaceutical Press, London, UK
67
Dave BS, Amin AF, Patel MM. Gastroretentive drug delivery system of ranitidine
hydrochloride: Formulation and in-vitro evaluation. AAPS PharmSciTech
2004;5:Article 34.
Dehghan MH, Khan FN. Gastroretentive drug delivery systems: A patent perspective. Int
J Health Res 2009;2:23-44.
Dias, R., Mali, K., Havaldar, V., & Ghorpade, V. (2015). Preparation of Paracetamol
Granules Aqueous wet granulation.
Dubey, J., & Verma, N. (2013). Floating Drug Delivery System: A Review. International
Journal Of Pharmaceutical Sciences And Research, 4(2320-5148), 2893-2899.
doi: 10.13040/ijpsr.0975-8232.4(8).2893-99
Garg R, Gupta GD. Progress in controlled gastroretentive delivery systems. Trop. J Pharm
Res 2008; 7(3):1055-66.
Ghosh, D., Haque, A., Banu, R., Rahman, M., Miah, S., & Rahman, M. (2013). Floating
Drug Delivery System: A Review. Journal Of Drug Discovery And Therapeutics,
1 (8)(2320 - 4230), 52 - 59.
Ghule, P. N., Deshmukh, A. S., & Mahajan, V. R. 2014. Floating Drug Delivery System
(FDDS): An Overview. Research Journal of Pharmaceutical Dosage Forms and
Technology, 6(3), 174-182.
Guo J., Skinner G.W., Harcum W.W. and Barnum P.E Pharmaceutical applications of
naturally occurring water-soluble polymers; PSTT, 1998; 1: 254-261.
Harmita. 2004. Petunjuk Pelaksanaan Validasi Metode dan Cara Perhitungannya. Majalah
Ilmu Kefarmasian. 1(3):117-135
Jagdale S.C., Patil S.A. and Kuchekar B.S Design, development and evaluation of floating
tablets of tapentadol hydrochloride using chitosan; Asian J. Pharm. Clin. Res.,
2012; 5(4): 163-168.
Kayaçetin, S., & Güreşçi, S. 2014. What is gastritis? What is gastropathy? How is it
classified. Turk J Gastroenterol, 25(3), 233-47.
Kementrian Kesehatan RI. 2014. Farmakope Indonesia Edisi V., Jakarta, Indonesia
Departemen Kesehatan Republik Indonesia,Jakarta, Depkes RI
Khan, A. D., & Bajpai, M. 2010. Floating drug delivery system: an overview. Int. J.
Pharm Tech Res, 2(4), 2497-2505.
68
Kiran, R., Shekar, B., & Babu, B. (2013). PREPARATION AND EVALUATION OF FLOATING
TABLETS BY NON AQUEOUS WET GRANULATION METHOD OF FAMOTIDINE .
International Journal Of Pharmaceutical Science, (0975-4725), 939 - 946.

Kortejarvi H, Yliperttula M, Dressman JB, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, et al.
Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Ranitidine
hydrochloride. J Pharm Sci 2005;94:1617-25.
Kulkarni G.T., Gowthamarajan K., Dhobe R.R., Yohanan F. and Suresh B., Development
of controlled release spheriods using natural polysaccharide as release modifier;
Drug Deliv., 2005; 12: 201-206.
Kumar, R., Patil, M. B., Patil, S. R., & Paschapur, M. S. 2009. Formulation and evaluation
of effervescent floating tablet of famotidine. International journal of PharmTech
research, 1(3), 754-763.
Liou, J. M., Lee, Y. C., Wu, C. Y., & Lin, J. T. 2008. Eradication of Helicobacter pylori
to prevent gastroduodenal diseases: hitting more than one bird with the same
stone. Therapeutic advances in gastroenterology, 1(2), 111-120.
Mathur P, Saroha K, Syan N, Verma S, Kumar V. Floating drug delivery systems: An
innovative acceptable approach in gastroretentive drug delivery. Arch Apll Sci
Res 2010;2:257-70.
Mattsson, S. (2000). Pharmaceutical binders and their function in directly compressed
tablets. Uppsala: AUU.
Nayak, A. K., Malakar, J., & Sen, K. K. 2010. Gastroretentive drug delivery technologies:
Current approaches and future potential. Journal of Pharmaceutical Education
and Research, 1(2), 1.
Patel Riddhiben, M., Patel Piyushbhai, M., & Patel Natubhai, M. 2011. Stability indicating
HPLC method development-a review. International Research Journal Of
Pharmacy 2011.
Patel, N. N., & Kothari, C. S. 2013. Critical review: Significance of Force degradation
study with respect to current Pharmaceutical Scenario. Asian Journal of Research
In Chemistry, 6(3), 286-296.
Priyambodo, B., 2007. Manajemen Farmasi Industri. Yogyakarta : Global Pustaka Utama.
69
Rocca JG, Omidian H, Shah K. Progress in gastroretentive drug delivery systems.

Business briefing. Pharma Tech 2003;5:152-6.
Rowe, R. C., Sheskey, P. J., & Owen, S. C. 6th ed. 2006. Handbook of Pharmaceutical
excipients .London: Pharmaceutical press.
Sahu, V.K., Gupta, A., Saraf, S., Sahu, P.K. 2015. Gastroretentive Drug Delivery Systems.
The Indian Pharmacist.
Santos H., Veiga F., Pina M.E. and Sousa J.J Compaction, compression and drug release
properties of diclofenac sodium and ibuprofen pellets comprising xanthan gum
as a sustained release agent; Int. J. Pharm, 2005; 295: 15-27.
Sari, S., Bestari, A., & Sulaiman, S. (2019). Optimization of Famotidine Floating Tablet
Formula with Combination of Xanthan Gum and Hydroxy Propyl Methyl
Cellulose K100M Matrixs. Majalah Farmaseutik, 15(2614-0063), 86-95.
Sharma, N., Agarwal, D., Gupta, M. K., & Khinchi, M. 2011. A comprehensive review
on floating drug delivery system. International Journal of Research in
Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 2(2), 428-441.
Streubel A, Siepmann J, Bodmeier R. Gastroretentive drug delivery system. Expert Opin
Drug Deliv 2006; 3(2):217- 33.
Swabrick, J (ed), 2007, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, third edition,
Informa Healthcare, USA, Inc
Sweetman, Sean C., 2009. Martindale, The Complete Drug Reference. Ed 36 th,Volume
I, London: Pharmaceutical Press.
Talwar N, Sen H, Staniforth JN. Orally administered controlled drug delivery system
providing temporal and spatial control. US patent 6 261 601. July 17, 2001.
The United States Pharmacopeia and The National Formulary, 2018. The Official
Compendia of Standards USP 41 NF 36. Philadelphia: United State
Pharmacopeial Convention, Inc.
Trache, D., Hussin, M., Hui Chuin, C., Sabar, S., Fazita, M., & Taiwo, O. et al. (2016).
Microcrystalline cellulose: Isolation, characterization and bio-composites
application—A review. International Journal Of Biological Macromolecules, 93,
789-804. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2016.09.056
70
Venkataraman, S., & Manasa, M. 2018. Forced degradation studies: Regulatory guidance,
characterization of drugs, and their degradation products-a review. Drug
Invention Today, 10(2).
Venkataraman, S., & Manasa, M. 2018. Forced degradation studies: Regulatory guidance,
characterization of drugs, and their degradation products-a review. Drug
Invention Today, 10(2).
Yasunori Sato, Yoshiaki Kawashima, Hirofumi takeuchi, hiromitsu yamamoto. Euro J
Pharm and Biopharm 2004; 57: 235– 243.
Yuwono, M and Indrayanto, G. 2005. Validation of Chromatographic Metods of Analysis.
Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology, Vol. 21
Zubedi, S. S., & Mohammed, S. 2018. FLOATING TABLETS AND ITS POLYMERS.
Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 8(5-s), 16-24
71

Pengembangan Floating Tablet Famotidine

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Pengembangan Floating Tablet Famotidine

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

MAKALAH PENGEMBANGAN PRODUK

FLOATING TABLET FAMOTIDINE

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER PERIODE 110

MAKALAH PENGEMBANGAN PRODUK

FLOATING TABLET FAMOTIDINE

DISUSUN UNTUK MEMENUHI SALAH SATU SYARAT

MEMPEROLEH GELAR APOTEKER

Muhammad Reza Al Faathiansyah, B.Pharm.

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER PERIODE 110

Puji syukur senantiasa terpanjatkan kehadirat Allah SWT karena dengan

Surabaya, 27 Mei 2020

Lembar Tanda Tangan penyusun .................................................................................... i

KATA PENGANTAR ................................................................................................... ii

DAFTAR ISI ................................................................................................................. iii

DAFTAR TABEL ........................................................................................................ vii

DAFTAR GAMBAR .................................................................................................. viii

1.2 Tujuan ......................................................................................................................... 3

1.3 Manfaat ....................................................................................................................... 3

2.2 Tinjauan Floating Drug Delivery System.................................................................... 5

2.3 Tinjauan Mekanisme Floating Tablet ......................................................................... 7

2.4 Tinjauan Metode Pembuatan Floating Tablet ........................................................... 10

2.5 Tinjauan Tentang Famotidine ................................................................................... 11

2.6 Tinjauan Bahan Tambahan (Excipient) ..................................................................... 13

2.6.1 HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose) ........................................................... 13

2.6.2 Xanthan Gum....................................................................................................... 14

2.6.3 Asam Sitrat .......................................................................................................... 16

2.6.4 Natrium Bikarbonat ............................................................................................. 16

2.6.5 Microcrystalline Cellulose .................................................................................. 17

2.6.6 Magnesium Stearat .............................................................................................. 18

2.6.7 Amilum ............................................................................................................... 18

3.2 Formula ..................................................................................................................... 21

PROSEDUR PEMBUATAN ....................................................................................... 22

4.2 In Process Control (IPC)........................................................................................... 23

4.2.1 Distribusi Ukuran Granul .................................................................................... 23

4.2.2 Uji Homogenitas ................................................................................................. 23

4.2.3 Kecepatan Alir dan Sudut Diam .......................................................................... 23

4.2.4 Loss on Drying (LOD) ........................................................................................ 25

4.2.5 Uji Kompresibilitas dan Haussner Ratio............................................................. 25

4.3 End Process Control (EPC) ...................................................................................... 26

4.3.1 Penampilan Visual............................................................................................... 26

4.3.2 Keseragaman Bobot ............................................................................................ 26

4.3.3 Kerapuhan ........................................................................................................... 27

4.3.4 Kekerasan ............................................................................................................ 27

4.3.5 Swelling Index ..................................................................................................... 28

4.3.6 Buoyancy Studies................................................................................................. 28

4.3.7 Uji Disolusi ......................................................................................................... 28

4.3.8 Kebocoran Strip................................................................................................... 29

4.3.9 Uji Visual Kemasan Primer................................................................................. 30

4.3.10 Uji Visual Kemasan Sekunder ............................................................................ 30

PENGEMBANGAN METODE ANALISA ................................................................ 31

5.2 Verifikasi Metode Analisis........................................................................................ 32

5.2.1 System Suitability Test (SST) .............................................................................. 32

5.2.3 Linearitas ............................................................................................................. 34

5.2.4 Akurasi ................................................................................................................ 35

5.2.5 Presisi .................................................................................................................. 36

5.2.6 Limit of Detection (LOD) .................................................................................... 37

5.2.7 Limit of Quantification (LOQ) ............................................................................ 37

5.2.8 Uji Cemaran (Impurities) .................................................................................... 37

UJI STABILITAS ........................................................................................................ 39

6.2 Pelaksanaan Uji Stabilitas ......................................................................................... 39

6.3 Jumlah Sampel .......................................................................................................... 40

BAB VII UJI BA – BE................................................................................................. 41

7.2 Desain dan Pelaksanaan Studi Bioekuivalensi .......................................................... 42