LAPORAN PRAKTIK KERJA PROFESI

FARMASI INDUSTRI

di

PT. Mutiara Mukti Farma (MUTIFA)

MEDAN

Disusun Oleh:

1. Amiliyen Pasya HR, S.Farm (184302032)

2. Ammar Abdlillah, S.Farm (184302033)
3. Amy Maulidya, S.Farm (184302034)
4. Budianto Lumbangaol, S.Farm (184302036)
5. Dea Anggreni, S.Farm (184302038)
6. Diva Pratiwi, S.Farm (184302040)
7. Fitri Amalia, S.Farm (184302045)
8. Juwita Aprilia, S.Farm (184302048)
9. Muhammad Irfani, S.Farm (184302052)
10. Nova Rahayu, S.Farm (184302054)
11. Putri Utami Padang, S.Farm (184302057)
12. Safrizal, S.Farm (184302062)
13. Siti Rahmi Ningrum, S.Farm (184302064)
14. Ullia Azra, S.Farm (184302066)

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
MEDAN
2019
 VALIDASI PEMBERSIHAN (CLEANING VALIDATION)

Definisi
sTindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses pembersihan
yang dilaksanakan akan senantiasa menghasilkan tingkat kebersihan yang
ditetapkan.

Tujuan
Membuktikan melalui pengujian dan analisis bahwa :
 Prosedur pembersihan yang dimaksud dapat membersihkan suatu alat atau
ruangan dari sisa bahan (residu), partikel asing dan mikroba sampai pada
batas-batas yang dapat diterima secara konsisten dan berulang-kali
(‘reproducible’)
 Peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negative karena
efek pencucian
 Operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur
pembersihan dan peralatn pembersihan yang telah ditentukan.

Prosedur Pembersihan harus divalidasi karena peralatan digunakan untuk

bermacam produk, meningkatnya kontak permukaan antara bahan dengan
alat/mesin serta tuntutan GMP .
Keuntungan dari validasi pembersihan
1. Jaminan kualitas dan keamanan
2. Regulasi pemerintah
3. Integritas produk
4. Integritas mikroba
5. Integritas kontaminasi silang
6. Integritas batch
7. Pengurangan biaya kualitas
8. Kegagalan batch yang lebih sedikit dan dapat beroperasi/ bersih dan lebih
efesien (Babita Lodhi, 2014).
Cara Pelaksanaan Validasi Pembersihan
1. Pemilihan prosedur (Protap) sanitasi yang diuji
2. Pembuatan protokol validasi
3. Penetapan metode pengambilan sampel
4. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi
5. Pelaksanaan validasi
6. Pengujian sampel
7. Penentuan kriteria (batas) penerimaan
8. Membuat Kesimpulan
9. Pembuatan Laporan Validasi
Hal-hal lain yang perlu diperhatikan :
 Design peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk
melakukan sampling, lekukan-lekukan)
 Teknik sampling : swab test, rinse sampling, placebo sampling
 Jumlah titik sampling, lokasi sampling, kontaminasi sampel

Jenis kontaminan
1. Residu produk (Bahan berkhasiat dan bahan pembantu / ‘excipient’) dari proses
sebelumnya.
2. Residu bahan pembersih
 Pelarut (‘solvent’)
 Bahan pembersih (‘cleaning agent’)
 Sarana penunjang (‘utility’)
3. Mikroba dan endotoksin

Metode Pengambilan dan Analisis Contoh

1. Cara Apus (‘Swab samples’)
Pengambilan contoh dengan cara apus, umumnya menggunakan bahan apus
(swab material) yang dibasahi dengan pelarut yang langsung dapat
menyerap residu dari permukaan alat.
 Gunakan ‘swab-stick’ yang mengandung bahan pelarut
  Apus (‘swab’) langsung pada permukaan alat/ruangan yang kontak dengan
produk untuk memperoleh residu
 Analisis swab untuk kandungan residu setelah melalui proses ekstraksi
setelah melalui pembiakan (‘culture’) dan inkubasi (untuk kandungan
mikroba)

Gambar 1. Prosedur metode ekstraksi sampel (Pei yang, 2005)

Perhatian
 Ambil contoh dari minimum 3 lokasi atau ditentukan yang representatif
 Pelarut swab tidak boleh meyebabkan penguraian/degradasi residu
 Pelarut swab tidak boleh mengganggu proses analisis (mis. ekstraksi)
 Hasil swab harus sesegera mungkin dianalisis sesudah
pengambilan contoh
 Analisis banding dilakukan terhadap swab kontrol
Kelebihan
 Residu yang sudah mengering atau sulit larut dapat dilepaskan dari
permukaan alat secara fisik
  Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan ‘swab-stick’, sehingga
memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap tingkat kontaminasi
atau jumlah residu per (permukaan) area
Kekurangan
 Variasi hasil analisis karena : Pemilihan lokasi, Tekanan (‘physical
force’) yang digunakan dan totalitas permukaan yang diswab
 Pelarut swab dapat bereaksi dengan residu
 Bahan swab dan proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi
(mengurangi) perolehan kembali residu (recovery rate).

2. Cara Bilas
Umumnya dilakukan untuk :
 Alat/mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa-pipa,
lekukan)
 Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organic seperti methanol,
alcohol atau hanya aquademineralisata. Pelarut kemudian ditampung dan
dianalisa.

Metode
Residu diperoleh dengan cara mengumpulkan pelarut pembilas yang telah
kontak dengan permukaan alat dimana produk diproses. Hasil bilas kemudian
dianalisis untuk kandungan residu dan kandungan mikroba
Perhatian
 Tetapkan volume pelarut pembilas
 Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan alat selama waktu yang
cukup agar residu dapat larut sempurna
 Pelarut pembilas tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu
 Analisis banding dilakukan terhadap pelarut pembilas kontrol yang belum
digunakan
Kelebihan
 Pengambilan contoh dimungkinkan terhadap permukaan yang luas
 Keseluruhan lokasi di permukaan dapat dicapai tanpa kesulitan, sehingga
memungkinkan evaluasi dengan tingkat ‘recovery rate’ tinggi
 Variasi hasil analisis akan kecil dibandingkandengan cara apus
Kekurangan
 Ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan/residu larut dalam bahan
pelarut sehingga residu tidak dapet terdeteksi.
 Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan instrumentasi atau
komponen listrik/elektronika seperti : mesin tablet, FBD, granulator,
mesin pengisi serbuk, tablet, kapsul.
 Cocok untuk tangki, blender, filter housing, sistem sirkulasi air

3. Cara Plasebo
Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan
tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan,
kemudian dianalisa. Cara ini tidak disarankan karena tidak
reproducible.

Pemeriksaan / Pengujian
 Pemeriksaan visual
 Pengujian residu bahan berkhasiat / pembantu
 Pengujian pelarut / bahan pembersih
 Pemeriksaan kandungan mikroba

Metode analisis telah divalidasi terhadap parameter :

 Akurasi dan presisi : Ketepatan dan ketelitian dalam analisis berulang
kali (‘Reproducibility’)
 Specificity : Kekhususan terhadap substansi residu yang diuji
 Sensitivity : Kepekaan terhadap residu yang sangat sedikit jumlahnya
 Limit of Detection LOD
  Limit of Quantitation LOQ
 Recovery : Perolehan kembali substansi residu yang diuji

Rasionalisasi
Program Validasi Pembersihan
 Produk berbeda, menggunakan satu alat : Kekuatan, Multi bahan
berkhasiat, Multi bahan pembantu
 Produk sama, menggunakan alat berbeda
 Besar batch
 Pelaksanaan validasi pada kondisi terburuk(‘worst case’)
 Kelarutan bahan berkhasiat (Terendah/Tertinggi)
 Kadar / Potensi bahan berkhasiat (Terendah/Tertinggi)
 Komposisi massa / matriks produk (Aqueous/Waxy base dan
Aqueous/Oily base)

Kriteria Penerimaan (‘Acceptance Criteria’)

 Pemeriksaan visual
 Single blanket specification : 1 ppm
 Batas penemuan analisis : 10 ppm
 Data farmakologi dan/atau toksikologi : 0.1 %
 Batas maksimum residu yang diperbolehkan dengan perhitungan Safety
factor (10% s/d 0.1%)
 ‘Acceptable Daily Intake’ ADI dengan perhitungan LD 50 dan Safety
factor
 Pemeriksaan mikrobiologi

A. Pemeriksaan Visual
 Tampak optis bersih
 Tidak terlihat debu, partikel, zat berlemak (’grease’), residu
atau selaput (‘film’)
  ‘Water-break test’
Terjadi hambatan aliran air (murni) pada permukaan yang tidak bersih
karena adanya residu yang hidrofobik
Batas kriteria penerimaan :
Berdasarkan studi analisis bahwa bahan aktif di sebagian besar produk farmasetik
akan tampak pada konsentrasi 100 ug per area ‘swab’ 2x2 inch2 (atau 5x5 cm2)

B. Single Blanket Specification

Single blanket specification : 1 ppm criterion
Batas kriteria penerimaan : 1 ppm
Dibandingkan dengan batas maksimum bahan beracun seperti Arsenik, DDT,
HCN yang diperbolehkan dalam makanan

C. Batas penemuan analisis 10 ppm criterion

Batas kriteria penerimaan :10 ppm (10 mg / Kg)
Produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk
sebelumnya berdasarkan kemampuan instrumen analisis dan sensitivitas metode
analisis yang digunakan.

D. Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001

Batas kriteria penerimaan :
Maksimum 0,1% (1/1000) dari dosis terapi terkecil
Cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian maksimal perhari dari
produk selanjutnya.

MAR (Maximum Allowable Residue)

TD x SF
LDD

TD = a single therapeutis dose (e.g. 1mg/day)

SF = safety factor (e.g. 0.001)
LDD = largest daily dose of the next product manufactured in the same
equipment (e.g. 600mg x4 in Kg)
*In example above MAR= 0.4ppm

RAL (Residue Allowable Limit )

MAR x BS x a
A
BS= min. batch size of the next product (e.g. 10Kg)
a= area of swab (e.g. 100cm2)
A= equipment surface area (e.g. 10,000cm2)
*In example above RAL= 0.04mg/swab, 40mcg/swab

Xcelodose puck SA = 15 cm2

600 litre IBC SA = 41575 cm2

PemeriksaanValidasi Pembersihan
1. Pemeriksaan bahan berkhasiat
 Pemeriksaan visual
 Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001
 Batas penemuan analisis : 10 ppm criterion
 Penentuan Batas Maksimum Residu ARL (“Acceptable Residue Level”)
yang diperbolehkan dengan memperhitungkan Faktor Keamanan (‘Safety
Factor’) untuk setiap bahan berkhasiat
2. Pemeriksaan bahan pembersih (‘Cleaning Agent’)
 Pemeriksaan visual
 Pemeriksaan fisika-kimia a.l. :
 pH : 5 – 7 (Deviasi maks. ± 0,5 dari kontrol)
 Konduktivitas : Maks. 10 micromhos/cm)
 Total Organic Carbon (TOC)
 Mengikuti spesifikasi Purified water atau WFI
 Penentuan menurut Batas Penemuan Analisis : 10 ppm criterion
3. Pemeriksaan mikrobiologi
Pemeriksaan kandungan mikroba ‘Total Plate Count’ :
 Sesudah bersih
 Setelah disimpan untuk waktu tertentu (mis. 3x24 jam) dalam
ruang terkendali
Batas kriteria penerimaan :
Total Plate Count : Maks. 25 – 100 CFU/Area ‘swab’ 2x2 inch2 atau 5x5 cm2

Total Organic Carbon

Total organik karbon (TOC) adalah jumlah karbon yang terikat dalam
suatu senyawa organik dan sering digunakan sebagai indikator tidak spesifik dari
kualitas air atau kebersihan peralatan pabrik farmasi.

Mempertahankan tingkat TOC rendah membantu untuk mengontrol tingkat

endotoksin dan mikroba. Untuk memastikan tidak ada kontaminasi silang antara
menjalankan produk obat yang berbeda, berbagai prosedur pembersihan
dilakukan. Tingkat konsentrasi TOC digunakan untuk melacak keberhasilan
prosedur validasi pembersihan ini terutama CIP.

Referensi

Anonim, 2006, Pedoman Cara Pembuaan Obat Yang Baik, Badan POM, Jakarta

Babita Lodhi, 2014. Cleaning validation for the pharmaceutical,

biopharmaceutical, cosmetic and neutraceutical industry. Journal of
innovation in pharmaceutical and biological sciene.

Riyambodo, Bambang., 2007, Manajemen Industri Farmasi edisi ke-1, Global

Pustaka Utama : Yogyakarta

Pei yang dkk, 2005. Methode development of swab sampling for cleaning
validation of residual active pharmaceutical inggrediens. Pharmaceutical
technology.