ASEAN PEDOMAN

STUDI STABILITAS PADA PRODUK OBAT

Perbarui revisi: 22 Februari 2005.

th
9 ACCSQ-PPWG Meeting, Filipina, 21-24 Februari 2005
 DAFTAR ISI

Halaman

1. PENDAHULUAN 1

2. 1
TUJUAN
3. CAKUPAN 1

4. DESIGN 1

4.1. 1
Umum

4.2. Photostability Pengujian 2

4.3. Pemilihan Batch 2

4.4. Keterangan (Pengujian Parameter) 2

4.5. TestingFrequency 6

4.6. Kondisi penyimpanan (Umum Kasus) 7

4.6.1. Untuk NCE Obat Produk 9

4.6.2. Untuk Generik dan Variasi (MAV dan MIV jika sesuai)

Produk 10

4.6.3. Obat Produk Ditujukan untuk penyimpanan dalam lemari es 10

4.6.4. Obat Produk Ditujukan untuk Penyimpanan di Freezer 11

4.6.5. Obat Produk Ditujukan untuk penyimpanan bawah -20 º 11

4.7. Kontainer Penutupan Sistem 11

4.8. Evaluasi 12

4.9. Stabilitas Komitmen 14

4.10. Laporan / Pelabelan 15

5. LAMPIRAN 16

5.1. Protokol Stabilitas Studi (misalnya) 16

5.2. Laporan Format (misalnya) 20

5.3 Mengurangi Desain (Bracketing dan Matrixing) 27

5.4 Ekstrapolasi Data 29

5.5 Contoh Jenis, Tebal dan Permeabilitas Koefisien 30

Kemasan Bahan

6. ISTILAH 32

7.
REFERENSI 36
1. PENDAHULUAN

1.1 Tujuan dari studi stabilitas adalah untuk menentukan rak-hidup, yaitu saat
periode penyimpanan pada kondisi tertentu di mana produk obat masih memenuhi
spesifikasi yang telah ditetapkan.

1.2 Stabilitas merupakan faktor penting dari qualit y, keamanan dan kemanjuran produk obat. Sebuah
produk obat, yang bukan dari stabilitas yang cukup, dapat mengakibatkan perubahan
fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, pemisahan fasa, dll) serta di
karakteristik kimia (pembentukan zat dekomposisi berisiko tinggi).
Ketidakstabilan mikrobiologis produk obat steril juga bisa berbahaya.

1.3 Studi stabilitas terdiri dari serangkaian tes untuk mendapatkan jaminan
stabilitas produk obat, yaitu pemeliharaan spesifikasi obat
produk dikemas dalam nya tertentu dengan kemasan material dan disimpan dalam mendirikan
kondisi penyimpanan dalam periode waktu yang ditentukan.

2.
TUJUAN

Pedoman ini dimaksudkan untuk memberikan rekomendasi pada inti studi stabilitas
paket diperlukan untuk produk obat, tapi daun fleksibilitas yang cukup untuk mencakup
berbagai situasi praktis yang berbeda yang mungkin dihadapi karena spesifik
pertimbangan ilmiah dan karakteristik produk yang dievaluasi. Ini
pedoman juga dapat digunakan untuk mengusulkan rak-hidup berdasarkan data stabilitas yang dihasilkan

dari paket studi.

3. lingkup

alamat pedoman ini informasi yang akan disampaikan dalam aplikasi untuk pemasaran
otorisasi produk obat di negara-negara ASEAN termasuk contoh dari protokol
studi stabilitas, format laporan, mengurangi desain dan ekstrapolasi data, dan contoh
dari jenis, ketebalan dan permeabilitas koefisien yang tercakup dalam Lampiran.
Produk obat tercakup dalam ini guidelin e meliputi NCE, Generics dan Variasi
(MAV dan MIV) tetapi tidak termasuk produk obat yang mengandung vitamin dan mineral

persiapan.
4. DESAIN

4.1. Umum

Desain studi stabilitas untuk produk harus didasarkan pada pengetahuan

dari perilaku dan sifat bahan obat dan bentuk sediaan.

1
4.2. Photostability Pengujian

pengujian photostability harus dilakukan setidaknya satu batch utama dari

produk obat jika sesuai. Kondisi standar untuk pengujian photostability yang
dijelaskan dalam ICH Q1B.

4.3. Pemilihan Batch

Pada saat pengajuan, stabilitas data harus disediakan untuk batch dari
formulasi yang sama dan bentuk sediaan dalam sistem wadah penutupan diusulkan untuk
pemasaran.

- Untuk data stabilitas NCE harus menyediakan d pada setidaknya tiga batch utama
produk obat.
-
Untuk Generik dan Variasi berikut ini akan berlaku:
• Untuk bentuk sediaan konvensional (misalnya, segera rilis sediaan padat
bentuk, solusi) dan ketika zat obat yang dikenal stabil,
stabilitas data pada setidaknya dua batch skala pilot dapat diterima.

• Untuk bentuk kritis dosis (misalnya, berkepanjangan bentuk rilis) atau ketika obat

zat yang dikenal tidak stabil, stabilitas data pada tiga primer
batch yang harus disediakan. Dua dari tiga batch harus setidaknya dari
skala pilot; batch ketiga mungkin lebih kecil.
- Proses manufaktur yang digunakan untuk primar y batch harus mensimulasikan yang akan
diterapkan untuk batch produksi dan harus menyediakan produk kualitas yang sama
dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang dimaksudkan untuk pemasaran.
- Bila memungkinkan, batch produk obat harus diproduksi dengan menggunakan
batch yang berbeda dari zat obat.
- Studi Stabilitas harus perfor med pada setiap kekuatan dan individu
kontainer ukuran produk obat kecuali bracketing atau matrixing diterapkan.

Data pendukung lainnya dapat disediakan.

4.4. Keterangan (Pengujian Parameter )

spesifikasi adalah daftar tes, mengacu prosedur analitis, dan mengusulkan

kriteria penerimaan, termasuk konsep kriteria penerimaan yang berbeda untuk
rilis dan rak-hidup spesifikasi.

Studi stabilitas harus mencakup pengujian dari atribut-atribut dari produk obat yang
rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan
dan / atau khasiat. Pengujian harus mencakup, sebagaimana mestinya, fisik, kimia,
atribut biologis dan mikrobiologis, konten pengawet (misalnya antioksidan,
pengawet antimikroba), dan tes fungsi (misalnya, untuk pengiriman dosis
sistem). Prosedur analitis harus sepenuhnya divalidasi dan stabilitas
menunjukkan sesuai dengan pedoman ASEAN pada Analytical Validasi. Apakah dan
apa replikasi sejauh mana harus dilakukan akan tergantung pada hasil dari
studi validasi.

2
Daftar berikut parameter untuk setiap bentuk sediaan disajikan sebagai panduan untuk
jenis tes untuk dimasukkan dalam studi stabilitas. Secara umum, penampilan, assay
dan produk degradasi harus dievaluasi untuk semua bentuk sediaan. Untuk generik
produk, produk degradasi harus dibatasi dengan persyaratan kompendium.

Daftar tes disajikan untuk setiap bentuk sediaan tidak dimaksudkan untuk menjadi lengkap,
atau diharapkan bahwa setiap tes yang terdaftar dimasukkan dalam desain sebuah stabilitas

protokol untuk produk obat tertentu (misalnya, tes untuk bau harus
dilakukan hanya bila diperlukan dan dengan pertimbangan untuk keselamatan analis).

Selain itu, tidak diharapkan bahwa setiap tes yang tercantum dilakukan pada setiap kali
titik.
Orientasi penyimpanan produk, yaitu, tegak dibandingkan terbalik, mungkin perlu
dimasukkan dalam protokol di mana telah terjadi perubahan dalam wadah / penutupan
sistem ..

1. Tablet

Tablet harus dievaluasi untuk penampilan, bau, warna, assay , degradasi

produk, pembubaran, kelembaban dan kekerasan / kerapuhan.

2. Kapsul

keras gelatin kapsul harus dievaluasi untuk penampilan (termasuk

kerapuhan), warna, dan bau dari konten, assay, produk degradasi,
pembubaran, kelembaban dan konten mikroba.
Pengujian kapsul gelatin lunak harus mencakup penampilan, warna, dan bau
dari konten, assay, produk degradasi, pembubaran, konten mikroba, pH,
kebocoran, dan pembentukan pelikel. Selain itu, media fill harus
diperiksa untuk curah hujan dan mendung.

3. Emulsi

Evaluasi harus mencakup penampilan (termasuk pemisahan fasa), warna,

bau, assay, produk degradasi, pH, viskositas, batas mikroba,
konten pengawet, dan ukuran rata-rata dan distribusi dari gelembung-gelembung tersebar.

4. Solusi Oral dan Skorsing

Evaluasi harus mencakup penampilan (termasuk pembentukan endapan,

kejelasan untuk solusi), warna, bau, assay, produk degradasi, pH,
viskositas, konten pengawet dan batas mikroba.

Selain itu untuk suspensi, redispersibility, sifat reologi dan rata-rata

ukuran dan distribusi partikel harus dipertimbangkan. Setelah penyimpanan, sampel
suspensi harus disiapkan untuk tes sesuai dengan yang direkomendasikan
pelabelan (misalnya kocok sebelum menggunakan).

3
5. Bubuk oral untuk Rekonstitusi

serbuk Oral harus dievaluasi untuk penampilan, warna, bau, assay,

produk degradasi, kelembaban dan waktu pemulihan.

Produk dilarutkan (solusi dan suspensi) harus dievaluasi sebagai

dijelaskan dalam Solusi Oral dan Skorsing di atas, setelah persiapan
sesuai dengan label yang direkomendasikan, melalui maksimum penggunaan yang dimaksudkan
periode.

6. Meteran dosis inhalasi dan Nasal Aerosol

inhalasi berargo-dosis dan aerosol hidung harus dievaluasi untuk

penampilan (termasuk konten, kontainer, katup, dan komponen-komponennya), warna,
rasa, uji, produk degradasi, assay untuk co-pelarut (jika berlaku), dosis
keseragaman konten, jumlah berlabel dari actuations obat per kontainer
pertemuan dosis keseragaman konten, distribusi ukuran partikel aerodinamis,
evaluasi mikroskopis, kadar air, tingkat kebocoran, batas mikroba, katup
pengiriman (tembakan berat badan) dan extractables / leachables dari plastik dan elastomer

komponen. Sampel harus disimpan dalam tegak dan terbalik / on-the-sisi

orientasi.

Untuk suspensi tipe aerosol, penampilan komponen katup dan

isi kontainer ini harus dievaluasi secara mikroskopis untuk partikel besar
dan perubahan morfologi dari partikel permukaan obat, sejauh mana
gumpalan, pertumbuhan kristal, serta partikel asing.

Partikel-partikel ini menyebabkan katup tersumbat atau pengiriman non-direproduksi dari dosis.

Korosi bagian dalam wadah atau kerusakan pada gasket dapat

mempengaruhi kinerja dari produk obat.

7. hidung Semprotan: Solusi dan Skorsing

Evaluasi stabilitas solusi hidung dan suspensi dilengkapi dengan

pompa metering harus mencakup penampilan, warna, kejelasan untuk solusi, assay,
produk degradasi, konten pengawet dan antioksidan, batas mikroba,
pH, partikulat, Unit semprot konten obat keseragaman, jumlah
actuations Unit bertemu semprot keseragaman konten per kontainer, droplet dan / atau
distribusi ukuran partikel, penurunan berat badan, pengiriman pompa, evaluasi mikroskopis

(untuk suspensi), partikulat asing dan diekstrak / diputihkan dari

komponen plastik dan elastomer dari wadah, penutupan dan pompa.

8. topikal, Kedokteran dan Otic Persiapan

Termasuk dalam kategori yang luas ini adalah salep, krim, lotion, pasta, gel,
solusi dan aerosol non-meteran untuk aplikasi pada kulit.

4
 persiapan topikal harus dievaluasi untuk penampilan, kejelasan, warna,
homogenitas, bau, pH, resuspendability (untuk lotion), konsistensi, viskositas,
distribusi ukuran partikel (untuk suspensi, jika memungkinkan), assay, degradasi
produk, pengawet dan kandungan antioksidan ( jika ada), mikroba
batas / kemandulan dan penurunan berat badan (jika perlu).

Evaluasi produk ophthalmic atau otic (misalnya, krim, salep, solusi,

dan suspensi) harus mencakup atribut tambahan berikut: kemandulan,
partikulat, dan diekstrak.

Evaluasi aerosol topikal non-meteran harus mencakup: penampilan, assay,

produk degradasi, tekanan, penurunan berat badan, berat bersih ditiadakan, pengiriman

rate, batas mikroba, pola semprot, kadar air, dan ukuran partikel
distribusi (untuk suspensi).

9. Supositoria

Supositoria harus dievaluasi untuk penampilan, warna, assay, degradasi

o
produk, ukuran partikel, pelunakan kisaran, pembubaran (pada 37 C) dan mikroba
batas.

10. parenteral Volume Kecil (SVPs)

SVPs mencakup berbagai macam produk injeksi seperti obat injeksi, obat
untuk injeksi, obat injeksi Suspensi, Obat untuk Suspensi injeksi, dan
obat injeksi Emulsion.

Evaluasi produk Injection Drug harus mencakup penampilan, kejelasan,

warna, assay, konten pengawet (jika ada), produk degradasi,
partikulat, pH, sterilitas dan pirogen / endotoksin.

Studi Stabilitas Obat untuk produk Injection harus mencakup pemantauan untuk
penampilan, warna, waktu pemulihan dan kadar air sisa. The
stabilitas Obat untuk produk Injection juga harus dievaluasi setelah
pemulihan sesuai dengan label yang direkomendasikan. Parameter tertentu untuk
diperiksa pada interval yang tepat sepanjang maksimum penggunaan yang dimaksudkan

periode produk obat dilarutkan, disimpan di bawah kondisi (s)

yang direkomendasikan dalam label, harus mencakup penampilan, kejelasan, bau, warna,

pH, uji (potensi), pengawet (jika sekarang), produk degradasi /

agregat, kemandulan, pirogen / endotoksin dan partikel.

Studi stabilitas untuk Obat Suntik Suspensi dan Obat untuk Suntik
produk Suspensi juga harus mencakup distribusi ukuran partikel,
redispersibility dan sifat reologi selain parameter dikutip
di atas untuk Injeksi Obat dan Obat untuk produk Injection.

Studi stabilitas untuk produk obat injeksi Emulsion harus mencakup, di

samping parameter yang dikutip di atas untuk Obat Injeksi, pemisahan fasa,
viskositas, dan ukuran rata-rata dan distribusi dari gelembung-gelembung fase terdispersi.

5
 11. Volume parenteral Besar (LVPs)

Evaluasi LVPs harus mencakup penampilan, warna, assay, pengawet

konten (jika ada), produk degradasi, partikulat, pH, sterilitas,
pirogen / endotoksin, kejelasan dan volume.

12. Obat Admixture

Untuk setiap produk obat atau pengencer yang dimaksudkan untuk digunakan sebagai aditif untuk

produk obat lain, potensi ketidakcocokan ada. Dalam kasus tersebut,

produk obat berlabel yang akan diberikan oleh selain obat lain
produk (misalnya parenteral, solusi inhalasi), harus dievaluasi untuk
stabilitas dan kompatibilitas dalam campuran dengan produk obat lain atau dengan
pengencer baik di tegak dan terbalik / pada orientasi sisi -the, jika diperlukan.

Sebuah protokol stabilitas harus menyediakan tes yang sesuai untuk dilakukan pada 0-,
6- ke waktu poin 8- dan 24-jam, atau sesuai selama periode penggunaan yang dimaksudkan
pada suhu penyimpanan direkomendasikan / penggunaan (s). Tes harus mencakup
penampilan, warna, kejelasan, assay, produk degradasi, pH, partikulat
materi, interaksi dengan wadah / penutupan / perangkat dan sterilitas. Sesuai
data pendukung dapat diberikan sebagai pengganti evaluasi degradasi foto.

13. Transdermal Patch

studi Stabilitas untuk perangkat diaplikasikan langsung ke kulit untuk tujuan

terus menerus menanamkan zat narkoba ke dalam dermis melalui epidermis
harus diperiksa untuk penampilan, uji, produk degradasi, in-vitro
tingkat rilis, kebocoran, batas mikroba / kemandulan, kupas dan kekuatan perekat, dan
tingkat pelepasan obat.

14. beku-kering Produk

Penampilan dari kedua beku-kering dan produk dilarutkan, assay, yang

produk degradasi, pH, kadar air dan tingkat solusi.

4.5. Pengujian Frekuensi

Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan
profil stabilitas produk obat. Frekuensi pengujian di jangka panjang
kondisi penyimpanan biasanya harus setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6
bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun melalui shelf- yang diusulkan
kehidupan.

Pada kondisi dipercepat penyimpanan, minimal tiga titik waktu, termasuk

waktu awal dan akhir poin (misalnya, 0, 3, dan 6 bulan), dari studi 6 bulan yang
dianjurkan. Di mana harapan (berdasarkan pengalaman pembangunan) ada
yang hasil dari studi dipercepat yang cenderung mendekati perubahan yang signifikan
kriteria, peningkatan pengujian harus dilakukan baik dengan menambahkan sampel pada
titik waktu akhir atau termasuk titik keempat kalinya dalam desain penelitian.

6
 desain Mengurangi, yaitu, matrixing atau bracketing, di mana frekuensi pengujian yang
dikurangi atau kombinasi faktor tertentu tidak diuji sama sekali, dapat diterapkan, jika
dibenarkan; lihat Lampiran 5.3.

Penyimpanan Kondisi Produk Pengujian Frekuensi

NCE, Generik, 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan

Real Time dan Variasi setiap tahun melalui diusulkan
(MAV dan MIV) rak-hidup

NCE, Generik,
Dipercepat dan Variasi 0, 3 dan 6 bulan
(MAV dan MIV)
Generik dan
Alternatif untuk
Variasi 0, 1 dan 3 bulan
studi dipercepat
(MaVand MIV)

4.6. Penyimpanan Kondisi

Umum Kasus

Secara umum, produk obat harus dievaluasi di bawah kondisi penyimpanan (dengan
toleransi yang tepat) bahwa tes stabilitas termal dan, jika berlaku, yang
kepekaan terhadap kelembaban atau potensi kerugian pelarut. Kondisi penyimpanan dan
panjang studi yang dipilih harus cukup untuk penyimpanan penutup, pengiriman, dan
penggunaan selanjutnya (misalnya, setelah pemulihan atau pengenceran seperti yang direkomendasikan dalam

pelabelan).

• Stabilitas pengujian produk jadi setelah konstitusi atau pengenceran, jika

berlaku, harus dilakukan untuk memberikan informasi untuk pelabelan pada
persiapan, kondisi penyimpanan, dan penggunaan periode merupakan atau diencerkan
produk. Pengujian ini harus dilakukan pada produk merupakan atau diencerkan
melalui periode yang diusulkan di-digunakan pada batch utama sebagai bagian dari stabilitas
studi pada titik waktu awal dan akhir dan, jika rak-hidup penuh data jangka panjang akan

tidak tersedia sebelum penyerahan, pada titik waktu terakhir dimana data akan
tersedia. Secara umum, pengujian ini tidak perlu diulang pada batch komitmen.

7
• studi Stabilitas dilakukan di bawah kondisi penyimpanan:

JENIS CONTAINER / STUDI PENYIMPANAN KONDISI

o o
Produk dalam wadah utama 30 C±2 C / 75% RH ± 5% RH
permeabel terhadap air uap

o o
Produk dalam wadah utama 30 C±2 C / RH tidak ditentukan

kedap uap air

o o
studi Accelerated 40 C±2 C / 75% RH ± 5% RH

o o
studi Stres *) 40 C±2 C / 75% RH ± 5% RH

studi *) Stres adalah yang diperlukan untuk metode analisis validasi,

formulasi farmasi, mengidentifikasi dan memantau potensi urai
selama pengujian stabilitas.

Pengujian real time akan dilanjutkan untuk waktu yang cukup luar 12 bulan
untuk menutupi rak-hidup pada periode uji yang tepat.

Data dari kondisi penyimpanan dipercepat dapat digunakan untuk mengevaluasi efek
dari kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label (seperti mungkin
terjadi selama pengiriman).

o
• Jika data yang diajukan didasarkan pada kondisi yang kurang stres (misalnya 30 C / 65%

RH) dari yang dibutuhkan, data harus disertai dengan tepat

Data pelengkap yang akan mengizinkan untuk melakukan ilmiah yang tepat
evaluasi. Faktor yang harus dipertimbangkan akan mencakup:
- Apakah ketidakstabilan setiap terlihat ;
- ;
Data Entah juga telah disediakan dalam kondisi dipercepat
-
Apakah kemasan lebih protektif disediakan / diperlukan.
Selama masa transisi, otoritas Nasional dapat memutuskan baik untuk tidak
mengalokasikan kehidupan rak dan membutuhkan lebih banyak data sebelum produk disetujui, atau

untuk mengalokasikan kehidupan rak berdasarkan penilaian teknis dan memerlukan

komitmen bahwa pemohon akan menghasilkan data di bawah pedoman baru
o o
kondisi (30 C / 75% RH, atau 40 C / 75% RH, atau keduanya) dalam ditentukan
periode.
o
Label rekomendasi yang sesuai seperti “Simpan dibawah 30 C dan melindungi dari
kelembaban” juga dapat diterapkan.

• Data tambahan akumulasi selama periode penilaian terhadap pendaftaran

aplikasi harus diserahkan kepada pihak berwenang jika diminta.

• kondisi penyimpanan lainnya adalah diijinkan jika dibenarkan, misalnya, di bawah berikut

keadaan:

8
 - Panas produk obat sensitif harus disimpan di bawah lebih rendah alternatif
kondisi suhu yang pada akhirnya akan menjadi ditunjuk panjang
suhu penyimpanan jangka.
* Produk yang mengandung bahan aktif kurang stabil dan
formulasi tidak cocok untuk studi eksperimental pada penyimpanan pada
suhu tinggi (misalnya, supositoria) akan membutuhkan lebih banyak
penelitian stabilitas real time luas.
- Pertimbangan khusus mungkin perlu diberikan kepada produk yang mengubah
secara fisik atau bahkan kimia pada kondisi suhu penyimpanan yang lebih rendah misalnya,

suspensi atau emulsi yang mungkin sedimen atau krim, minyak dan semi-padat
persiapan yang mungkin menunjukkan viskositas meningkat.

* Dimana kondisi suhu yang lebih rendah digunakan, 6 bulan

dipercepat pengujian harus dilakukan pada suhu di
o
setidaknya 15 C di atas suhu penyimpanan sebenarnya yang diharapkan
(bersama-sama dengan kondisi kelembaban relatif yang tepat untuk itu
suhu). Misalnya, untuk produk untuk disimpan jangka panjang
dalam kondisi didinginkan, pengujian dipercepat harus
o
dilakukan pada 25 C + 2 º C, 60% RH + 5% RH. Yang ditunjuk
real time kondisi pengujian akan tercermin dalam pelabelan dan
rak-hidup (tanggal kadaluarsa).

4.6.1. Untuk NCE Obat Produk

Waktu Minimum Jumlah batch

Studi StorageCondition Periode Covered oleh (Lihat “Seleksi
data di Submission batch”)
o o
30 C+2 C / 75%
Real Time 12 bulan Min. 3
RH + 5% RH

o o
40 C+2 C / 75%
Accelerated 6 bulan Min. 3
RH + 5% RH

9
 4.6.2. Untuk Generik dan Variasi (MAV dan MIV jika sesuai) Produk

Waktu Minimum Jumlah batch

Studi StorageCondition Periode Covered oleh (Lihat Pemilihan
data di Submission batch”)
o o
Real Time 30 C+2 C / 75% 12 bulan Min. 2
RH + 5% RH Untuk konvensional
bentuk sediaan dan

zat obat yang stabil

12 bulan Min. 3
Untuk dosis kritis
bentuk atau obat yang tidak stabil

o o
zat
Accelerated 40 C+2 C / 75% 6 bulan Min. 2
RH + 5% RH

4.6.3. Obat Produk dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es

saat Minimum Jumlah batch

Penyimpanan Kondisi
Studi Periode Covered oleh (Lihat “seleksi
data di Submission dari batch”)

o o
Real Time 5 C+3 C 12 bulan Min. 3

o o
25 C+2 C/
Accelerated 6 bulan Min. 3
60% RH + 5% RH

Jika produk obat dikemas dalam wadah semi-permeabel, sesuai

informasi harus disediakan untuk menilai sejauh mana kehilangan air. Data
dari penyimpanan berpendingin harus dinilai sesuai dengan evaluasi
bagian dari pedoman ini, kecuali di mana secara eksplisit tercantum di bawah ini.

Jika ada “perubahan yang signifikan” terjadi pengujian antara 3 dan 6 bulan di
kondisi penyimpanan dipercepat, rak-hidup yang diusulkan harus didasarkan pada real time
data yang tersedia pada kondisi penyimpanan Real Time.
Secara umum, “perubahan signifikan” untuk produk obat didefinisikan sebagai:

1. Perubahan 5% di uji dari va awal Lue, atau kegagalan untuk memenuhi penerimaan
kriteria;

2. Setiap produk degradasi melebihi kriteria penerimaan;

3. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk penampilan, atribut fisik, dan
tes fungsi (misalnya warna, pemisahan fasa, resuspendability, caking,
kekerasan, pengiriman dosis per aktuasi); Namun, beberapa perubahan dalam fisik
atribut (misalnya, pelunakan supositoria, mencairnya krim) dapat diharapkan
dalam kondisi dipercepat dan sesuai untuk bentuk sediaan.

10
 4. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pH;

5. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pembubaran selama 12 unit dosis (kapsul
atau tablet).

Jika “perubahan yang signifikan” terjadi dalam 3 bulan pertama pengujian pada dipercepat
kondisi penyimpanan, diskusi harus disediakan untuk mengatasi efek jangka pendek
wisata di luar kondisi penyimpanan label, misalnya, selama pengiriman atau penanganan. Ini
diskusi dapat didukung, jika sesuai, dengan pengujian lebih lanjut pada batch tunggal dari
produk obat untuk jangka waktu lebih pendek dari 3 bulan tetapi dengan pengujian lebih sering dari

biasanya. Hal ini dianggap perlu untuk terus menguji produk obat melalui 6
bulan ketika “perubahan yang signifikan” telah terjadi dalam 3 bulan pertama.
Ini dapat diterapkan untuk produk-produk seperti salep, krim atau supositoria yang
tidak mungkin untuk menguji pada kondisi dipercepat sedangkan hanya real time pengujian diperlukan.

4.6.4. Produk obat Ditujukan untuk Penyimpanan dalam Freezer

Waktu Minimum
Studi Penyimpanan Kondisi Periode Covered oleh
data pada Submission

Real time o o
-20 C+5 C 12 bulan

Untuk produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer, rak-hidup harus
didasarkan pada Data real time yang diperoleh pada kondisi penyimpanan jangka panjang. Di

tidak adanya kondisi penyimpanan dipercepat untuk produk obat dimaksudkan

untuk disimpan dalam freezer, pengujian pada batch tunggal pada peningkatan
o 0 o o
suhu (misalnya 5 C+3 C atau 25 C+2 C) untuk jangka waktu yang sesuai
harus dilakukan untuk mengatasi efek dari kunjungan jangka pendek di luar
kondisi penyimpanan label yang diusulkan.

o
4.6.5. Obat Produk Ditujukan untuk penyimpanan bawah -20 C
o
produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 C harus diperlakukan pada
dasar kasus per kasus.

4.7. Kontainer Sistem Penutupan

Pengujian stabilitas harus dilakukan pada bentuk sediaan yang dikemas dalam
sistem wadah penutupan diusulkan untuk pemasaran (termasuk, sebagaimana mestinya, setiap
kemasan sekunder dan label kontainer). Setiap studi yang tersedia dilakukan pada
produk luar wadah langsung atau dalam bahan kemasan lainnya dapat membentuk
bagian yang berguna dari stress testing bentuk sediaan atau dapat dianggap sebagai
informasi pendukung, masing-masing.

Bila menggunakan kontainer kelembaban-permeabel untuk kemasan, pertimbangan

harus diberikan untuk stabilitas isi di bawah kondisi kelembaban tinggi.
Kelembaban mungkin memiliki efek yang tidak diinginkan pada stabilitas kimia (misalnya beberapa

antibiotik dapat mengalami hidrolisis) dan stabilitas fisik (misalnya laju disolusi
dapat berubah).

11
 Isu permeabilitas yang berbeda dari berbagai bahan kemasan harus
ditangani. Oleh karena itu, akan diperlukan untuk menentukan parameter, seperti
ketebalan dan permeabilitas koefisien material.

Umumnya dianggap wadah air-kedap termasuk ampul kaca,

aluminium / lecet aluminium, High Density Polyethylene (HDPE) atau botol kaca
dilengkapi dengan logam atau penutupan HDPE.

Pengaruh kelembaban tinggi pada bentuk sediaan padat dikemas dalam wadah
permeabel terhadap kelembaban harus didukung oleh data. Contoh moisture-
kontainer permeabel termasuk polyvinyl chloride (PVC) lecet, Low Density
botol Polyethylene (LDPE), kaca atau botol HDPE jika dipasang dengan
penutupan polypropylene.

Parameter yang diperlukan untuk mengklasifikasikan bahan kemasan sebagai permeabel atau

kedap tergantung pada karakteristik bahan kemasan seperti ketebalan

dan koefisien permeabilitas. Kesesuaian bahan kemasan yang digunakan untuk
produk tertentu ditentukan oleh karakteristik produk. Contoh dari
Jenis, Tebal dan Permeabilitas Koefisien Kemasan Bahan disediakan
dalam Lampiran 5.5.

4.8. Evaluasi

Pendekatan sistematis harus diadopsi dalam presentasi dan evaluasi

informasi stabilitas, yang harus mencakup, bila sesuai, hasil dari
tes fisik, kimia dan mikrobiologi, termasuk atribut tertentu dari
bentuk sediaan (misalnya, laju disolusi untuk bentuk sediaan oral padat).

Tujuan dari studi stabilitas adalah untuk membangun, berdasarkan pengujian minimal
dua atau tiga batch produk obat, rak-hidup dan penyimpanan label petunjuk
berlaku untuk semua batch masa depan produk obat yang diproduksi dan dikemas
dalam kondisi yang sama. Tingkat variabilitas batch individu
mempengaruhi keyakinan bahwa batch produksi masa depan akan tetap dalam
spesifikasi seluruh rak-hidupnya.

Konsep dasar data evaluasi stabilitas adalah sama untuk single-versus

studi multi-faktor dan untuk full dibandingkan studi pengurangan desain. evaluasi Data
dari studi stabilitas dan sesuai, data pendukung harus digunakan untuk
menentukan kualitas penting atribut mungkin mempengaruhi kualitas dan
kinerja produk obat. Setiap atribut harus dinilai secara terpisah dan
penilaian secara keseluruhan terbuat dari temuan untuk tujuan mengusulkan shelf-
hidup. Rak-hidup yang diusulkan tidak boleh melebihi yang diperkirakan untuk setiap satu

atribut.

Secara umum, atribut-atribut tertentu kuantitatif kimia (misalnya assay, degradasi

produk, konten pengawet) untuk produk obat dapat diasumsikan untuk mengikuti nol
kinetika agar selama penyimpanan jangka panjang. Data untuk atribut ini karena itu
setuju untuk regresi linier dan pengujian poolability. Meskipun kinetika
atribut kuantitatif lainnya (misalnya pH, pembubaran) umumnya tidak diketahui,

12
analisis statistik yang sama dapat diterapkan, jika sesuai. Atribut kualitatif dan
atribut mikrobiologi tidak setuju untuk jenis analisis statistik.

Dimana data jangka panjang dan data dipercepat untuk atribut menunjukkan sedikit atau tidak ada
perubahan dari waktu ke waktu dan sedikit atau tidak ada variabilitas, mungkin jelas bahwa obat

produk akan tetap baik dalam kriteria penerimaan untuk atribut bahwa selama
rak-hidup yang diusulkan. Dalam keadaan ini, biasanya dianggap
tidak perlu untuk pergi melalui analisis statistik, tapi pembenaran untuk kelalaian yang

harus disediakan. Pembenaran dapat mencakup diskusi tentang mekanisme

degradasi atau kurang dari degradasi, relevansi data dipercepat, massa
keseimbangan, dan / atau data pendukung lainnya.

Mana yang berlaku, metode statistik yang sesuai harus digunakan untuk
menganalisis jangka panjang Data stabilitas primer dalam aplikasi asli. The
Tujuan dari analisis ini adalah untuk membangun, dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sebuah shelf-

hidup selama atribut kuantitatif akan tetap dalam kriteria penerimaan untuk
semua batch masa depan diproduksi, dikemas, dan disimpan di bawah sama
keadaan. Metode yang sama juga bisa diterapkan untuk batch komitmen untuk
memverifikasi atau memperpanjang awalnya disetujui rak-hidup.

Analisis regresi dianggap sebagai pendekatan yang tepat untuk mengevaluasi

stabilitas data untuk atribut kuantitatif dan mendirikan rak-hidup. Sifat
hubungan antara atribut dan waktu akan menentukan apakah data harus
diubah untuk analisis regresi linear. Biasanya, hubungan dapat
diwakili oleh linear atau fungsi non-linear pada aritmatika atau logaritmik
skala. Kadang-kadang regresi non-linear dapat diharapkan untuk lebih mencerminkan benar

hubungan.

Sebuah pendekatan yang tepat untuk estimasi rak-hidup adalah untuk menganalisis kuantitatif
atribut dengan menentukan waktu yang paling awal di mana 95 persen batas kepercayaan
untuk mean sekitar kurva regresi memotong penerimaan yang diusulkan
kriteria.

Untuk atribut diketahui menurun seiring waktu, semakin rendah satu sisi 95 persen
batas kepercayaan harus dibandingkan dengan kriteria penerimaan. Untuk atribut
dikenal untuk meningkatkan dengan waktu, atas satu sisi 95 persen batas kepercayaan
harus dibandingkan dengan kriteria. Untuk atribut yang baik dapat meningkatkan atau
penurunan, atau arah yang perubahan tidak diketahui, dua-sisi 95 persen
batas kepercayaan harus dihitung dan dibandingkan dengan atas dan bawah
kriteria penerimaan.

Jika analisis menunjukkan bahwa variabilitas batch-ke-batch kecil, adalah menguntungkan untuk
menggabungkan data ke dalam satu perkiraan keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan dengan menerapkan pertama

uji statistik (misalnya, p-nilai yang sesuai untuk tingkat signifikan penolakan
lebih dari 0,25) ke lereng garis regresi dan nol penyadapan waktu untuk
batch individu. Jika tidak pantas untuk menggabungkan data dari beberapa batch,
secara keseluruhan rak-hidup harus didasarkan pada waktu minimum batch dapat
diharapkan untuk tetap dalam kriteria penerimaan.
Setiap evaluasi harus mempertimbangkan tidak hanya assay, tetapi juga degradasi
produk dan atribut lainnya yang sesuai. Apabila diperlukan, perhatian harus

13
 dibayarkan kepada meninjau kecukupan keseimbangan massa dan stabilitas yang berbeda dan

kinerja degradasi.

Metode statistik yang digunakan untuk analisis data harus memperhitungkan stabilitas
desain studi untuk memberikan inferensi statistik yang valid untuk diperkirakan rak-hidup.
Pendekatan yang dijelaskan di atas dapat digunakan untuk memperkirakan rak-hidup untuk satu
batch atau untuk beberapa batch bila dikombinasikan setelah uji statistik yang sesuai.

4.9. Stabilitas Komitmen

4.9.1. Bila tersedia stabilitas Real Time data pada batch primer tidak mencakup
diusulkan rak-hidup diberikan pada saat persetujuan, komitmen
harus dibuat untuk melanjutkan studi stabilitas pasca persetujuan untuk
tegas menetapkan rak-hidup.

4.9.2. Di mana pengajuan termasuk Nyata Data Waktu Stabilitas pada setidaknya
jumlah minimum batch produksi yang diperlukan meliputi diusulkan
rak-hidup, komitmen pasca persetujuan dianggap tidak perlu.
Jika tidak, salah satu komitmen berikut harus dibuat:

a. Jika kiriman meliputi data fr studi stabilitas om pada setidaknya

jumlah minimum batch produksi yang diperlukan, komitmen
harus dibuat untuk melanjutkan studi jangka panjang melalui diusulkan
rak-hidup dan studi dipercepat selama 6 bulan.

b. Jika kiriman meliputi data fr studi stabilitas om pada kurang dari 3

batch produksi, komitmen harus dibuat untuk melanjutkan
studi Real Time melalui rak-hidup yang diusulkan dan dipercepat
studi selama 6 bulan, dan untuk menempatkan batch produksi tambahan, untuk
total setidaknya jumlah minimum batch produksi yang diperlukan,
pada studi stabilitas Real Time melalui rak-hidup yang diusulkan dan
studi dipercepat selama 6 bulan.

c. Jika kiriman tersebut tidak termasuk data yang stabilitas di batch produksi,
komitmen harus dilakukan untuk menempatkan pertama 3 batch produksi
pada studi stabilitas Real Time melalui rak-hidup yang diusulkan dan
studi dipercepat selama 6 bulan.

Protokol stabilitas digunakan untuk studi pada batch komitmen harus

sama seperti yang untuk batch utama, kecuali dinyatakan
secara ilmiah dibenarkan.

4.9.3. Pemohon harus menyerahkan komitmen protokol nd pada posting stabilitas persetujuan

studi jika studi stabilitas disampaikan telah dilakukan di bawah berbeda

kondisi dan tidak dapat menunjukkan bahwa produk obat akan tetap
dalam kriteria penerimaan yang tercantum dalam pedoman ini. Dalam kasus tersebut,
pilihan berikut harus dipertimbangkan: (1) dikurangi rak-hidup (2) lebih
sistem kontainer penutupan pelindung, atau (3) tambahan pernyataan peringatan

di label.

14
 4.9.4. Stabilitas persetujuan posting dapat conduc ted di negara anggota ASEAN,
negara asal, atau negara manapun yang dapat memenuhi penyimpanan yang diperlukan

kondisi.

4.10. Laporan / Pelabelan

Sebuah pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk label sesuai dengan

persyaratan nasional / regional yang relevan. Pernyataan tersebut harus didasarkan pada

evaluasi stabilitas produk obat. Mana yang berlaku, instruksi tertentu

harus disediakan, terutama untuk produk obat yang tidak bisa mentolerir beku.
Istilah-istilah seperti “kondisi ambient” atau “suhu kamar” harus dihindari.

Harus ada hubungan langsung antara pernyataan label dan menunjukkan

karakteristik stabilitas produk obat.

Kondisi penyimpanan (suhu, cahaya, kelembaban) yang ditunjukkan harus mengacu pada
persyaratan nasional / regional yang terkait atau mengikuti rekomendasi di bawah ini.
Rentang harus didasarkan pada evaluasi stabilitas produk obat.

Berikut rekomendasi untuk kondisi penyimpanan dapat secara jelas

tertera pada label:

1. Suhu penyimpanan harus dinyatakan dalam angka bukan dalam kata-kata, misalnya:
o o
• Simpan dibawah 30 C atau tidak menyimpan di atas 30 C (kondisi penyimpanan normal)
o o
• Simpan dibawah 25 C atau tidak menyimpan di atas 25 C (di bawah ber dikendalikan

pendingin)
• Toko antara 2
o
• Simpan dibawah 8
• Toko antara -5
• Simpan dibawah -18
2. penggunaan istilah-istilah seperti “ambient
tidak dapat diterima.
o o
dan 8 C (di bawah pendingin, tidak ada pembekuan)
C (di bawah pendingin)
o o
dan 0 C (dalam freezer)
o
C (dalam freezer)
kondisi” atau “suhu kamar” adalah

3. pernyataan pencegahan Umum, seperti sebagai “Lindungi dari cahaya” dan / atau
“Simpan di tempat yang kering”, mungkin termasuk, namun tidak boleh digunakan untuk menyembunyikan

masalah stabilitas.
4. Jika berlaku, rekomendasi harus juga dibuat untuk pemanfaatan
periode dan kondisi penyimpanan setelah pembukaan dan dilusi atau pemulihan dari
solusi, misalnya, suntikan antibiotik atau suspensi disediakan sebagai bedak
untuk pemulihan.
5. persyaratan khusus Mana yang berlaku harus dinyatakan terutama untuk
produk obat yang tidak bisa mentolerir beku.

15
5. LAMPIRAN

5.1 Protokol Stabilitas Studi (misalnya)

5.1.1 parasetamol TABLET 500 MG dikemas dalam PVC BLISTER

1. Tujuan

Untuk mengevaluasi stabilitas produk karena scaling up dari Penelitian dan

Pengembangan ke Situs Manufacturing.

2. Uji Desain

Produk ini dikemas dalam PVC melepuh dan akan disimpan sesuai dengan penyimpanan
kondisi atau disebutkan dalam pembuatan instruksi

2.1. Uji Bahan

- push-melalui foil
Alufoil dari 20 ketebalan mikron, h makan-seal dipernis, PVC berlapis
2
(8 g / m ), hard marah, sisi terang finish perak berwarna.

Membentuk foil
PVC foil dari 250 ketebalan mikron.

Batch No. Kemasan jenis Penyimpanan Kondisi / Periode

001 PVC Blister Real Time (60 bulan); Dipercepat (6 bulan)
002 PVC Blister Real Time (60 bulan); Dipercepat (6 bulan)
003 PVC Blister Real Time (60 bulan); Dipercepat (6 bulan)

2.2 Rencana Pengujian

2.2.1 kondisi penyimpanan dan interval pengambilan sampel

Parasetamol tablet diisi dan s ealed di PVC blister, 10 lepuh

yang dikemas dalam karton kotak lipat dan disimpan pada berikut
kondisi penyimpanan:

Penyimpanan Kondisi Sampling Interval

penyimpanan Real Time
o
30 C / 75% RH 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 bulan

Accelerated
o
40 C / 75% RH 0, 1, 3, 6 bulan

Jadwal detail terlampir.

16
 2.2.2 Pengujian dan Test Kriteria

QA / QC Dept bertanggung jawab untuk menyimpan dan pengujian sampel di

sesuai dengan kondisi penyimpanan dan metode tes yang valid.
Sampel diambil dari penyimpanan sebelum direncanakan
o
tanggal pengujian, dan disimpan pada 5 C sampai waktu untuk analisis.
Pekerjaan analitis harus disimpulkan paling lambat 4 minggu
setelah sampel telah keluar dari penyimpanan.
Prosedur pengujian adalah: Tidak XXXX.and parameter yang akan
diuji adalah sebagai berikut:

a. Tes fisik
- Penampilan
- berat rata-rata
- pembubaran
- waktu hancur
- kekerasan
- kerapuhan
- kadar air
b. Isi: Parasetamol
c. Degradasi Produk: p-aminofenol

3. Jumlah Sampel (dari satu batch / kondisi penyimpanan)

3.1. Dipercepat Uji

: 0*
- Penampilan tablet jumlah pengujian: 4 kali
: Jumlah yang dibutuhkan
- kadar air 10 tablet
: 6 =
- disintegrasi tablet 4 x 100 tablet
- pelarutan : 6 tablet = 400 tablet
: =
- konten & pengotor 10 tablet 40 lecet 10 tablet
- kekerasan : 10 tablet = 4 kotak
- kerapuhan
: 50 tablet
Æ = 92 tablet ~ dibulatkan menjadi 100 tablet

3,2. Real Time Stabilitas Studi

: 0*
- Penampilan tablet jumlah pengujian: 9 kali
: kuantitas yang dibutuhkan
- kadar air 10 tablet
: 6 =
- disintegrasi tablet 9 x 100 tablet
- pelarutan :6 tablet = 900 tablet
: =
- konten & pengotor 10 tablet 90 lecet dari 10 tablet
- kekerasan : 10 tablet = 9 kotak
- kerapuhan : 50 tablet
Æ = 92 tablet ~ tablet bulat to100

Jumlah = 13 kotak dari 10 lecet

* = Pengamatan dilakukan pada tablet dialokasikan untuk tes lain

17
 4. Isi Laporan:

1. Tanggung Jawab
2. Ikhtisar
3. Tujuan
4. Uji Bahan
5. Komposisi
6. Kemasan
7. kondisi penyimpanan dan bahan pengujian (Jadwal)
8. Prosedur Analitis
9. Standar Referensi
10. Hasil
10.1. Fisik Stabilitas
10.2. Stabilitas Kimia
10.2.1. Stabilitas di bawah kondisi penyimpanan real time
10.2.2. Stabilitas di bawah kondisi penyimpanan dipercepat

11. Diskusi / Kesimpulan

hasil 12. Uji dalam bentuk tabel

Disetujui oleh: Diperiksa oleh: Disiapkan oleh:

18
5.1.2. Jadwal untuk Stabilitas Studi
Parasetamol Tablet 500 mg

Tanggal:

1997/02/07

Storage Jadwal
Batch No Batch No Batch No
Periode Kondisi 001 002 003

Dipercepat 2 Juli 1997 9 Juli 1997 16 Juli 1997

Awal
Real Time 4 Juli 1997 Juli 12, 1997 18 Juli 1997

1 Bulan Dipercepat 2 Agustus 1997 9 Agustus 1997 16 Agustus 1997

Accelerated 2 Oktober 1997 9 Oktober 1997 16 Oktober 1997

3 Bulan
real Time 4 Oktober 1997 12 Oktober 1997 18 Oktober 1997

Dipercepat 2 Januari 1998 9 Januari 1998 Jan 16, 1998

6 Bulan
Real Time 4 Januari 1998 Jan 12, 1998 Jan 18, 1998

9 Bulan Real Time 4 April 1998 Apr 12, 1998 April 18, 1998

12 Bulan real Time 4 Juli 1998 Jul 12, 1998 18 Jul 1998

18 Bulan real Time 2 Januari 1999 Jan 12, 1999 Jan 18, 1999

24 Bulan real Time 4 Juli 1999 Jul 12, 1999 Jul 18, 1999

36 Bulan real Time 4 Juli 2000 Jul 12, 2000 Jul 18, 2000

48 Bulan Real Time 4 Juli 2001 Jul 12, 2001 Jul18, 2001

60 Bulan Real Time 4 Juli 2002 Jul 12, 2002 Jul 18, 2002

Keterangan:

o
Accelerated: 40 C + 2 ° C / 75% RH + 5% RH
real Time: 30 ° C + 2 ° C / 75% RH + 5% RH

Disetujui oleh: Diperiksa oleh: Disiapkan oleh:

19
5.2. Laporan Format (misalnya)

PRODUK OBAT: parasetamol TABLET

KEKUATAN: 500 mg Tanggal: 23/07/02

Doc. No .: XXXX. Halaman 20 dari 1

Studi Jenis: Pra dan pasca-pasar Stabilitas

Tujuan: profil Stabilitas produk obat untuk penyimpanan di bawah

real time dan kondisi dipercepat

Periode Investigasi: 60 Bulan

Kemasan: PVCBlister

Berasal Site: MMM Ltd

Jakarta - Indonesia

Studi Satuan Stabilitas : R & D Dept

John Doe

Quality assurance: Tom Smith

20
 1. TANGGUNG JAWAB

Orang di Charge Site / Departemen Tanggung Jawab

John Doe R&D fisik dan tes kimia

John Doe R&D mikrobiologi tes

2. RINGKASAN

Laporan ini menyajikan data stabilitas di Paracetamol tablet 500 mg disimpan hingga
60 bulan dalam kemasan utama yang digunakan untuk pemasaran.

Setiap perubahan yang berhubungan dengan penyimpanan terjadi dalam produk jadi dimonitor oleh

alat tes kontrol stabilitas yang ditentukan. Desain uji didasarkan pada
profil stabilitas parasetamol zat obat dan pada spesifik
persyaratan bentuk sediaan.

Rak-hidup:
Produk ini memiliki kehidupan rak-lima tahun

Arah Storage:
Produk jadi tidak diberi label dengan arah penyimpanan.

3.
TUJUAN

Tujuan dari penelitian ini pada Parasetamol tablet 500 mg adalah penilaian
dari profil stabilitas untuk penyimpanan di bawah real time dan kondisi dipercepat. The
sampel di terbalik posisi untuk memastikan kontak dengan wadah penutupan
sistem.

4.
UJI MATERI
The batch bawah pengujian stabilitas tercantum dalam tabel berikut dengan lebih
detail:

Manufacturing Batch Obat

Batch
Dosis Skala Size
No. Tanggal Situs
Zat
(Pack) Batch No.

500 mg / tab 001 2 Juli 1997 Jakarta Produksi 2800 004

500 mg / tab 002 9 Juli 1997 Jakarta Produksi 2800 005

500 mg / tab 003 16 Juli 1997 Jakarta Produksi 2800 006

21
5.
KOMPOSISI
1 tablet Parasetamol mengandung:

Komposisi Berat [mg]

Parasetamol 500,00

Laktosa 1H 2 O 79,00

Jagung Pati 65.50

Pregelatinized Jagung Pati 5.00

Talk 3,00

Koloid anhidrat Silika (Aerosil 200) 2.00

Magnesium Stearate 0,50

Jumlah 655,00

6. KEMASAN

Tes stabilitas pada batch yang tercantum di atas dilakukan sebagai berikut
kemasan utama:

produk ini dikemas dalam blister PVC yang terdiri dari:

• push melalui foil: Alufoil dari 20 ketebalan mikron, panas-seal dipernis, PVC
2
berlapis (8 g / m ), hard marah, sisi terang finish perak berwarna.

• Membentuk foil : PVC foil dari 250 ketebalan mikron.

22
 7. KONDISI PENYIMPANAN DAN PENGUJIAN INTERVAL

Berbagai sampel produk obat dikemas telah / akan diuji

sesuai dengan jadwal sebagai berikut:

Kondisi Penyimpanan

0 1 3 6 9 12 18 24 36 48 60

30 ° C + 2 ° C / 75 % RH
X - X X X X X X X X X
+ 5% RH

40 ° C + 2 ° C / 75% RH
X X X X - - - - - - -

+ 5% RH

8.
ANALYTICAL PROSEDUR

Tes stabilitas di Parasetamol dilakukan sesuai dengan tes kontrol

USP.
Dalam perjalanan stabilitas pengujian penekanan utama diletakkan di stabilitas-
item tes yang relevan seperti yang tercantum di bawah ini:

Item Uji Tes Kontrol No Keterangan

Kekerasan USP > 70 N

Friability USP <2%

Degradasi Produk USP

• p-aminofenol <0,005%
2
mikroba Kontaminasi USP Jumlah count < 10 CFU

E.coli: absen

Content (LC) USP 95,0-105,0%

Catatan: Seperti disebutkan dalam 2.1.2, 3.1 dan 3.2, Disintegrasi Waktu dan
Pembubaran harus ditambahkan.

9.
REFERENSI STANDAR

Standar Parasetamol USP, 99,5%, digunakan.

23
10. HASIL

Hasil uji penelitian disajikan dalam tabel terlampir.

10.1. Stabilitas fisik

Stabilitas fisik Parasetamol tablet 500 mg terbukti

o
tidak berubah setelah penyimpanan hingga 60 bulan pada 30 C / 75% RH dan setelah 6
o
bulan dalam kondisi dipercepat pada 40 C / 75% RH.
Hasil yang diperoleh untuk "penampilan" item tes ini tidak berubah
secara signifikan.

10.2. Stabilitas Kimia

10.2.1. Stabilitas di bawah Real time Kondisi

o
Penyimpanan hingga 60 bulan pada 30 C / 75% RH tidak signifikan
berpengaruh pada stabilitas kimia dari produk obat. berkenaan
ke item test "Organik Kotoran" hanya sedikit perubahan yang
diamati. Konsentrasi p-aminofenol di bawah 0,005%.

Isi dari parasetamol tidak berubah secara signifikan setelah

penyimpanan di bawah kondisi real time dibandingkan dengan uji awal

batch.

10.2.2. Stabilitas di bawah Dipercepat Kondisi

Penyimpanan dalam kondisi dipercepat selama 6 bulan tidak mempengaruhi

stabilitas kimia.

Isi dari parasetamol tidak berubah secara signifikan

dibandingkan dengan nilai awal batch.

11. DISKUSI / KESIMPULAN

Storage di bawah kondisi pengujian real time menyebabkan perubahan signifikan dari uji
Hasil parasetamol. Perubahan signifikan dalam stabilitas fisik dan kimia
tidak diamati. Karena data jangka panjang dan data dipercepat menunjukkan sedikit atau tidak ada

perubahan dari waktu ke waktu dan sedikit variabilitas, analisis statistik dianggap
unneecessary.

Rak-hidup:
Berdasarkan data hasil rak-hidup telah berdiri selama lima tahun.

Penyimpanan Arah:
o
Produk ini dapat diberi label dengan “Simpan dibawah 30 C”

24
 Ringkasan Stabilitas Studi Hasil
Tabel 1

Obat Produk: Parasetamol Batch No: 001

Dosis: 500 mg / tablet
Kemasan: PVC Blister

Degradasi
Storage Isi:
Kekerasan Friability Produk Mikroba
Penampilan Parasetamol
Waktu [N] [%] p -aminophenol Kontaminasi
Kondisi 500 mg
[Bulan] [%]
Putih, bulat- > 70 N <2% 95,0-105,0% < 0,005% Jumlah count <
2
Spesifikasi tablet datar 10 CFU
E.coli: absen
- 80
awal Memenuhi
198.80.001Complies
3 Memenuhi
6
801101.40.002Complies
Memenuhi
9
850.598.30.004Complies
Memenuhi
900.599.60.001Complies
12 Memenuhi
85198.90.003Complies
97 1 99,0
30 ° C + 2 ° C / 75% RH + Memenuhi 0,003 Memenuhi
18
5 % RH
24 Memenuhi
940.598.90.004Complies
36 Memenuhi
48
87199.10.002Complies
Memenuhi
60
98199.50.001Complies
Memenuhi
930.599.30.001Complies
3 Memenuhi
+ 40 ° C + 2 ° / 75% RH +
960.5100.50.004Complies
6 5% RH Memenuhi 80 0,5 99,6 0,004 Memenuhi

Catatan: - Data yang lebih tepat waktu disintegrasi atau pembubaran diperlukan untuk setiap batch.

- Untuk nomor batch 002 dan 003, hasil studi disediakan dalam format yang sama seperti nomor batch 001.

25
5.3 Mengurangi Desain (Bracketing dan Matrixing)

Sebuah desain studi penuh adalah satu di mana sampel untuk setiap kombinasi dari semua desain
faktor diuji pada semua titik waktu. Sebuah desain dikurangi adalah satu di mana sampel untuk
setiap kombinasi faktor tidak semua diuji pada semua titik waktu. Sebuah desain dikurangi bisa
menjadi alternatif yang cocok untuk desain penuh ketika beberapa faktor desain yang terlibat.
Setiap desain dikurangi harus memiliki kemampuan untuk secara memadai memprediksi rak-hidup.

Sebelum desain dikurangi dianggap, asumsi-asumsi tertentu harus dinilai dan

dibenarkan. Potensi risiko harus dipertimbangkan untuk mendirikan shelf- lebih pendek
kehidupan daripada yang dapat berasal dari desain penuh karena jumlah berkurang dari data yang
dikumpulkan.

Selama studi desain berkurang, perubahan ke pengujian penuh atau kurang

desain berkurang dapat dipertimbangkan jika pembenaran disediakan dan prinsip-prinsip
desain penuh dan desain berkurang diikuti. Namun, penyesuaian yang tepat
harus dilakukan untuk analisis statistik, mana yang berlaku, untuk menjelaskan
peningkatan ukuran sampel sebagai akibat dari perubahan. Setelah desain berubah, penuh
pengujian atau kurang mengurangi pengujian harus dilakukan melalui sisa waktu
poin dari studi stabilitas.

Berlakunya Desain Mengurangi

Mengurangi desain dapat diterapkan pada studi stabilitas sebagian besar jenis obat
produk, meskipun pembenaran tambahan harus disediakan untuk kompleks tertentu
sistem pengiriman obat di mana ada sejumlah besar potensi obat-perangkat
interaksi.

Bracketing
bracketing adalah desain jadwal stabilitas sehingga sampel hanya pada
ekstrem faktor desain tertentu (misalnya, kekuatan, ukuran kontainer dan / atau fill) yang
diuji pada semua titik waktu seperti dalam desain penuh. Desain mengasumsikan bahwa stabilitas

setiap tingkat menengah diwakili oleh stabilitas ekstrem diuji.

Contoh Desain
Contoh desain bracketing diberikan dalam Tabel 1. Contoh ini didasarkan pada
produk yang tersedia dalam tiga kekuatan dan tiga ukuran kontainer. Dalam contoh ini, itu

harus dibuktikan bahwa 15 ml dan 500 ml high-density polyethylene

kontainer ukuran yang benar-benar mewakili ekstrem. Batch untuk setiap yang dipilih
kombinasi harus diuji pada setiap titik waktu seperti dalam desain penuh.

Tabel 1: Contoh dari Bracketing Desain

Kekuatan 50 mg 75 mg 100 mg

Batch 1 2 3 1 2 3 1 2 3

Kontainer 15 ml T TT T T T
Ukuran 100 ml
500 ml T T T T TT

Key: T = Contoh diuji

26
Matrixing

Matrixing adalah desain jadwal stabilitas sehingga subset yang dipilih dari
jumlah total sampel yang mungkin untuk semua kombinasi faktor akan diuji pada
titik waktu tertentu. Pada titik waktu berikutnya, bagian lain dari sampel untuk semua
kombinasi faktor akan diuji. Desain mengasumsikan bahwa stabilitas masing-masing
bagian dari sampel yang diuji mewakili stabilitas semua sampel pada waktu tertentu
titik. Perbedaan dalam sampel untuk produk obat yang sama harus
diidentifikasi sebagai, misalnya, meliputi batch yang berbeda, kekuatan yang berbeda, yang berbeda

ukuran dari sistem wadah penutupan yang sama, dan mungkin, dalam beberapa kasus, yang berbeda

sistem kontainer penutupan.

Ketika sekunder memberikan kontribusi sistem kemasan untuk stabilitas obat
produk, matrixing dapat dilakukan di seluruh sistem kemasan.
Setiap kondisi penyimpanan harus diperlakukan secara terpisah di bawah matrixing sendiri

desain. Matrixing tidak harus dilakukan di seluruh atribut tes. Namun,

desain matrixing alternatif untuk atribut uji yang berbeda dapat diterapkan jika dibenarkan.

Desain Contoh
Contoh matrixing desain pada titik waktu untuk produk dalam dua kekuatan (S1
dan S2) ditunjukkan pada Tabel 2. Istilah “satu-setengah pengurangan” dan “sepertiga
pengurangan” mengacu pada strategi pengurangan awalnya diterapkan pada desain studi penuh.
Misalnya, “satu-setengah pengurangan” awalnya menghilangkan satu di setiap dua kali
poin dari desain studi penuh dan “pengurangan sepertiga” awalnya menghilangkan satu
di setiap tiga. Dalam contoh yang ditunjukkan pada Tabel 2, pengurangan kurang dari satu-
setengah dan karena satu-ketiga untuk masuknya pengujian penuh dari semua kombinasi faktor di
beberapa titik waktu. Contoh-contoh ini meliputi pengujian penuh di awal, akhir, dan 12-
bulan waktu poin. Karena itu kurang dari satu-setengah (24/48) pengurangan utamanya adalah
atau sepertiga (16/48), dan sebenarnya 15/48 atau 10/48, masing-masing.

Tabel 2: Contoh Matrixing Designs pada waktu Poin untuk Produk

dengan Kekuatan

“Satu-Setengah Pengurangan”

titik Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36

S S1 Batch
T
Batch2
1TTTTTT
T T T
R
E
TTT
N Batch3 TTTTT
S2
G
T
Batch 1 TTTTT
Batch2 T T T
H TTT
Batch3 TTTTT
Key: T = Contoh diuji

27
 “Satu-Ketiga Pengurangan”

titik Waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36

S S1 Batch
T
Batch2
1TTTTTT
T T
R TT TT
E Batch3 T T T T T T T
N
S2 Batch 1 T
G
T
TTTTTT
Batch2 T T
H TT TT
Batch3 T TT T
TT

Key: T = Contoh diuji

Lebih detail dijelaskan dalam ICH Q1D.

5.4 Ekstrapolasi Data

Ekstrapolasi terbatas untuk memperpanjang periode tes ulang atau rak-hidup di luar diamati
berbagai data jangka panjang yang tersedia dapat diusulkan dalam aplikasi, terutama
jika tidak ada perubahan signifikan yang diamati pada kondisi dipercepat. Setiap
ekstrapolasi harus mempertimbangkan kemungkinan situasi terburuk di
saat rilis batch.

Ekstrapolasi adalah praktek menggunakan data yang dikenal diatur untuk informasi mengambil kesimpulan tentang

data set masa depan. Ekstrapolasi data stabilitas mengasumsikan bahwa perubahan yang sama
pola akan terus berlaku di luar jangkauan diamati dari jangka panjang tersedia
data. Oleh karena itu, penggunaan ekstrapolasi harus dibenarkan dalam hal, misalnya,
apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, goodness of fit dari setiap
model matematika, dan keberadaan data pendukung yang relevan.

Kebenaran dari pola perubahan diasumsikan sangat penting jika ekstrapolasi luar
data jangka panjang tersedia direnungkan. Sebagai contoh, ketika mengestimasi
garis regresi atau kurva dalam data yang tersedia, data diri memberikan
cek pada kebenaran pola perubahan diasumsikan, dan metode statistik
dapat diterapkan untuk menguji goodness of fit dari data ke garis diasumsikan atau melengkung.
Tidak ada pemeriksaan internal seperti tersedia di luar panjang data yang diamati. Dengan demikian,

rak-hidup diberikan atas dasar ekstrapolasi harus selalu diverifikasi oleh

data tambahan stabilitas jangka panjang segera setelah data tersebut menjadi tersedia. Perawatan

harus diambil untuk memasukkan dalam protokol untuk batch komitmen titik waktu
yang sesuai dengan ekstrapolasi rak-hidup.

Jika data real time yang didukung oleh hasil dari studi dipercepat, shelf-
kehidupan dapat diperpanjang di luar akhir studi real time. Shelf- yang diekstrapolasi
kehidupan mungkin sampai dua kali, tapi tidak boleh lebih dari 12 bulan di luar, periode
yang dicakup oleh data yang real time, tergantung pada perubahan dari waktu ke waktu, variabilitas data

yang diamati, kondisi penyimpanan yang diusulkan dan sejauh mana analisis statistik
dilakukan .

28
 5.5 Contoh Jenis, Tebal dan Permeabilitas Koefisien Kemasan
Bahan dapat dilihat pada Tabel-1 dan Permeabilitas ke uap dari Berbagai
Bahan Kemasan dapat dilihat pada Gambar-1.

Tabel-1: Contoh Jenis, Tebal dan Permeabilitas Koefisien Kemasan Bahan

SPESIFIKASI Thermo-
Tebal
permeabilitas sifat mampu bentuk
Umumnya
No. Bahan Tebal Pada 23 ° C / Pada 38 ° C /
Digunakan

85% RH 90% RH
(m)
(g / m².d) (g / m².d)

1 PVC 250 pM 200-250 m 1,6 - 1,8 3,0 - 3,2 Baik

(Polyvinyl Chloride)

2 Duplex (PVC + PVDC) 270 m Baik /

PVC (Polyvinyl Chloride) 200-250 m Bagus

PVDC 5 pM untuk penyebaran 10 g / m² 40g / m² 0,15 0,6

(polyvinylidene Chloride) (40 - 60 - 80 g / m²) 60g / m² 0,1 0,4

80g / m² 0,05 0,3

3 Triplex (PVC + PE + PVDC) 300 m Baik / sangat baik

PVC (Polyvinyl Chloride) 200-250 m (sesuai dengan

PE (Polyethylene) 25 pM ketebalan)

PVDC 5 pM untuk penyebaran 10 g / m² 40g / m² 0,12 0,55

(polyvinylidene Chloride) (40 - 60-90 g / m²) 60g / m² 0,06 0,35

90g / m² 0,02 0,2

4 Starflex (PVC + TE + PVDC) Max. 300 pM Baik / sangat baik

PVC (Polyvinyl Chloride) 200-250 m (sesuai dengan

TE (Thermolast) Penyebaran TE (coating) 5 g / m² ketebalan)

PVDC (polyvinylidene 5 pM untuk penyebaran 10 g / m² 60g / m² 0,06 0,35

Chloride) (60 - 90-120 g / m²) 90g / m² 0,03 0,2

120g / m² 0,01 0,15

5 PVC + Aclar 270 m Bagus

PVC (Polyvinyl Chloride) 200-250 m
Aclar (Polyfluor carbonat) 15g / m² - 0,39
15-23-51 pM
23 g / m² - 0,22

51g / m² - 0,11

6 PVC / PE / Aclar bagus

280μm
PVC (Polyvinyl Chloride) 200- 250 m
PE (Polyester) 25 pM
Aclar (PFC) - <0,32
15-51 pM 15 m
51μm - <0,11
7 Aluminium Dingin Pembentukan Luar biasa
130μm-0 - -
Aluminium 40 m - 45 m
- -
PVCrigid 60 pM
- -
OPA 25 pM
Aluminium Foil keras Temper (Lidding Foil) - -
8 20 pM
Alublister untuk PVC Foil - -

- aluminium - -
20 pM
- PVC min. 7 g / m² - -

Alublister untuk PVC - PVDC Foil - -

30 m
- Aluminium - -
20 pM
15 g / m² - -
- PVDC
9 Aluminium Foil untuk Lunak Temper - -
40 m
- Aluminium 30 pM
- PVDC 15 g / m²

29
Gambar 1 Permeabilitas ke uap dari Berbagai Bahan Kemasan
°
(Metode ASTM F1249, 38 C / 90% RH)

4,50

4,00
4,00

kami 3,50
p
3,00
3,00

ke va
y .d 2,50
2

2,00
g/m

1,50

Permeabilit1,00
0,75

0,550,55 0,50
0,39
0,50 0,350,350,35 0,28 0,25 0,22 0,20
0,13 0,11
0,00
0,00

PP 300
PET 200 PVC 250

PVDC 250 / 40grPVDC 250 / 60gr Aclar 254/15 Aclar 254/23 Aclar 254/51

TRIPLEX 250/25 / 40gr COC / PVCTRIPLEX

35/190/35
250/25 / 60gr COC / PVCTRIPLEX
35/240/35
250/25 / 90gr ALU DINGIN PEMBENTUKAN
Starflex 250 / 5gr / 60gR Starflex 250COC
/ 5gr/ /PVDC
90gr 60/240 / 90gr

Jenis Berbagai Kemasan Bahan

Permeable kedap
30
6. ISTILAH

Accelerated Pengujian

Studi yang dirancang untuk meningkatkan tingkat degradasi kimia atau perubahan fisik obat
zat atau produk obat dengan menggunakan kondisi penyimpanan berlebihan sebagai bagian dari formal
studi stabilitas. (Data dari studi ini, selain stabilitas jangka panjang studi, dapat
digunakan untuk menilai efek kimia jangka panjang pada kondisi non-dipercepat dan untuk mengevaluasi
efek dari kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label seperti yang mungkin terjadi
selama pengiriman Hasil dari studi pengujian dipercepat tidak selalu prediksi fisik.
perubahan; lihat juga Stabilitas dan istilah terkait)

Bracketing

Desain jadwal stabilitas sehingga sampel hanya pada ekstrem tertentu desain
faktor, misalnya, kekuatan, ukuran paket, diuji pada semua titik waktu seperti dalam desain penuh.

(Desain mengasumsikan bahwa stabilitas dari setiap tingkat menengah diwakili oleh stabilitas
dari ekstrem diuji. Dimana berbagai kekuatan yang akan diuji, bracketing berlaku jika
kekuatan yang identik atau sangat erat kaitannya dalam komposisi [misalnya, untuk berbagai tablet yang dibuat

dengan bobot kompresi yang berbeda dari granulasi dasar yang sama, atau berbagai kapsul yang dibuat oleh

mengisi berbeda berat steker mengisi komposisi dasar yang sama dalam berbagai ukuran kapsul
shell]. Bracketing dapat diterapkan untuk ukuran wadah yang berbeda atau mengisi berbeda dalam yang sama
sistem penutupan kontainer).

Zona iklim
The empat zona di mana dunia sedang diklasifikasikan berdasarkan yang berlaku tahunan iklim
kondisi, yaitu:
Zona I : beriklim
Zona II : sub-tropis, dengan kemungkinan kelembaban tinggi

Zona III : panas dan kering

Zona IV : panas dan lembab

batch Komitmen
batch produksi zat obat atau produk obat yang studi stabilitas yang
diinisiasi atau diselesaikan persetujuan posting melalui komitmen yang dibuat dalam pendaftaran
aplikasi.

Kontainer Penutupan Sistem

Jumlah komponen yang bersama-sama mengandung dan melindungi bentuk sediaan kemasan. Ini
termasuk komponen kemasan primer dan komponen kemasan sekunder, jika terakhir ini
dimaksudkan untuk memberikan perlindungan tambahan untuk produk obat. Sebuah sistem kemasan adalah
setara dengan sistem kontainer penutupan.

Bentuk Dosis
Sebuah jenis produk farmasi (misalnya, tablet, kapsul, solusi, cream) yang berisi obat
zat umumnya, tetapi tidak harus, berkaitan dengan eksipien.

31
Produk Farmasi Obat Produk /
Apa persiapan untuk digunakan manusia yang dimaksudkan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau

keadaan patologis untuk kepentingan penerima.

Obat Zat
Zat obat unformulated yang selanjutnya dapat diformulasikan dengan bahan pengisi untuk
menghasilkan bentuk sediaan. (Lihat juga Active Pharmaceutical Ingredient dalam Istilah Term
of ACTD Kualitas)

eksipien
Sebuah bahan, ditambahkan dengan sengaja ke zat obat, yang seharusnya tidak
farmakologis properti di kuantitas yang digunakan.

Tanggal Berakhir

Tanggal ditempatkan pada label wadah produk obat menunjuk waktu sebelum mana
batch produk diharapkan tetap dalam spesifikasi rak-hidup disetujui jika
disimpan di bawah kondisi yang ditentukan. (Setelah tanggal kadaluwarsa, tidak ada jaminan bahwa produk tersebut

akan tetap dalam spesifikasi disetujui dan, oleh karena itu, mungkin tidak cocok untuk digunakan
dan tidak boleh digunakan).

Mayor Variasi (MAV)

Variasi produk farmasi resmi yang mempengaruhi satu atau lebih hal berikut
aspek:
• rute pemberian
• kekuatan, posologi
• indikasi, atau

• atau yang tidak termasuk dalam definisi variasi minor

(Aplikasi untuk variasi besar biasanya membutuhkan pengajuan data yang diperlukan untuk
membangun kualitas, keamanan dan kemanjuran dari formulasi baru yang dihasilkan dari variasi).

Kedap Wadah
Wadah yang memberikan penghalang permanen pada bagian gas atau pelarut, misalnya, disegel
tabung aluminium untuk semi-padat, ampul kaca disegel untuk solusi.

Neraca Massa
Proses penambahan bersama-sama nilai uji dan tingkat produk degradasi untuk melihat bagaimana
erat ini menambahkan hingga 100% dari nilai awal, dengan memperhatikan margin
error analitis.

Matrixing
Desain jadwal stabilitas sehingga subset yang dipilih dari jumlah total kemungkinan
sampel untuk semua kombinasi faktor diuji pada titik waktu tertentu. (Pada waktu berikutnya
titik, bagian lain dari sampel untuk semua kombinasi faktor diuji. Desain mengasumsikan bahwa
stabilitas setiap bagian dari sampel yang diuji mewakili stabilitas semua sampel pada diberikan
titik waktu; perbedaan dalam sampel untuk produk obat yang sama harus diidentifikasi sebagai,
misalnya, meliputi batch yang berbeda, kekuatan yang berbeda, ukuran yang berbeda dari yang sama
sistem kontainer penutupan, dan, mungkin dalam beberapa kasus, sistem kontainer penutupan yang berbeda).

32
minor Variasi (MIV)
Variasi produk farmasi resmi yang tidak mempengaruhi satu atau lebih hal berikut
aspek:
• rute pemberian
• kekuatan, posologi
• indikasi, dan
• bahan aktif (s)
(Aplikasi untuk variasi kecil biasanya membutuhkan penyerahan data diperlukan untuk
membangun kualitas formulasi baru yang dihasilkan dari variasi).

Pilot Skala Batch

Sebuah batch produk zat obat atau obat yang diproduksi oleh prosedur sepenuhnya mewakili
dari dan simulasi yang diterapkan untuk batch skala produksi penuh. (Untuk sediaan oral padat
bentuk, skala percontohan umumnya, minimal, sepersepuluh yang dari skala produksi penuh atau
100.000 tablet atau kapsul, mana yang lebih besar kecuali dinyatakan dibenarkan).

Primer Batch
Sebuah batch produk zat obat atau obat yang digunakan dalam studi stabilitas, dari mana stabilitas
data yang disampaikan dalam aplikasi pendaftaran untuk tujuan membangun masa re-test
atau rak-hidup, masing-masing. (Batch utama dari zat obat harus setidaknya skala percontohan
batch. Untuk produk obat, dua dari tiga batch harus setidaknya percontohan skala batch, dan
angkatan ketiga bisa lebih kecil jika perwakilan sehubungan dengan kritis manufaktur
langkah. Namun, batch utama mungkin batch produksi).

Produksi Batch
Sebuah batch produk zat obat atau obat diproduksi di skala produksi dengan menggunakan
peralatan produksi di fasilitas produksi seperti yang ditentukan dalam aplikasi.

Real Time Pengujian

studi Stabilitas di bawah kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk re-test periode atau rak kehidupan
yang diusulkan (atau disetujui) untuk pelabelan.

Semipermeabel Kontainer
Kontainer yang memungkinkan berjalannya pelarut, biasanya air, sementara mencegah hilangnya zat terlarut. The

mekanisme untuk transportasi pelarut terjadi dengan penyerapan ke dalam satu permukaan kontainer, difusi

melalui sebagian besar bahan kontainer, dan desorpsi dari permukaan lainnya. transportasi
didorong oleh gradien parsial tekanan. Contoh wadah semi-permeable termasuk plastik
tas dan semi-kaku, low-density polyethylene (LDPE) kantong untuk volume parenteral besar
(LVPs), dan ampul LDPE, botol dan botol.

Rak-hidup (juga disebut sebagai periode berakhirnya kencan)

Periode waktu di mana produk obat diharapkan tetap dalam rak disetujui
spesifikasi hidup, asalkan disimpan di bawah kondisi yang ditetapkan pada label wadah.

Keterangan
Sebuah daftar tes, referensi untuk prosedur analitis, dan kriteria penerimaan sesuai yang
batas numerik, rentang, atau kriteria lain untuk tes dijelaskan. (Ini menetapkan set
kriteria yang zat obat, produk obat atau bahan pada tahap lain dari pembuatannya
harus sesuai untuk dipertimbangkan diterima untuk digunakan. "Kesesuaian untuk
spesifikasi" berarti bahwa zat obat dan produk obat, ketika diuji sesuai dengan

33
terdaftar prosedur analitis, akan memenuhi kriteria penerimaan. Spesifikasi kritis
standar kualitas yang diusulkan dan dibenarkan oleh produsen dan disetujui oleh
pihak berwenang sebagai kondisi persetujuan).

Spesifikasi - Rilis
Spesifikasi yang menentukan kesesuaian produk obat pada saat peluncurannya.
(Lihat juga Spesifikasi)

Spesifikasi - Shelf-hidup
Spesifikasi yang menentukan kesesuaian zat obat di seluruh re-test-nya
periode, atau bahwa produk obat harus memenuhi seluruh kehidupan rak-nya.

Stabilitas

Kemampuan bahan aktif atau produk obat untuk mempertahankan sifat-sifatnya dalam ditentukan
batas sepanjang rak-hidupnya. (The kimia, fisik, mikrobiologi dan
aspek biofarmasi stabilitas harus diperhatikan).

Stabilitas Studi
Real time dan dipercepat (dan menengah) studi yang dilakukan pada primer dan / atau
batch komitmen sesuai dengan protokol stabilitas yang ditentukan untuk membangun atau mengkonfirmasi
periode re-test dari zat obat atau kehidupan rak dari produk obat.

Kondisi penyimpanan Toleransi

Variasi diterima di suhu dan kelembaban relatif fasilitas penyimpanan untuk formal
studi stabilitas. (Peralatan harus mampu mengendalikan kondisi penyimpanan
dalam rentang didefinisikan dalam pedoman yang relevan saat ini. Sebenarnya suhu dan
kelembaban - ketika dikontrol - harus dipantau selama penyimpanan stabilitas. Paku jangka pendek
karena pembukaan pintu fasilitas penyimpanan diterima sebagai tidak dapat dihindari. Pengaruh
kunjungan karena kegagalan peralatan harus ditangani, dan melaporkan jika dinilai mempengaruhi
hasil stabilitas. Kunjungan yang melebihi toleransi yang ditetapkan selama lebih dari 24 jam harus
dijelaskan dalam laporan studi dan efeknya dinilai).

Stres Pengujian (Drug Produk)

Studi dilakukan untuk menilai efek dari kondisi yang parah pada produk obat. (Studi semacam
termasuk pengujian foto-stabilitas; - melihat ICH Q1B - dan pengujian spesifik pada produk tertentu, misalnya,

meteran dosis inhaler, krim, emulsi, didinginkan produk cairan berair).

Stres Pengujian (Drug Zat)

Studi yang dilakukan untuk menjelaskan stabilitas intrinsik dari zat obat. Tes semacam ini adalah
bagian dari strategi pengembangan dan biasanya dilakukan dalam kondisi yang lebih parah
dari yang digunakan untuk pengujian dipercepat.

Data Pendukung
Data, selain yang dari studi stabilitas formal, yang mendukung prosedur analitis, yang
periode re-test yang diusulkan atau rak-hidup, serta laporan penyimpanan label. (Data tersebut meliputi (1)

Data stabilitas di awal dengan batch sintetis dari zat obat, batch kecil dari
bahan, formulasi yang diteliti tidak diusulkan untuk pemasaran, formulasi terkait, dan
produk yang disajikan dalam wadah dan penutupan selain yang diusulkan untuk pemasaran; (2)
informasi mengenai hasil tes pada wadah; dan (3) alasan-alasan ilmiah lainnya).

34
PUSTAKA

1. Catatan mengenai Pedoman Stabilitas Pengujian yang ada Zat aktif dan Terkait
Produk Selesai (Draft), Februari 2002, Badan Eropa untuk Evaluasi
Obat Produk (EMEA)
2. ICH Q1A (R2) Pedoman Stabilitas Tes ting dari Obat baru Zat dan Produk,
Februari 2003 dan lampiran-lampirannya (Q1B photostability Pengujian Bahan Obat baru
dan Producsts, Q1C Stabilitas Pengujian: Persyaratan untuk Formulir baru Dosis, Q1D
Bracetting dan Matrixing Desain untuk Stabilitas Pengujian Bahan Obat baru dan
Produk, Evaluasi Q1E untuk stabilitas data, Q1F stabilitas data Paket untuk
Aplikasi Pendaftaran di iklim Zona III dan IV).
3. Pedoman Stabilitas Pengujian Produk Farmasi Mengandung Nah
Zat Obat Didirikan pada Konvensional Dosis Bentuk, WHO Technical Report
Series No. 863, 1996.
4. ASEAN Operasional Manual Good Manufacturing Practice, 2000.
5. Carstensen, JT, “Stabilitas dan Kencan Bentuk Dosis Padat,” farmasi dari
Padat dan Bentuk Dosis Padat, Wiley-Interscience, 182-185, 1977.
6. Ruberg, SJ dan Stegeman, JW,“Pooli ng data untuk Studi Stabilitas: Pengujian
Kesetaraan Batch Lereng Degradasi ,”Biometrics, 47: 1059-1069, 1991.
7. Ruberg, SJ dan Hsu, JC,‘Beberapa Comp Prosedur Arison untuk Pooling batch di
Studi Stabilitas,’Technometrics, 34: 465-472, 1992.
8. Shao, J. dan Chow, SC, “statistik Inference dalam Analisis Stabilitas,” Biometrics,
50: 753-763, 1994.
9. Murphy, JR dan Weisman, D., “Menggunakan Lereng acak untuk Memperkirakan Shelf-hidup, ”

Prosiding Amerika statistik Asosiasi Bagian biofarmasi,

196-200, 1990.
10. Yoshioka, S., Aso, Y, dan Kojima, S.,‘Penilaian Shelf-hidup Equivalence dari
Produk Farmasi,’Chem. Pharm. . Bull, 49: 1482-1484, 1997.
11. Chen, JJ, Ahn, H., dan Tsong, Y., “Estimasi Shelf-hidup untuk multifaktor Stabilitas
Studi,” Obat Inf. Jurnal, 31: 573-587, 1997.
12. Fairweather, W., Lin, TD, dan Kelly, R., “Regulatory, Desain, dan Analisis Aspek
Studi Stabilitas Complex,”J. Pharm. Sci, 84 (11):. 1322-1326, 1995.

35