ZAINAL ABIDIN

Standar Kompetensi Apoteker

1. Praktik kefarmasian secara profesional dan etik

2. Optimalisasi penggunaan sediaan farmasi
3. Dispensing sediaan farmasi dan alat kesehatan
4. Pemberian informasi sediaan farmasi dan alat kesehatan
5. Formulasi dan produksi sediaan farmasi
6. Upaya preventif dan promotif kesehatan masyarakat
7. Pengelolaan sediaan farmasi dan alat kesehatan
8. Komunikasi efektif
9. Kemampuan organisasi dan hubungan interpersonal
10. Peningkatan Kompetensi diri
Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
Tujuannya : untuk menjamin obat dibuat secara konsisten, memenuhi
persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan
penggunaannya

CPOB Suatu pedoman

1. memastikan agar mutu obat yang dihasilkan sesuai persyaratan

dan tujuan penggunannya, dan dibuat secara konsisten

2. industri farmasi sebagai dasar pengembangan aturan internal

3. Badan Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM) hendaklah

menggunakan Pedoman ini sebagai acuan dalam penilaian
penerapan CPOB
4. “hendaklah” dilaksanakan kecuali jika tidak dapat diterapkan,
dimodifikasi menurut pedoman lain yang relevan dengan
Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik atau digantikan
dengan petunjuk alternatif untuk memperoleh tingkat
pemastian mutu minimal yang setara.
 PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA
NOMOR HK.03.1.33.12.12.8195 TAHUN 2012
Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) , memuat unsur 2 :
1. Manajemen mutu
2. Personalia
3. Bangunan & fasilitas Pertemuan Pertama
4. Peralatan
5. Sanitasi & higiene
6. Produksi
Pertemuan Kedua
7. Pengawasan mutu
8. Inspeksi diri dan audit mutu
9. Penanganan keluhan terhadap produk, penarikan kembali
produk & produk kembalian
10. Dokumentasi
11. Pembuatan & analisis berdasarkan kontrak
12. Kualifikasi & validasi Pertemuan Ketiga
Tujuan dan tanggung Jawab IF
Membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan penggunaannya,
memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar (registrasi) dan
tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya karena tidak aman,
mutu rendah atau tidak efektif

Pernyataan formal dari manajemen puncak suatu industri

Kebijakan mutu farmasi dan menyatakan arahan serta komitmen terhadap
mutu produk

Disosialisasikan kepada semua karyawan, pemasok, dan distributor

Manajemen Mutu Unsur utama ada 2

1. suatu infrastruktur atau sistem mutu yang tepat mencakup struktur organisasi,
prosedur, proses dan sumber daya

2. tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat

kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (atau jasa pelayanan) yang dihasilkan
akan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Keseluruhan tindakan
tersebut disebut Pemastian Mutu (QA)
 Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan :
1. Sistem Pemastian mutu
2. CPOB
3. Pengawasan mutu Aspek-2 Manajemen Mutu
4. Pengkajian Mutu Produk
5. Manajemen resiko mutu
6. Dokumentasi dan Monitoring
1. Sistem Pemastian mutu
Suatu konsep luas yang mencakup semua hal baik secara tersendiri maupun secara
kolektif, yang akan memengaruhi mutu dari obat yang dihasilkan

Mencakup CPOB ditambah dengan faktor lain ,seperti

desian dan pengembangan Produk

Bagian Pemastian Mutu Kepala Pemastian Mutu / Manajemen Mutu

Bagian yang membangun, mengembangkan, dan memonitor pelaksanaan Sistem

Mutu dari suatu perusahaan dan memastikan penerapan CPOB dalam tiap langkah
pembuatan obat, yaitu :
1. Desain dan pengembangan obat dilakukan dengan cara yang memperhatikn
persyaratan CPOB
2. Semua langkah produksi dan pengawasan diuraikan secara jelas dan CPOB
diterapkan
3. Tanggung jawab manajerial diuraikan dengan jelas dalam uraian jabatan
4. Pengaturan disiapkan untuk pembuatan, pemasokan dan penggunaan
bahan awal dan pengemas yang benar
5. Semua pengawasan terhadap produk antara dan pengawasan selama-proses
lain serta dilakukan validasi
6. Pengkajian terhadap semua dokumen terkait dengan proses, pengemasan
dan pengujian tiap bets, dilakukan sebelum memberikan pengesahan
pelulusan untuk distribusi produk jadi. Penilaian hendaklah meliputi semua
faktor yang relevan termasuk kondisi produksi, hasil pengujian selama-
proses, pengkajian dokumen pembuatan (termasuk pengemasan),
pengkajian penyimpangan dari prosedur yang telah ditetapkan, pemenuhan
persyaratan dari Spesifikasi Produk Jadi dan pemeriksaan produk dalam
kemasan akhir
7. Obat tidak dijual atau didistribusikan sebelum kepala Manajemen Mutu(Pemastian
Mutu) menyatakan bahwa tiap bets produksi dibuat dan dikendalikan sesuai
dengan persyaratan yang tercantum dalam izin edar dan peraturan lain yang
berkaitan dengan aspek produksi, pengawasan mutu dan pelulusan produk

8. Tersedia pengaturan yang memadai untuk memastikan bahwa, sedapat

mungkin, produk disimpan, didistribusikan dan selanjutnya ditangani
sedemikian rupa agar mutu tetap dijaga selama masa simpan obat
9. Tersedia prosedur inspeksi diri dan/atau audit mutu yang secara berkala
mengevaluasi efektivitas dan penerapan sistem Pemastian Mutu
10. Pemasok bahan awal dan bahan pengemas dievaluasi dan disetujui untuk
memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditentukan oleh perusahaan
11. Penyimpangan dilaporkan, diselidiki dan dicatat
12. Tersedia sistem persetujuan terhadap perubahan yang berdampak pada
mutu produk
13. Prosedur pengolahan ulang produk dievaluasi dan disetujui
14. Evaluasi berkala mutu obat dilakukan untuk verifikasi konsistensi proses
dan memastikan perbaikan proses yang berkesinambungan
2. CPOB Bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuat
dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu
yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam
izin edar dan spesifikasi produk

Mencakup Produksi dan Pengawasan Mutu

Persyaratan dasar dari CPOB adalah
1. Semua proses pembuatan obat dijabarkan , dikaji, dan dibuktikan konsisten

2. Tersedia semua sarana yang diperlukan dalam CPOB termasuk :

- Personil yang terkualifikasi dan terlatih
- Bangunan dan sarana dengan luas yang memedai
- Peralatan dan sarana penunjang yang susuai
- Bahan, wadah, dan Label yang benar
- Prosedur dan instruksi yang disetujui
- Tempat penyimpanan dan transportasi yang memadai

3. Tersedia sistem penarikan kembali bets obat manapun dari peredaran

4. Keluhan terhadap produk yang beredar dikaji, penyebab cacat mutu diinvestigasi
serta dilakukan tindakan perbaikan yang tepat dan pencegahan pengulangan
kembali keluhan
3. Pengawasan Mutu Bagian dari CPOB

1. Pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian, dokumentasi dan pelulusan

2. Memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan
dan bahan yang belum diluluskan tidak digunakan sebelum mutunya dinilai
dan dinyatakan memenuhi syarat

4. Pengkajian Mutu Produk Pengkajian data dan penilaian terhadap

tindak lanjut, perbaikan, pencegahan
atau revalidasi
Dilakukan secara berkala, umumnya tiap tahun terhadap tiap produk

Dilaksanakan oleh Bagian QA, di bantu oleh bagian produksi dan QC

Pelaksanaan yang baik dibuktikan melalui inspeksi diri

5. Manajemen resiko mutu

Suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian, pengendalian dan pengkajian
risiko terhadap mutu suatu produk
Penggunaan Manajemen Risiko Mutu dalam
kegiatan dan aktivitas industri :
- Pengembangan
- Fasilitas, peralatan dan sarana penunjang
- Manajemen bahan
- Produksi
- Pengujian di laboratorium dan uji stabilitas
- Pengemasan dan pelabelan

5. Dokumentasi dan Monitoring

Kajian manajemen mutu secara berkala :

-Pencapaian pelaksanaan validasi dan kualifikasi

-Penanganan keluhan dan penarikan kembali produk jadi
-Penyimpangan
-Usulan perubahan
-Inspeksi diri dan audit mutu
-Pelatihan
1. Desain dan Konstruksi Ukuran dan tempat yang sesuai, dikualifikasi,
dirawat dan dibersihkan

Hal-hal yang diperhatikan :

1. Permukaan peralatan tidak menimbulkan reaksi dan absorbsi

2. Bahan Pelumas dan pendingin yang digunakan tidak bersentuhan dengan
bahan yang diolah, terhindar dari katup bocor atau tetesan pelumas
3. Peralatan untuk bahan yang mudah terbakar dilengkapi alat elektris yang
kedap ledakan dan dibumikan
4. Filter cairan yang digunakan untuk proses produksi hendaklah tidak melepaskan
serat ke dalam produk.

5. Timbangan dan alat ukur dengan rentang dan ketelitian yang tepat dan
dikalibrasi

6. Pipa air suling, air deionisasi dan bila perlu pipa air lain untuk produksi hendaklah
disanitasi
2. Pemasangan dan Penempatan
1. Dalam satu ruangan hanya ada satu jenis atau satu set peralatan untuk
satu produk, atau jarak antara satu dgn yang lainnya memadai
2. Saluran/pipa air, uap, dan udara bertekanan dipasang pada tempat yang
mudah diakses dengan penandaan isi dan arah aliran
3. Setiap peralatan utama diberi tanda penomoran untuk identitas pada
catatan bets, kecuali hanya untuk satu jenis produk
4. Peralatan yang rusak dikeluarkan dari area produksi dan diberi tanda

3. Perawatan
1. Tetapkan jadwal dan prosedur perawatan peralatan
2. Disiapkan buku log untuk peralatan utama, mengenai tanggal, waktu,
produk, kekuatan, dan nomor bets, dan personil dalam melaksanakan
perawatan, pemakaian dan validasi pembersihan
3. Alat bantu dan peralatan yang digunakan secara kampanye, hendaknya
dibersihkan untuk mencegah kotaminasi sisa bahan sebelumnya
Sanitasi&Higienis segala sesuatu yang dapat merupakan sumber
pencemaran produk

Personil, bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya,

bahan pembersih dan desinfeksi

1. Higienis Perorangan

1. Setiap orang yang masuk ke area produksi hendaknya menggunakan

pakaian pelindung yang bersih termasuk penutup kepala

2. Pemeriksaan kesehatan pada awal kerja dan dilakukan secara berkala,

personil yang sakit hendaknya tidak dilibatkan dalam proses produksi

3. Sebelum masuk area produksi hendaknya mencuci tangan dan hindari

tangan bersentuhan langsung dengan bahan dan alat produksi

4. Merokok, makan, minum, mengunyah, memelihara tanaman, menyimpan

makanan, minuman, bahan untuk merokok atau obat pribadi hanya
diperbolehkan di area tertentu dan dilarang dalam area produksi, laboratorium,
area gudang dan area lain yang mungkin berdampak terhadap mutu produk
2. Sanitasi Bangunan dan Fasilitas didesain dan dikonstruksi dengan tepat

Harus tersedia Toilet yang mudah diakses

Tempat penyimpanan pakaian
Kantin di area khusus dengan standar saniter
Tempat sampah yang cukup
Penggunaan bahan pembersih, rodentisida, agens
fumigasi, dan insektisida harus dengan prosedur
tertulis dan penanggungjawab yang jelas

3. Pembersihan dan Sanitasi Peralatan

Peralatan dibersihkan baik bagian luar maupun bagian dalam sesuai protap dan
disimpan dalam kondisi yang bersih (peralatan dan bahan pembersihnya disimpan
terpisah)

Metode pembersihan Cara vakum

Cara basah
Cara udara bertekanan Penggunaan hati-hati,
karena dapat menyebab
Cara sikat
kan pencemaran
Prosedur pembersihan dan sanitasi hendaknya tertulis, divalidasi dan ditaati, meliputi:

1. Penanggung Jawab
2. Jadwal
Pengenceran disinfektan dan deterjen yang digunakan
3. Metode
disimpan pada wadah yang bersih, atau disterilkan bila
4. Bahan pembersih perlu

5. Metode Pembongkaran dan perakitan kembali

6. Metode sterilisasi jika diperlukan
7. Metode pembersihan identitas bets
8. Metode perlindungan sampai digunakan lagi
9. Menetapkan jangka waktu maksimum yang sesuai untuk pelaksanaan pembersih
an alat setelah selesai digunakan produksi

4. Validasi Prosedur Pembersihan dan Sanitasi

Prosedur pembersihan, sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi dan dievaluasi

secara berkala untuk memastikan efektivitas nya
Pengawasan Mutu Bagian dari CPOB yang memberikan kepastian
tujuan tercapai. Bersifat independen

1. Pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian , dokumentasi dan prosedur pelulus

an bahan dan produk
2. Memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan
dan bahan yang belum diluluskan tidak digunakan sebelum mutunya dinilai
dan dinyatakan memenuhi syarat
Bagian Pengawasan Mutu secara keseluruhan juga mempunyai tanggung jawab, yaitu:
1. membuat, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu
2. menyimpan sampel pembanding dari bahan dan produk
3. memastikan pelabelan yang benar pada wadah bahan dan produk
4. memastikan pelaksanaan pemantauan stabilitas dari produk
5. ikut serta pada investigasi dari keluhan yang terkait dengan mutu produk
6. dll
CARA BERLABORATORIUM PENGAWASAN MUTU YANG BAIK
Personil, bangunan dan fasilitas serta peralatan Sistem kontrak juga
laboratorium hendaklah sesuai untuk jenis tugas yang
bisa
ditentukan dan skala kegiatan pembuatan obat

Pengujian fisiko-kimia, biologi, mikrobiologi, dan pengujian radioisotop di

tempat terpisah

Tempat2 khusus dalam laboratorium pengawasan mutu :

1. Ruang Instrumen
2. Tempat penyimpanan sampel yang akan diuji ditata baik, untuk meng
hindari pencampurbauran yang telah diuji dengan yang belum diuji
3. Tempat penimbangan bahan uji (di atas meja yang tahan getar dengan
aliran udara yang serendah mungkin)
4. Tempat penyimpanan pelarut dan pereaksi
5. Lamari asam
6. Ruang penyimpanan sampel pertinggal dan atau sampel pembanding
(bisa di luar laboratorium)
Hal-hal yang perlu diperhatikan : 1. Bangunan

a. Area Lab. dan produksi harus terpisah oleh koridor, kecuali pembuatan
produk biologi hendaknya terpisah bangunan dengan Lab.
b. Jarak antar analis cukup nyaman, minimal 1,2 m
c. Bahan konstruksi dan perabot, hendaknya tahan asam, alkali dan zat lain
d. Tersedia unit penanganan udara khusus untuk kondisi 20 – 28 oC
e. Sistem ventilasi penarik uap, gas, asap, debu, bau dan panas, contohnya :
Lemari asam dengan kecepatan pengisapan 15 meter kubik udara per jam
per meter kubik volume lemari asam, kecepatan aliran udara pada
permukaan pipa penghisap 0,4 – 0,6 meter per detik, kecepatan ini
dipantau
f. Ruang Lab IPC hendaknya berada dalam area produksi
g. Bahan berbahaya disimpan dalam lemari terkunci dan penggunaannya
dicatat
h. Faktor eksternal, seperti cahaya matahari, bisa menyebabkan kerusakan
bagian sensitif dari alat, seperti spektro UV
 i. Tempat pemeliharaan hewan, hendaknya dibuat bangunan terpisah
dengan sistem pengendalian udara sendiri
j. Tersedia tempat limbah dan residu yang tertutup rapat dan diberi tanda
mengenai jenis dan resikonya, lengkap dengan sistem pemusnahannya

2. Personil
Tiap Personil hendaknya memenuhi kualifikasi sesuai tugas masing-2
3. Peralatan
Tersedia peralatan yang dikalibrasi dan protapnya sesuai pengujian yang
dilaksanakan
Tersedia pancuran air darurat dan pencuci mata darurat, yang mudah
dijangkau dalam waktu 10 detik atau sekitar 30 meter dari lokasi yang
diperkirakan dapat terjadi kecelakaan

4. Pereaksi dan media pembenihan

Penerimaan atau pembuatan pereaksi dan media perbenihan hendaklah dicatat,

dengan prosedur tertulis dan diberi label yang memuat :
 konsentrasi, faktor standardisasi, masa simpan, tanggal standardisasi ulang
dan kondisi penyimpanan, serta tanda tangan dan tanggal penanggung
jawab, lengkap dengan kontrol pembanding

5. Baku Pembanding
ada 3 : baku primer, baku Sekunder dan baku kerja
Baku pembanding menjadi tanggung jawab personil tertentu, mengenai
pembuatan, penyimpanan, pengujian dan pemeriksaan berkala,
penggunaan, dan pelabelannya.
Kadar, tanggal pembuatan, tanggal daluwarsa, tanggal pertama
kali tutup wadahnya dibuka dan bila perlu kondisi penyimpanan

Baku kerja dapat dibuat dari baku primer atau baku sekunder, dengan
metode sesuai monografinya (titrasi, spektro atau kromatografi) dengan
6 kali penetapan kadar dan RSD ≤ 2%

6. Hewan pengujian bahan

Dikarantina sebelum digunakan, dipelihara dan diawasi sedemikian
untuk memastikan kesesuaian tujuan penggunaannya. Catatan riwayat
penggunaannya dan disimpan
DOKUMENTASI BAGIAN PENGAWASAN MUTU
- Spesifikasi
- Prosedur pengambilan sampel;
- Prosedur dan catatan pengujian (termasuk lembar kerja analisis dan/atau buku
catatan laboratorium);
- Laporan dan/atau sertifikat analisis;
- Data pemantauan lingkungan, bila diperlukan;
- Catatan validasi metode analisis, bila diperlukan; dan
- Prosedur dan catatan kalibrasi instrumen serta perawatan peralatan.
Semua dokumentasi Pengawasan Mutu yang terkait dengan catatan bets hendak
lah disimpan sampai satu tahun setelah tanggal daluwarsa bets yang bersangkutan

PENGAMBILAN SAMPEL Bahan Awal, bahan pengemas, dan

Penyimpanan Sampel Produk jadi

Sampel bahan awal (di luar bahan pelarut, gas dan air), selama paling sedikit dua
tahun pasca pelulusan produk terkait bila stabilitasnya mengizinkan.
Sampel produk akhir, disimpan dalam kemasan akhir sampai satu tahun pasca
tanggal daluwarsa
Jumlah sampel pertinggal bahan dan produk, cukup untuk memungkinkan
pelaksanaan minimal dua kali pengujian ulang lengkap
Bahan Awal
Uji identitas seharusnya dari tiap wadah bahan awal, namun dapat terhadap
sebagian wadah saja, dengan ketentuan memenuhi :
Berlaku pada :
1. bahan awal yang berasal dari industri yang hanya membuat satu bahan
2. bahan awal diterima langsung dari industri pembuat atau dalam wadah
tertutup asli dari industri pembuat yang telah dibuktikan kehandalannya dan
telah diaudit secara berkala oleh Sistem Pemastian Mutu dari industri farmasi
atau suatu badan terakreditasi.

Pola pengambilan sampel bahan awal :

pola n, pola p, dan pola r

1. pola n
Dari pemasok yang disetujui dengan sampel yang homogen, dapat diambil dari bagian
manapun dari wadah, umumnya dari lapisan atas
Di mana n = 1 + √N
n = jumlah wadah yang diambil
N = jumlah wadah yang diterima, bila N ≤ 4, maka diambil tiap wadah

2. pola p
Dari pemasok yang disetujui dengan sampel yang homogen, hanya untuk uji identitas
 Di mana p = 0,4 √N
p = jumlah wadah yang diambil, dengan pembulatan ke atas
N = jumlah wadah yang diterima,

3. pola r
Dari pemasok yang tidak terkualifikasi dengan sampel yang tidak homogen, biasanya bahan
awal berupa ekstrak/herbal
Di mana r = 1,5 √N
r = jumlah wadah yang diambil, dengan pembulatan ke atas
N = jumlah wadah yang diterima,

Produk antara, produk ruahan, dan produk setengah jadi dari pihak ketiga, diperlakukan
seperti bahan awal.

Bahan Pengemas Inspeksi I = dilonggarkan Yang umum

Inspeksi II = Normal
Pola pengambilan ada 3 digunakan
Inspeksi III = diperketat

Pengawasan Mutu

- Jumlah unit per Lot yang diterima

- Mutu yang dipersyaratkan
- Sifat bahan
- Metode produksi dan pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu
di pabrik pembuat bahan pengemas berdasarkan audit
PENGAMBILAN SAMPEL per bets, Prosedur tertulis mengurai :
- Metode pengambilan sampel dan peralatan yang digunakan;
- Jumlah sampel yang harus diambil;
- Instruksi untuk semua pembagian sampel yang diperlukan;
- Tipe dan kondisi wadah sampel yang digunakan;
- Penandaan wadah yang disampling;
- Semua tindakan khusus yang harus diperhatikan : bahan steril atau berbahaya;
- Kondisi penyimpanan;
- Instruksi pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.

Hal-hal yang perlu diperhatikan :

1. Pengambilan sampel dengan alat yang sesuai dan inert, dalam keadaan bersih, dan
dilakukan dalam ruang pengambilan sampel yang setara dengan kelas kebersihan
proses produksi, dilengkapi dust extractor atau aliran udara yang sesuai

2. Pencucian alat juga dilakukan dalam ruang yang setara dengan kelas produksi,
dengan pembilasan akhir menggunakan air murni, metode pencucian harus
tervalidasi terhadap batas penyimpanan untuk pencucian ulang

3. Bahan yang sulit dibersihkan, berbahaya, dan berpotensi tinggi, menggunakan alat
pengambil sampel tersendiri
PENGUJIAN Metode yang disetujui pada izin edar dan telah divalidasi
Dari pemasok :
1. Bahan awal 1. Pabrik langsung yang memiliki sertifikat GMP
dan pengemas 2. Distibutor yang dilengkapi CoA dari Pabrik
3. Pabrik yang sudah diaudit oleh industri pengguna, atau
organisasi bidang mutu yang memenuhi syarat GMP

Parameter pengujian :
1. Pemerian
2. Susut pengeringan atau kadar air
3. Identifikasi sesuai monografinya
4. Penetapan kadar / potensi untuk bahan aktif obat

Bahan awal, bahan pengemas harus memenuhi spesifikasi yang ditetapkan, jika
tidak , maka ditolak,

Dilakukan pengujian ulang bagi bahan yang lulus sesuai dengan kestabilannya,
tergantung penyimpanannya. Untuk eksipien biasanya tiap 2 tahun, jika tidak
stabil tiap 6 bulan
Parameter pengujian :
2. Produk jadi 1. Pemerian
2. Uji disolusi (untuk tablet, kapsul dan serbuk)
3. Kadar bahan aktif obat
4. Uji sterilitas (untuk produk steril)
Pemantauan lingkungan selama produksi, meliputi :
1. Mutu air untuk proses, secara kimiawi dan mikrobiologi
2. Cemaran mikroorganisme dan bahan dari produksi lain
3. Cemaran udara

Tiap bets harus memenuhi spesifikasi yang ditetapkan, jika tidak , maka ditolak

Prodak jadi dapat dilakukan pengolahan ulang, jika masih layak untuk memenuhi
spesifikasi yang telah ditentukan

Dilakukan pengujian
1. Sesuai validasi proses
2. Uji stabilitas minimal 6 bulan pada kondisi dipercepat,
3. Pengujian tambahan, misalnya : pemeriksaan hasil degradasi, karena dilakukan
penambahan pengeringan dan waktu granulasi
4. Stabilitas jangka panjang (On-Going), untuk monitoring mutu produk

Setelah dipasarkan, stabilitas semua produk jadi hendaklah dipantau

Untuk memantau produk selama masa edar dan untuk menentukan bahwa produk
tetap, atau dapat diprakirakan akan tetap, memenuhi spesifikasinya selama dijaga
dalam kondisi penyimpanan yang tertera pada label
 Tujuan inspeksi diri Untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi
dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi
ketentuan CPOB

1. mendeteksi kelemahan / kekurangan dalam pelaksanaan CPOB, ada 3 tingkat

- Tingkat Kritis (C) Reaksi fatal pada kesehatan, hingga kematian
- Tingkat Mayor (M) Tidak berdampak fatal pada kesehatan
- Tingkat Minor (m) Pengaruh kecil dan tidak fatal
2. menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan
Waktu Inspeksi diri
1. Dilakukan setiap tahun secara menyeluruh

2.Dilakukan per bidang sesuai kebutuhan

3. situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi
atau terjadi penolakan yang berulang

Tim indipenden oleh personil perusahaan yang kompeten di bidangnya

atau audit independen oleh pihak ketiga

Berupa pertanyaan berhubungan dengan pemenuhan aspek CPOB pada tiap bidang
AUDIT MUTU Pelengkap inspeksi diri

Pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu dengan
tujuan spesifik untuk meningkatkannya

Oleh spesialis dari luar atau independen atau suatu tim yang dibentuk khusus untuk
hal ini oleh manajemen perusahaan

Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak

Evaluasi pemasok :
-Mutu bahan dipasok, apakah sering ditolak, sering ditemukan penyimpangan mutu
- Kecepatan tanggapan pemasok, bila ada masalah, keluhan, atau pertanyaan
-Ketepatan waktu pengiriman
- Ketepatan jumlah pengiriman
-Harga
Keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan
obat, ada 2 sumber :

1. Dalam Industri semua bagian

2. Luar industri, pasien, dokter, BPOM dll

Kategori keluhan :

1. Tehnis = keluhan yang berkaitan dengan kualitas produk, seperti :

- Kondisi fisis, kimiawi, mikrobiologi, penampilan produk
QA bertanggung jawab memberi jawaban kepada bagian pemasaran
untuk disampaikan ke komsumen.
2. Farmakologis dan efek samping = berhubungan dengan reaksi produk
yang merugikan, seperti :
- reaksi alergi = mual, muntah, diare, gatal
- reaksi tidak manjur
- reaksi yang membahayakan kesehatan
Bagian pemasaran bertanggung jawab memberikan jawaban kepada
konsumen
ada 2 kategori kekeritisan keluhan :
a. kritis = berdampak pada kesehatan dan sub-standar
b. non kritis = di luar point a, label miring atau tidak lengkap
Bagian Pemasaran bertanggung jawab menyampaikan ke konsumen, dalam waktu 2 x
24 jam untuk kategori a, dan 10 hari kerja untuk kategori b, sejak keluhan
diterima

Tiap keluhan diselidiki dan dievaluasi terlebih dahulu untuk menentukan tindak
lanjutnya, dapat berupa pemusnahan atau proses ulang
1. Penarikan kembali satu bets atau seluruh produk akhir yang bersangkutan
oleh BPOM atau industri
2. Tindakan perbaikan bila diperlukan
- Perubahan formula (eksipien, komposisi, bentuk sediaan)
- Perubahan prosedur pembuatan
- Perubahan bahan pengemas
- Perubahan kondisi penyimpanan

Penyebab keluhan :
- Kesalahan pembuatan
- Kerusakan produk Dilaporkan ke BPOM
- Pemalsuan
CPOB Industri farmasi mengidentifikasi ruang lingkup dan cakupan validasi

Kajian risiko
1. Bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang
dilakukan

2. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang

dapat memengaruhi mutu produk dapat dikendalikan = validasi
ulang

Program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam

Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara, mencakup :

- Kebijakan validasi;
- Struktur organisasi kegiatan validasi;
- Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan -proses yang akan divalidasi;
- Format dokumen: format protokol dan laporan validasi, perenca naan dan jadwal
pelaksanaan;
- Pengendalian perubahan; dan
- Acuan dokumen yang digunakan
Validasi Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan,
proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang
digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai
hasil yang diinginkan

Kegiatan Validasi terbagi 2 :

1. Validasi personil, peralatan, sistem/sarana penunjang atau instumen

a. Kualifikasi Kualifikasi desain, instalasi, operasional, dan kinerja

b. Kalibrasi

2. Validasi prosedur dan proses

a. Validasi Proses Validasi prospektif, konkuren, dan retrospektif

b. Validasi Metode Analisis Validasi dan Verifikasi

c. Validasi Prosedur Pembersihan

* Validasi Ulang
 Kualifikasi Ada 4 jenis tahapan

1. Kualifikasi Desain Unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas,

sistem atau peralatan baru , berdasarkan spesifikasinya
Verifikasi terdokumentasi bahwa desain fasilitas, peralatan atau sistem yang diusulkan
sesuai dengan tujuan yang dimaksudkan

Model mesin, material mesin, kapasitas mesin, sistem penunjang yang tersedia

2. Kualifikasi Instalasi Dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru

atau yang dimodifikasi.
Verifikasi terdokumentasi bahwa peralatan atau sistem yang dipasang atau
dimodifikasi sesuai dengan desain yang telah disetujui, rekomendasi pabrik pembuat
dan/ atau kebutuhan pengguna, meliputi :

1. Instalasi/pemasangan peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrumentasi

hendaklah sesuai dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesain
2. Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan
dari pemasok
3. Ketentuan dan persyaratan kalibrasi
4. Verifikasi bahan konstruksi
 3. Kualifikasi Operasional dilakukan setelah KI selesai dilaksanakan, dikaji
dan disetujui
Verifikasi terdokumentasi bahwa peralatan atau sistem yang dipasang atau dimodifikasi
bekerja sesuai tujuan dalam semua rentang operasi yang diantisipasi, meliputi :
a. Pengujian yang perlu dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, sistem
dan peralatan
b. Pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas
operasional atas dan bawah, sering dikenal sebagai kondisi terburuk (worst case)
c. Finalisasi kalibrasi, prosedur operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan
operator dan persyaratan perawatan preventif
4. Kualifikasi Kinerja dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji
dan disetujui, atau disatukan dengan KO
Verifikasi terdokumentasi bahwa peralatan dan sistem penunjang yang terhubung
secara bersama, dapat bekerja secara efektif dan reproduksibel berdasarkan metode
proses dan spesifikasi yang disetujui., meliputi :
a. Pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi
spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang
proses, fasilitas, sistem dan peralatan;
b. Uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas
dan bawah.
Kalibrasi Bagian dari Kualifikasi

Untuk pengendalian terhadap penimbangan, pengukuran, pemantauan dan pengujian

yang kritis sesuai dengan prosedur tertulis dan jadwal yang ditetapkan
Kalibrasi peralatan hendaklah dilakukan dengan menggunakan standar

Serangkaian tindakan pada kondisi tertentu untuk menentukan tingkat kesamaan

nilai yang diperoleh dari sebuah alat atau sistem ukur, atau nilai yang direpresentasi
kan dari pengukuran bahan dan membandingkannya dengan nilai yang telah
diketahui dari suatu acuan standar pada kondisi tertentu

Validasi Proses

Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam

batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang
dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan
atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya

Validasi Prospektif dilakukan sebelum produk dipasarkan

Ukuran bets yang digunakan dalam proses validasi hendaklah sama dengan ukuran
bets produksi yang direncanakan, sebanyak 3 bets berurutan, mencakup :
- Uraian singkat suatu proses;
- Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi
- Daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan pencatat
serta status kalibrasinya;
- Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan;
- Daftar metode analisis yang seharusnya;
- Usul pengawasan selama-proses dan kriteria penerimaan;
- Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan validasi
metode analisisnya, bila diperlukan;
- Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi);
- Metode pencatatan dan evaluasi hasil;
- Fungsi dan tanggung jawab; dan
- Jadwal yang diusulkan

Validasi Konkuren

Dalam kondisi khusus, dimungkinkan tidak menyelesaikan program validasi sebelum

produksi rutin dilaksanakan, contohnya Obat Orphan dan disetujui oleh BPOM

Persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti validasi prospektif

 Validasi setelah validasi prospektif , jika ;
- Perubahan parameter proses (perubahan RH, suhu, waktu, rpm, dll) sebagai tindak
lanjut dari adanya penyimpangan ( granulasi ulang, pencetakan ulang, dll) atau
rekomendasi dari Pengkajian Mutu produk
- Perubahan Pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi yang sama
- Perubahan mesin dengan spesifikasi yang sama
- Transfer pembuatan produk ke pabrik lain dengan syarat :
* tidak ada perubahan formula, sumber bahan baku zat aktif dan zat tambahan, proses
produksi, spesifikasi obat, dan spesifikasi bahan pengemas
* Proses telah divalidasi di pabrik asal

Validasi Retrospektif Untuk proses yang sudah mapan dari produk yang telah
dipasarkan
Tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan
Tahap validasi memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data
untuk mengambil kesimpulan dan memberikan rekomendasi.
Catatan Pengolahan Bets dan Catatan Pengemasan Bets, rekaman 10 sampai 30 bets
pengawasan proses, buku log perawatan alat, catatan penggantian berurutan untuk
personil, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk menilai konsistensi
catatan data tren dan hasil uji stabilitas. proses yang terkendali
dan handal
Validasi Metode Analisis Untuk menunjukkan bahwa metode analisis
sesuai tujuan penggunaannya

Parameter Identifi Pengujian Penetapan Kadar Keberterim

validasi kasi Impuritas Disolusi* aan
Kandungan/Potensi
Kuantitatif Batas
Akurasi - + - + Recovery
98 -102%
RSD ≤2
Presisi RSD < 2,
-Ripitabilitas - + - + tergantung
-Presisi - + - + kadar
Intermediat
Spesifisitas + + + +
Limit Deteksi - - + -
Limit Kuantitasi - + - -
Linearitas - + - + r2 = 0,999
Rentang - + - +
- Tidak dipersyaratkan
+ Dipersyaratkan
Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis:
- uji identifikasi
- uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity);
- uji batas impuritas; dan
- uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan aktif obat atau obat atau komponen
tertentu dalam obat.
- Uji identifikasi bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sampel. Uji ini
biasanya dilakukan dengan membandingkan karakteristik sampel (misal: spektrum,
profil kromatogram, reaksi kimia, dan lain-lain) terhadap baku pembanding;

- Pengujian impuritas dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas impuritas
dalam sampel. Masing-masing pengujian tersebut bertujuan merefleksikan secara
tepat karakteristik kemurnian sampel. Karakteristik validasi yang lain diperlukan
untuk uji kuantitatif dibanding untuk uji batas impuritas

- Prosedur penetapan kadar bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sampel

Untuk metode analisis kompendial, cukup dilakukan verifikasi, yang hanya mencakup
: akurasi, presisi, dan spesifisitasnya
Validasi Pembersihan Untuk konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan

Penentuan batas kandungan residu suatu Tiga kali berturut-turut

produk, bahan pembersih dan pencemaran
Metode analisis tervalidasi,
mikroba, pada peralatan yang kontak
dengan recovery min. 80%
langsung dengan bahan

Metode HPLC dan Metode Metode selektif dan sensitif

TOC (Total Organik Carbon)
Pengamatan dan pengujian dilakukan terhadap :
1. Secara visual kebersihan permukaan alat yang kontak langsung dengan produk
2. Kualitas air bilasan terakhir (untuk sisa deterjen dan atau desinfektan)
3. Residu yang diambil secara usap dan atau bilas
4. Cemaran mikroba pada permukaan alat yang kontak dengan produk
Kriteria keberterimaan :
1. Tidak tampak sisa pengotor dipermukaan peralatan setelah pembersihan
2. 10 ppm untuk produk jadi, dan 100 ppm produksi API
3. 10 ppm dari zat penanda yang harus dibersihkan
4. ≤ 10% batas mikroba tertentu dari produk berikutnya, metode cawan, dan untuk air
bilasan, tidak melewati batas kualitas air yang digunakan ( air murni)
*Validasi Ulang

1. Melibatkan bahan aktif obat baru atau pemasok baru

2. Melibatkan formulasi baru (bahan aktif obat sama namun penggantian bahan lain
yang menyebabkan bahan aktif obat sulit dibersihkan
3. Perubahan prosedur analisis
4. Prosedur pembersihan diperbaharui melalui mekanisme perubahan ( penggantian
cara pembersihan, perubahan manual ke otomatis, pengantian bahan pembersih)
5. Melewati jangka waktu yang ditetapkan untuk melakukan validasi ulang
6. Jika validasi retrospektif tidak memenuhi ketentuan