Lia Laila

Pharmaceutical Technology Department

Faculty of Pharmacy
University of Sumatera Utara
 Penghantaran obat melalui paru dapat
dilakukan dengan:
1. Metered dose inhaler (MDI)
2. Dried powder inhaler (DPI)
3. Nebulizer
4. Nasal spray
 Saat ini digunakan lebih dari 25 juta pengguna di
Amerika untuk menghantarkan obat berbagai
penyakit seperti asma, COPD, dan penyakit paru
lainnya.
 MDI mengandung bahan obat yang terlarut atau
tersuspensi dalam suatu propelan, campuran
propelan, atau campuran pelarut dan propelan
dengan bahan tambahan lain dalam sebuah
kanister yang dilengkapi dengan katup terukur
(metering valve)
 Setiap semprotan  beberapa mikrogram
sampai miligram bahan aktif dalam volume
25 - 100 mikroliter.
 Propelan yang digunakan CFC tetapi sejak
tahun 1980 mulai dilarang  dikembangkan
propelan untuk MDI yg non CFC
 Formula terdiri dari campuran partikel obat yang
halus (1–5 mm diameter) dan bahan tambahan
sebagai pembawa (biasanya 75–200 mm).
 Pilihan bahan tambahan sangat terbatas
 Tidak perlu menggunakan propelan
 Desain alat lebih rumit dibandingkan MDI
 Formula serbuk dapat dimasukkan dalam blister
atau kapsul untuk meningkatkan kestabilan
 Khusus untuk golongan pasien pediatrik,
perawatan khusus, dan asma yang kronik
 Nebulizer didesain untuk mengatomisasi
formula cairan seperti larutan atau suspensi
yang mengandung bahan tambahan tertentu
 Sistem ini tidak menggunakan tekanan dan
tidak mengandung propelan
 Mekanisme nebulizer menggunakan jet
ataupun ultrasonik
 Didesain untuk menghantarkan agen terapeutik pada
rongga hidung untuk penggunaan lokal maupun
sistemik.
 Produk nasal spray mengandung bahan aktif yang
terlarut atau tersuspensi dalam larutan yang
mengandung bahan tambahan (seperti pengawet,
penambah viskositas, emulsifier, dan agen pendapar)
di dalam alat yang tidak bertekanan
 Nasal spray memerlukan formula, sistem kemasan
tertutup, proses produksi dan stabilitas tersendiri
 Pertimbangan umum dalam pemilihan bahan
tambahan adalah penentuan sistem
penghantarannya yaitu alat penghantar
yang digunakan dalam mendeposisikan
obat.
  Ada 3 bahan tambahan yang ada dalam
formula MDI:
1. Propelan
2. Surfaktan
3. Co-solvent
 Merupakan komponen terbesar dalam
formula MDI
 Penghasil energi untuk atomisasi formula dan
media dispersi atau disolusi dari zat aktif
 Propelan yang banyak digunakan adalah CFC
11,12, dan 14  telah dilarang sejak 1987 dan
digantikan dengan Hidrofluoroalkana (HFA)
 HFA memiliki karakteristik yang
menyerupai CFC
 HFA  tidak mudah terbakar, tidak
mengikis ozon, stabil secara kimia dan
memiliki tekanan uap yang sama dengan
CFC
 HFA yang sering digunakan HFA 134a
secara toksikologi paling aman
 HFA dapat berinteraksi dengan formula dan
menyebabkan partikel obat menempel pada
kanister ataupun katup
 Solusinya Kanister dan katup dilapisi
dengan bahan coating
 Beberapa alasan penggunaan surfaktan:
1. Menstabilkan dispersi suspensi dengan mengurangi
muatan elektrostatik bahan aktif
2. Meningkatkan kelarutan obat (banyak obat yang
sukar larut dalam HFA)
3. Mencegah pertumbuhan kristal selama
penyimpanan
4. Sebagai lubrikan atau melumasi katup pada
penggunaan dosis 100-400
5. Memodifikasi ukuran partikel
 Surfaktan yang sering digunakan : asam oleat,
sorbitan trioleat, dan lesitin kedelai
 Kelarutan surfaktan dalam HFA 134a berkisar
0.005% sampai 0.02% w/v, lebih rendah bila
dibandingkan untuk menstabilkan suspensi
(0.1–2.0% w/v)
 Surfaktan dapat dilarutkan dengan
penambahan co-solvent seperti etanol
 Alasan penggunaan co-solvent:
(i) Meningkatkan kelarutan bahan aktif
(sehingga dosis dapat dengan volume yang
kecil)
(ii) Memodulasi tekanan internal kemasan
(untuk mempengaruhi energi atomisasi)
 Co-solvent yang umum digunakan adalah
etanol
 Pembuatan aerosol dari serbuk kering melibatkan
berbagai interaksi yang kompleks meliputi gaya
gravitasi, dinamika cairan dan gaya interpartikulat
(gaya elektrostatik, van der Waals, kapiler dan
mekanik)
 Sifat fisikokimia dari serbuk menjadi penting karena
akan mempengaruhi beberapa proses seperti
pencampuran, pengisian dosis, aliran serbuk, dan
dispersi partikel
 Maka bahan tambahan yang dapat digunakan
sangat terbatas
 Laktosa merupakan bahan tambahan yang
memiliki banyak keuntungan diantaranya:
aman, murah dan mudah didapat.
 Sifat fisikokimia laktosa juga sesuai untuk
formula DPI: permukaan yang halus,
berbentuk kristal, dan memiliki tipe aliran
sedang
 Tidak sesuai untuk beberapa senyawa obat
karena bersifat pereduksi dan juga
mengandung endotoksin
 Alternatif lain sebagai bahan tambahan DPI
adalah :
(i) karbohidrat seperti fruktosa, galaktosa,
sukrosa;
(ii) alditol sepeti manitol dan xylitol;
(iii) Maltodekstrin, dekstran dan siklodekstrin
(iv) Asam amino seperti glisin, arginin, lisin, asam
aspartat dan asam glutamat
(v) Peptida seperti serum albumin manusia dan
gelatin
 Faktor fisikokimia bahan tambahan yang mempengaruhi
dispersi serbuk obat antara lain:

(i) Ukuran partikel

Ukuran partikel yang lebih kecil akan meningkatkan deposisi
obat
(ii) Bentuk
Bentuk partikel dan kehalusan permukaan bahan pembawa
penting untuk menentukan dispersi dan deagregasi bahan
aktif
Laktosa yang terelongasi meningkatkan fraksi partikel halus
dan dispersibilitas dari salbutamol sulfat
(iii) Kehalusan permukaan
(iv) Bentuk kristal dan polimorfism
Bentuk amorf memiliki keuntungan : meningkatkan disolusi
dan mencegah interaksi antar partikel.
Kerugian bentuk amorf: mengurangi stabilitas kimia
(v) Pencampuran partikel halus
1. Bahan pengawet
Contoh: ethanol, benzalkonium chloride, EDTA, propylene
glycol
2. Bahan penstabil
contoh :
(i) EDTA  membentuk kompleks kelat dengan kontaminan
logam pada sediaan metaproterenol dan albuterol sehingga
mencegah perubahan warna larutan, dapat juga bersifat
sebagai bahan pengawet bila dikombinasikan dengan zat
pengawet yang lain
(ii) sistem buffer
3. Co-solvent, seperti etanol dan propilenglikol
digunakan untuk meningkatkan kestabilan
4. Zat penambah asam atau basa untuk
mengatur pH
5. Zat pembuat isotonis dan iso-osmotik
Contoh: garam buffer atau NaCl
6. Penambahan bahan untuk meningkatkan
stabilitas fisika dan kimia pada sediaan nasal
spray dapat digunakan selulosa mikrokristal
 Keuntungan etanol sebagai bahan tambahan
pada formula Nebulizer ataupun nasal spray:
(i) Menstabilkan struktur tertier dan kuarterner
dari protein
(ii) Mencegah kontaminasi mikrobiologi
(iii) Menghantarkan massa obat lebih besar
karena tidak adanya keterbatasan kelarutan
(iv) Meningkatkan kelarutan senyawa lipofilik
yang non polar
(v) Meningkatkan kemampuan permeasi