Nama : Zulkifli Ismail Lubis

NPM : 184302031

PRODI : Apoteker

Pengkajian Mutu Produk (PMP)/Product Quality Review (PQR)

PENDAHULUAN

Salah satu hal yang sering disorot dan ditanyakan oleh Inspektor Badan POM pada saat
audit industri farmasi adalah pelaksanaan Pengkajian Mutu Produk (PMP). Istilah PMP
merupakan istilah baru yang digunakan di dalam CPOB 2012. Pada CPOB sebelumnya, istilah
yang digunakan adalah Peninjauan Produk Tahunan (PPT) atau Annual Product Review (APR).

Di dalam CPOB 2012 disebutkan bahwa Pengkajian Mutu Produk (PMP) secara berkala
hendaklah dilakukan terhadap semua obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan tujuan
untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas
dan produk jadi, untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan untuk
produk dan proses. Pengkajian mutu produk secara berkala biasanya dilakukan tiap tahun dan
didokumentasikan, dengan mempertimbangkan hasil kajian ulang sebelumnya dan hendaklah
meliputi paling sedikit:

1. Kajian terhadap bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan untuk produk, terutama
yang dipasok dari sumber baru;
2. kajian terhadap pengawasan selama-proses yang kritis dan hasil pengujian produk jadi;
3. kajian terhadap semua bets yang tidak memenuhi spesifikasi yang ditetapkan dan
investigasi yang dilakukan;
4. kajian terhadap semua penyim-pangan atau ketidaksesuaian yang signifikan, dan
efektivitas hasil tindakan perbaikan dan pencegahan;
5. kajian terhadap semua perubahan yang dilakukan terhadap proses atau metode analisis;
6. kajian terhadap variasi yang diajukan, disetujui, ditolak dari dokumen registrasi yang
telah disetujui termasuk dokumen registrasi untuk produk ekspor;
7. kajian terhadap hasil program pemantauan stabilitas dan segala tren yang tidak
diinginkan;
8. kajian terhadap semua produk kembalian, keluhan dan penarikan obat yang terkait
dengan mutu produk, termasuk investigasi yang telah dilakukan;
9. kajian kelayakan terhadap tindakan perbaikan proses produk atau peralatan yang
sebelumnya;
10. kajian terhadap komitmen pasca pemasaran dilakukan pada obat yang baru mendapatkan
persetujuan pendaftaran dan variasi persetujuan pendaftaran;
 11. status kualifikasi peralatan dan sarana yang relevan misal sistem tata udara (HVAC), air,
gas bertekanan, dan lain-lain; dan
12. kajian terhadap Kesepakatan Teknis untuk memastikannya selalu mutakhir.

Pengkajian Mutu Produk, dilaksanakan untuk TIAP PRODUK, oleh Departemen/bagian

Pemastian Mutu (QA) bekerja sama dengan Bagian Produksi dan Bagian Pengawasan Mutu
(QC). Pengkajian secara berkala dilaksanakan untuk memudahkan proses PMP, dengan
minimum tiga bets produksi.

PENGKAJIAN PRODUK TAHUNAN

Pengkajian produk tahunan (PPT) atau Annual Produk Review (APR) bertujuan melihat
konsistensi proses, kesesuaian antar produk dan menganalisa kemungkinan perbaikan. Perbaikan
dapat berupa proses pembuatan obat, analisa di laboratorium ataupun produk itu sendiri dalam
satu tahun. PPT tidak terlepas dari tool bernama trend analisa, trend analisa ini berfungsi untuk
melihat trend atau pola dari suatu proses atau manufaktur selama jangka waktu tertentu serta
memberikan informasi untuk menyatakan kapabilitas proses produk tersebut.
Product Quality Review (PQR) / Annual Product Review (Peninjauan Produk
tahunan) dapat didefinisikan kajian mutu produk secara berkala yang dilakukan terhadap semua
obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan tujuan untuk membuktikan konsistensi proses,
kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas, dan obat jadi, untuk melihat tren dan
mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan untuk produk dan proses (Anonim, 2006).
Penyusunan atau pembuatan PQR dapat berfungsi untuk :
a. Menurunkan resiko dari hasil yang tidak memenuhi spek (out-of-specification)
b. Meminimalkan resiko rework atau reprocessing
c. Meningkatkan hasil produksi
d. Menurunkan terjadinya produk recalls
e. Memperbaiki komunikasi antara produksi, quality, tehnik, dan fungsi regulasi
(Haslam, 2006)
Peninjauan mutu secara berkala biasanya dilakukan setiap tahun dan didokumentasikan,
dengan memperhatikan hasil kajian ulang sebelumnya, dan hendaklah mencakup paling sedikit:
a. Tinjauan terhadap bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan untuk
produk, terutama dari sumber yang baru
b. Tinjauan terhadap pengawasan selama proses yang kritis dan hasil uji obat jadi
c. Tinjauan terhadap semua batch yang tidak sesuai dengan spesifikasi yang
ditetapkan dan investigasi yang dilakukan
d. Tinjauan terhadap semua penyimpangan atau ketidaksesuaian yang signifikan,
investigasinya dan efektivitas hasil tindakan perbaikan dan pencegahan yang
dilakukan
e. Tinjauan terhadap semua perubahan yang dilakukan terhadap proses atau
metode analisis
f. Tinjauan terhadap variasi yang diajukan, disetujui, ditolak termasuk dokumen
registrasi untuk produk ekspor
 g. Tinjauan terhadap hasil program pengamatan stabilitas dan segala tren yang
menyimpang
h. Tinjauan terhadap semua produk kembalian, keluhan dan penarikan obat yang
terkait dengan mutu produk, termasuk investigasi yang telah dilakukan
i. Tinjauan kelayakan terhadap tindakan perbaikan proses produk atau peralatan
yang sebelumnya
j. Pada obat yang baru mendapatkan persetujuan pendaftaran dan obat dengan
persetujuan pendaftaran variasi, perlu ada tinjauan terhadap komitmen pasca
pemasaran
k. Status kualifikasi peralatan dan sarana yang relevan misal HVAC, air, gas
bertekanan, dll
l. Tinjauan terhadap kesepakatan teknis untuk memastikan selalu up to date
(Anonim, 2009)

Industri dan pemegang izin edar hendaklah melakukan evaluasi terhadap hasil tinjauan
ini, dan membuat suatu penilaian untuk menentukan apakah tindakan perbaikan dan pencegahan
ataupun validasi ulang harus dilakukan. Alasan tindakan perbaikan yang dilakukan harus
didokumentasikan. Tindakan perbaikan dan pencegahan yang telah disetujui hendaklah
diselesaikan dengan cara yang efektif sesuai dengan waktu yang ditetapkan. Tinjauan mutu dapat
dikelompokkan menurut jenis produk, misal sediaan padat, cair, steril, dan lain-lain (Anonim,
2009).

PELAKSANAAN PMP

Beberapa aspek/data yang harus dipertimbangkan dalam pelaksanaan PMP :

1. Jumlah semua bets yang dibuat;

2. Bahan awal dan bahan pengemas yang akan digunakan untuk produk, terutama yang
dipasok dari sumber baru.
3. Jumlah bets yang ditolak / diproses ulang dan bila ada bets bermasalah;
4. Hasil dari:
 pengujian analisis dan mikrobiologi dari produk akhir dan / atau
pemeriksaan selama-proses; dan
 pemantauan lingkungan (terutama dalam hal produk steril).
5. Status validasi dari proses terutama dari tahap-tahap yang kritis.
6. Perubahan dibandingkan dengan pengkajian yang dibuat sebelumnya pada aspek:
 peralatan;
 formulasi dan proses;
 laboratorium; dan
 termasuk validasi mikrobiologis (yaitu otoklaf; sterilisator panas kering, media fill,
Sistem Pengolahan Air).
7. Kajian terhadap semua perubahan;
8. Penyimpangan (termasuk HULS) dan hasil dari investigasinya dan evaluasi efektivitas
tindakan perbaikan;
 9. Keluhan produk yang diterima;
10. Produk kembalian dan penarikan kembali produk jadi;
11. Data stabilitas terdiri dari pascapemasaran, produk dengan pengolahan ulang, stabilitas
sesudah perubahan;
12. Variasi yang diajukan, disetujui, ditolak dari dokumen registrasi yang telah disetujui;
13. Kajian kelayakan terhadap tindakan perbaikan proses produk atau peralatan sebelumnya;
14. Kajian komitmen pascapemasaran dilakukan pada obat yang baru mendapatkan
persetujuan pendaftaran dan variasi persetujuan pendaftaran;
15. Status kualifikasi peralatan dan sarana yang relevan misal Sistem Tata Udara (HVAC),
Sistem Pengolahan Air, Sistem Udara Bertekanan; dan
16. Kajian terhadap kesepakatan teknis untuk memastikannya selalu mutakhir, bila ada.

Sesudah mengkaji semua data atau aspek terkait, buat laporan yang bersifat konklusif. Hasil
dinyatakan dalam bentuk tabel dan / atau grafik serta rekomendasi untuk tindakan perbaikan bila
ada.

PROCESS CAPABILITY (KEMAMPUAN PROSES)

Salah satu “parameter kritikal” dalam pelaksanaan PMP adalah Kemampuan Process (Process
Capability). Kemampuan proses adalah suatu perhitungan melalui perbandingan antara output
produk dengan spesifikasi disain. Jika peralatan mempunyai kemampuan secara konsisten
memenuhi batas rentang kualitas yang diharapkan, maka kualitas dan biaya produksi dapat
optimal. Jika mesin tidak mampu secara konsisten memenuhi tingkat kualitas yang diharapkan,
maka biaya akan menjadi tinggi karena produk cacat (reject) dan pengerjaan ulang (rework).
Penggunaan analisa kemampuan proses, antara lain:

1. Memperkirakan variasi output dari proses.

2. Mempermudah pemilihan proses produksi.
3. Menentukan pemilihan mesin.
4. Membantu program pengendalian kualitas.

Hubungan antara kemampuan proses dengan batas spesifikasi dapat dinyatakan dengan rasio
kemampuan (Cp). Penggunaan Cp dalam menilai kemampuan proses berdasarkan asumsi bahwa
rata-rata proses tepat berada di pertengahan batas spesifikasi. Dalam kenyataan, hal ini jarang
tercapai. Untuk memperbaiki kelemahan diatas, digunakan rasio Cpk, yang menyatakan posisi
rata-rata proses dibandingkan dengan batas spesifikasi. Makin tinggi nilai Cpk makin kecil
presentasi produk yang terletak di luar batas spesifikasi.
 Syarat melalukan analisa kapabilitias proses adalah data yang digunakan harus terkendali
secara statistika. Bila data tidak terkendali seharusnya tidak usah dilakukan analisa kapabilitas
proses. Kebanyakan orang tetap melalukan perhitungan analisa kapabilitas walaupun datanya
tidak terkendali secara statistik

Proses/data dikatakan tidak terkendali secara statistik apabila tidak memenuhi persyaratan
berikut:

1. Satu titik berada diluar batas tiga sigma (tiga standar deviasi)
2. Dua dari tiga titik yang berurutan terletak pada area two sigma warning limits
3. Empat dari lima titik berurutan terplot lbih dari 1sigma atau diluar center line
4. Delapan titik berurutan terletak pada satu sisi center line

CONTOH PELAKSANAAN PMP DI INDUSTRI FARMA

 Minitab adalah program statistik yang memungkinkan untuk memasukkan data secara
cepat, lalu menjalankan berbagai analisis pada data tersebut. Anda dapat mempersiapkan bagan
dan menghitung regresi degan cepat, lalu memasukkan data dengan cara kerja yang sangat mirip
Excel. Minitab dapat menyelesaikan banyak pekerjaan sulit dalam perhitungan statistik.

Selama bertahun-tahun industri telah menggunakan Cp, Cpk, Pp dan Ppk untuk
mengukur kemampuan proses. Beberapa segmen di bidang manufaktur telah ditentukan
persyaratan minimal untuk parameter ini.

Definisi Kapabilitas Proses adalah kemampuan suatu proses untuk menghasilkan suatu
produk yang sesuai dengan kebutuhan atau persyaratan dari konsumen atau spesifikasi yang
diharapkan. Untuk mengetahui suatu proses berjalan secara stabil dan mampu (menghasilkan
produk/jasa yang sesuai spesifikasinya) dipakailah Statistic Process Control yang didalamnya
terdapat istilah Cpk dan Ppk.

Pengendalian Proses dan Kapabilitas Proses

Pengendaliam proses dalam hal ini artinya apabila proses telah berada di bawah
pengendalian statistical maka perlu menentukan Kapabilitas Proses (Capability Process) dan
Indeks Performasi Kane (Capability Process Kane / CPK) serta memiliki standar deviasi 6σ.
Berdasarkan Dorothea (1999, p153-155) cara menghitung kapabilitas proses untuk data
variable adalah:
1. Kemampuan proses (Capability Process)
Menentukan nilai Cp
Apabila proses berada dalam batas pengendali statistic dengan peta pengendali
normal dan rata-rata proses terpusat pada target, maka kemampuan proses dapat
dihitung dengan:

Adapun kriteria-kriteria penilaian, sebagai berikut:

Jika nila Cp > 1.33 maka proses masih baik (capable)
Jika nilai Cp < 1 maka proses tidak baik (not capable)
Jika 1<Cp<1.33 maka proses memerlukan kendali.

2. Kemampuan proses kane (Capability Process Kane / CPK)

Indeks performansi kane merefleksikan kedekatan nilai rata-rata dari proses sekarang
terhadap salah satu batas spesifikasi atas (USL) atas batas spesifikasi bawah (LSL),
rumus yang digunakan pada CPK adalah:
Dimana : CPL = indeks kapabilitas bawah
CPU = indeks kapabilitas atas

Jika nilai Cpk > 1 maka proses performance masih baik (capable)
Jika nilai Cpk < 1 maka proses performance tidak baik (not capable)
 Penggunaan Software Minitab

Langkah membuat Control Chart

1. Masukkan data pada pada kolom minitab meliputi data pengukuran actual, batas
minimum (LCL=Lower Control Limit) dan batas maksimal (UCL= Upper Control
Limit)

2. Pilih menu Stat – Time Series – Time Series Plot – Multiple – OK, kemudian
select bobot tablet, Min dan Max, seperti pada gambar di bawah ini :

3. Lalu klik OK, ganti nama index dengan nama yang dinginkan.
 Note : Grafik ini menunjukkan bahwa bobot tablet berada pada rentang spesifikasi
bobot yang dipersyaratkan (terlihat grafik bobot berada diantara UCL dan LCL)

Langkah Membuat Grafik Process capability

Masih menggunakan data yang tadi, tinggal dilanjutkan saja..
1. Pilih menu Stat – Quality Tools- Capability Analysis – Normal
2. Select bobot tablet → untuk single column, subgroup size (contoh: dipakai 10)),
Lower Spec untuk batas minimum dan Upper Spec untuk batas maksimal.
 3. Kemudian Klik OK,

Note : Cpk merupakan index yang menunjukkan seberapa baik suatu proses
memenuhi spesifikasi limit. Biasanya dipakai nilai Cpk >1 untuk menunjukkan
seberapa baik proses, semakin besar semakin bagus. Apabila nilai Cpk <1, kita dapat
memodifikasi proses atau merubah spesifikasi untuk mendapatkan nilai Cpk >1.

 SYARAT CPK
Jika nilai Cpk > 1 maka proses performance masih baik (capable)
Jika nilai Cpk < 1 maka proses performance tidak baik (not capable)
 PERBEDAAN KESERAGAMAN KANDUNGAN DAN KESERAGAMAN BOBOT

Secara umum, perbedaan dari keseragamaan kandungan dan keseragaman bobot

berada pada jumlah zat aktifnya, dimana keseragaman kandungan digunakan untuk tablet dengan
dosis kecil yaitu < 50 mg atau < 50%. Sedangkan untuk keseragaman bobot
digunakan untuk tablet dengan dosis besar yaitu ≥ 50 mg dan ≥ 50%. Evaluasi keseragaman
kandungan didasarkan pada hasil uji kandungan zat aktif setiap tablet pada sejumlah sampel,
untuk mengetahui apakah setiap tablet mengandung zat aktif dalam batas rentang yang
ditentukan. Untuk keseragaman bobot, persyaratan yang diterapkan yaitu pada produk yang
mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang m e r u p a k a n 5 0 % a t a u l e b i h d a r i
b o b o t s a t u a n s e d i a a n . J i k a z a t a k t i f l e b i h k e c i l , m a k a keseragaman
sediaan ditetapkan dengan persyaratan keseragaman kandungan

Keseragaman Bobot
Persyaratan keseragaman bobot dapat diterapkan pada produk kapsul lunak berisi cairan
atau pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih,
dari bobot, satuan sediaan. Persyaratan keseragaman bobot dapat diterapkan pada sediaan padat
(termasuk sediaan padat steril) tanpa mengandung zat aktif atau inaktif yang ditambahkan, yang
telah dibuat dari larutan asli dan dikeringkan dengan cara pembekuan dalam wadah akhir dan
pada etiket dicantumkan cara penyiapan ini (Depkes RI, 1995).

Tablet tidak bersalut harus memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan sebagai
berikut: Timbang 20 tablet, hitung bobot rata – rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak
boleh lebih dari 2 tablet yang masing – masing bobotnya menyimpang dari bobot rata – ratanya
lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A, dan tidak satu tablet pun yang bobotnya
menyimpang dari bobot rata – ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B. Jika tidak
mencukupi 20 tablet, dapat digunakan 10 tablet; tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang
lebih besar dari bobot rata – rata yang ditetapkan kolom A dan tidak satu tabletpun yang
bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata – rata yang ditetapkan kolom B.

Penyimpanan bobot rata – rata dalam %

Bobot rata – rata A B
25 mg atau kurang 15% 30%
26 mg sampai dengan 150 mg 10% 20%
151 mg sampai dengan 300 mg 7,5% 15%
Lebih dari 300 mg 5% 10%
(DepKes RI, 1979).

Keseragaman Kandungan
Menurut Depkes RI (1995), untuk penetapan keseragaman sediaan dengan cara
keseragaman kandungan, pilih tidak kurang dari 30 satuan, dan lakukan sebagai berikut untuk
sediaan yang dimaksud. Untuk tablet tidak bersalut, timbang saksama 10 tablet, satu per satu,
dan hitung bobot rata-rata. Dari hasil penetapan kadar, yang diperoleh seperti yang tertera dalam
masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dari masing-masing dari 10 tablet dengan
anggapan zat aktif terdistribusi homogen.
 Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan keseragaman dosis
dipenuhi jika jumlah zat aktif dalam masing-masing dari 10 satuan sediaan seperti yang
ditetapkan dari cara keseragaman bobot atau dalam keseragaman kandungan terletak antara
85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau
sama dengan 6,0% (Depkes RI, 1995).
Jika 1 satuan terletak di luar rentang 85,0% hingga 115,0% seperti yang tertera pada
etiket dan tidak ada satuan terletak antara rentang 75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada
etiket, atau jika simpangan baku relatif lebih besar dari 6,0% atau jika kedua kondisi tidak
dipenuhi, lakukan uji 20 satuan tambahan. Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari
30 terletak diluar rentang 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan tidak ada
satuan yang terletak di luar rentang 75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket dan
simpangan baku relatif dari 30 satuan sediaan tidak lebih dari 7,8% (Depkes RI, 1995).