FARMASI INDUSTRI

UJI STABILITAS PRODUK

Disusun Oleh :
Delvina Ginting
Devinna
Dewi
Dikky Heryanto

UNIVERSITAS PADJAJARAN
FAKULTAS FARMASI
BANDUNG
 KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirabbil`alamiin, segala puji dan syukur penulis ucapkan kehadirat Allah

SWT yang telah melimpahkan rahmat dan ridho-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan
penyusunan makalah ini hingga selesai. Penulisan makalah terkait uji stabilitas produk
bertujuan untuk memenuhi tugas mata kuliah Farmasi Industri.
Pada kesempatan ini penulis menyadari bahwa, tanpa bantuan dan bimbingan dari
berbagai pihak dalam penyusunan makalah ini, sangatlah sulit bagi penulis untuk
menyelesaikan makalah ini. Oleh karena itu penulis mengucapkan terima kasih dan
penghargaan sebesar-besarnya kepada berbagai pihak yang telah membantu dalam
menyelesaikan makalah ini terutama kepada ibu Dr. rer. Nat. Anis Yohana., Apt selaku
dosen yang membimbing penulis dalam mata kuliah ini.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna, namun penulis
berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan pada
umumnya dan ilmu Farmasi pada khususnya. Amin.

Jatinangor, Oktober 2014

Penulis

i
 DAFTAR ISI
Halaman
KATA PENGANTAR ..................................................................................................... i
DAFTAR ISI ................................................................................................................... ii
I. PEDOMAN STABILITAS MENURUT ASEAN .............................................. 1
II. PEDOMAN STABILITAS MENURUT ICH ..................................................... 12
III. PEDOMAN STABILITAS MENURUT CPOB ................................................. 18
IV. METODE PENGUJIAN STABILITAS OBAT .................................................. 27
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................................... 35

ii
I. PEDOMAN STABILITAS MENURUT ASEAN
A. PENDAHULUAN
Stabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran
produk obat. Kurangnya stabilitas produk obat dapat mengakibatkan perubahan
fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, pemisahan fasa, dll) serta karakteristik kimia
(pembentukan zat terurai yang beresiko tinggi). Ketidakstabilan mikrobiologi
produk obat steril juga dapat berbahaya.
Pada prinsipnya, pengujian stabilitas harus bias terhadap tekanan lebih yang
diberikan daripada tekanan yang kurang sehingga dapat memberikan margin
kesalahan dalam mendukung pasien dan meningkatkan kemungkinan identifikasi
zat atau formulasi yang menimbulkan masalah stabilitas tertentu.
Tujuan dari studi stabilitas untuk menentukan masa kadaluwarsanya, yaitu
jangka waktu penyimpanan pada kondisi tertentu di mana produk obat masih
memenuhi yang telah ditetapkan spesifikasi.
Uji stabilitas terdiri dari serangkaian tes untuk mendapatkan jaminan
stabilitas dari produk obat, yaitu pemeliharaan spesifikasi produk obat dikemas
dalam bahan kemasannya ditentukan dan disimpan pada kondisi penyimpanan yang
ditetapkan dalam jangka waktu yang ditentukan.
Kondisi umum untuk pengujian stabilitas jangka panjang di kawasan
ASEAN adalah Zona Kondisi IVb (30oC / 75% RH).
B. TUJUAN
Pedoman ini dimaksudkan untuk memberikan rekomendasi pada paket studi
stabilitas inti yang diperlukan untuk produk obat, tapi beberapa fleksibilitas yang
cukup mencakup berbagai situasi praktis berbeda yang mungkin ditemui karena
pertimbangan ilmiah tertentu dan karakteristik produk yang dievaluasi. Pedoman ini
juga dapat digunakan untuk mengusulkan umur simpan berdasarkan data stabilitas
yang dihasilkan dari paket studi.
C. SCOPE
Pedoman ini membahas informasi untuk disampaikan selama aplikasi untuk
otorisasi pemasaran/ pendaftaran dan variasi produk obat di negara-negara anggota
ASEAN termasuk contoh protokol studi stabilitas, format laporan, mengurangi
1
 desain dan ekstrapolasi data, dan contoh jenis, ketebalan dan koefisien permeabilitas
yang tercakup dalam anex. Produk obat tercakup dalam pedoman ini mencakup
NCE, Generik dan Variasi (MaV dan MiV) tetapi tidak termasuk produk biologi dan
obat yang mengandung sediaan vitamin dan mineral.
D. DESAIN
4.1. Umum
Desain studi stabilitas produk harus didasarkan pada pengetahuan tentang
perilaku dan sifat bahan obat dan bentuk sediaan.
4.2. Pengujian photostability
Pengujian photostabilitas harus dilakukan setidaknya satu batch utama
produk obat jika sesuai. Kondisi standar untuk pengujian photostability dijelaskan
dalam ICH Q1B.
4.3. Pemilihan batch
Pada saat pengajuan, data stabilitas harus disediakan untuk batch formulasi
dan bentuk sediaan yang sama dalam kemasan tertutup yang diusulkan untuk
pemasaran
Untuk data stabilitas NCE harus disediakan setidaknya tiga batch utama produk
obat. Untuk Obat Generik dan Variasi mengikuti ketentuan berikut ini:
a. Untuk bentuk sediaan konvensional (misalnya, bentuk sediaan padat immediate
release, larutan) dan ketika zat obat diketahui stabil, data stabilitas pada
setidaknya dua batch skala pilot dapat diterima.
b. Untuk bentuk sediaan kritis (misalnya, bentuk pelepasan diperpanjang) atau
ketika obat zat yang dikenal tidak stabil, harus disediakan data stabilitas pada
tiga batch utama. Dua dari tiga batch harus setidaknya dari skala pilot; bets
ketiga mungkin lebih kecil, jika dibenarkan.
Proses manufaktur yang digunakan untuk batch primer harus
mensimulasikan bahwa untuk menerapkan batch produksi dan harus menyediakan
produk dengan kualitas dan memenuhi spesifikasi yang sama dengan yang
ditujukan untuk pemasaran.
Bila memungkinkan, batch produk obat harus diproduksi dengan
menggunakan batch yang berbeda dari zat obat.
2
 Studi Stabilitas harus dilakukan pada setiap kekuatan individu dan ukuran
kemasan produk obat kecuali bracketing atau matrixing diterapkan. Data pendukung
lainnya dapat disediakan.
4.4. Spesifikasi
i. Spesifikasi adalah daftar tes, mengacu pada prosedur analitis, dan kriteria
penerimaan yang diusulkan, termasuk konsep kriteria penerimaan yang berbeda
untuk sistem pelepasan dan spesifikasi waktu paruh.
ii. Kriteria penerimaan waktu paruh harus berasal dari pertimbangan tersedianya
semua informasi stabilitas. Ini mungkin sesuai dengan adanya perbedaan antara
waktu paruh dan kriteria penerimaan pelepasan berdasarkan evaluasi stabilitas
dan perubahan yang diamati pada penyimpanan. Setiap perbedaan antara
pelepasan dan kriteria penerimaan waktu paruh untuk kandungan pengawet
antimikroba harus didukung oleh korelasi yang tervalidasi dari kandungan
kimia dan efektivitas pengawet yang menunjukkan selama pengembangan
produk farmasi dengan produk di akhir formulasi (kecuali untuk konsentrasi
pengawet) ditujukan untuk pemasaran. Stabilitas utama dari bets tunggal
produk obat harus diuji efektivitas pengawet antimikroba (selain konten
pengawet) waktu paruh yang diusulkan untuk keperluan verifikasi, terlepas
dari apakah ada perbedaan antara pelepasan dan kriteria penerimaan waktu
paruh atas kandungan pengawet.
4.5 Parameter Pengujian
i. Studi Stabilitas harus mencakup pengujian atribut-atribut dari produk obat yang
rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi
kualitas, keamanan dan / atau khasiat. Pengujian harus mencakup, jika sesuai,
fisika, kimia, biologi dan atribut mikrobiologi, kandungan pengawet (misalnya
antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsi (misalnya, untuk sistem
pengiriman dosis). Prosedur analisis dan stabilitas harus divalidasi sepenuhnya
dan menunjukkan sesuai dengan yang telah ditetapkan dalam pedoman pada
pedoman Analisis Validasi ASEAN. Apakah dan sejauh mana replikasi harus
dilakukan akan bergantung pada hasil dari studi validasi.

3
ii. Secara umum, penampilan, uji dan produk degradasi harus dievaluasi untuk
semua bentuk sediaan. Untuk produk generik, produk degradasi harus
menggunakan arus kompendium sebagai persyaratan minimum. Berikut daftar
parameter untuk masing-masing bentuk sediaan yang disajikan sebagai panduan
jenis tes yang dimasukkan dalam studi kestabilan. Daftar tes yang disajikan
untuk setiap bentuk sediaan tidak dimaksudkan untuk lengkap, juga tidak
diharapkan bahwa setiap tes yang terdaftar dimasukkan dalam desain sebuah
protokol stabilitas untuk produk obat tertentu (misalnya, tes untuk bau harus
dilakukan hanya bila diperlukan dan dengan pertimbangan untuk keselamatan
analis).
4.6. Pengujian Frekuensi
Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk
membangun profil stabilitas produk obat. Frekuensi pengujian pada kondisi
penyimpanan jangka panjang biasanya harus dilakukan setiap 3 bulan selama tahun
pertama, setiap 6 bulan pada tahun kedua, dan setiap tahun melalui masa
kadaluwarsanya diusulkan.
Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk
titik awal dan titik waktu akhir (misalnya, 0, 3, dan 6 bulan), dari sebuah studi
dianjurkan 6 bulan. Dimana harapan (berdasarkan pengalaman perkembangan)
terdapat hasil dari studi dipercepat cenderung mendekati kriteria perubahan yang
signifikan, peningkatan pengujian harus dilakukan baik dengan menambahkan
sampel pada titik waktu akhir atau dengan memasukkan keempat titik lainnya dalam
desain penelitian.

4.7. Kondisi Penyimpanan

4.7.1. Kasus Umum

4
 i. Secara umum, produk obat harus dievaluasi dalam kondisi
penyimpanan (dengan toleransi tepat) yang menguji stabilitas termal
dan, jika berlaku, kepekaan terhadap kelembaban atau potensi
hilangnya pelarut. Kondisi penyimpanan dan lama studi yang dipilih
harus cukup untuk mencakup penyimpanan, pengiriman, dan
penggunaan selanjutnya (misalnya, setelah rekonstitusi dan
pengenceran seperti yang direkomendasikan dalam label).
ii. Studi Stabilitas umumnya harus dilakukan di bawah kondisi
penyimpanan berikut:
Studi/Jenis Kemasan Kondisi Penyimpanan
Jangka panjang (untuk produk 30oC ± 2oC/75% RH ± 5% RH
dalam kemasan primer semi-
permeabel terhadap uap air)
Jangka panjang (untuk produk 30oC ± 2oC /RH tidak spesifik
dalam kemasan primer yang tidak
permeabel dengan uap air)
Dipercepat 40oC ± 2oC/75% RH ± 5% RH
Tes dengan tekanan* 40oC ± 2oC/75% RH ± 5% RH or
at
kondisi dengan tekanan lebih
*Tes dengan tekanan penting untuk metode validasi analisis, formulasi farmasetikal,
identifikasi dan monitoring bahan yang terdegradasi selama pengujian stabilitas
iii. Pengujian jangka panjang dilanjutkan dengan waktu yang cukup
mencakup waktu paruh pada periode uji yang tepat.
iv. Data dari kondisi penyimpanan dipercepat dapat digunakan untuk
mengevaluasi pengaruh jangka pendek gangguan dari luar kondisi
penyimpanan label (seperti yang mungkin terjadi selama
pengiriman).
v. Jika data yang disampaikan berdasarkan kondisi yang dibawah
tekanan (misalnya 30oC / 65% RH, 25oC / 60% RH) dari yang
dibutuhkan, data harus disertai dengan data pelengkap yang akan

5
 memungkinkan pelaksanaan evaluasi ilmiah yang tepat. Faktor yang
dipertimbangkan akan mencakup:
a. Apakah terlihat ketidakstabilan;
b. Apakah data juga telah disediakan dalam kondisi dipercepat;
c. Apakah kemasan yang lebih protektif disediakan/dibutuhkan.
Rekomendasi label yang cocok seperti "Simpan dibawah
30oC dan lindungi dari kelembaban" juga dapat diterapkan.
vi. Data Tambahan diakumulasi selama periode penilaian dari aplikasi
re/gistrasi harus diserahkan ke pihak berwenang jika diminta.
vii. Kondisi penyimpanan lainnya diijinkan, misalnya seperti di bawah
berikut :
a. Produk obat yang sensitif terhadap panas harus disimpan di
bawah suhu yang lebih rendah. Kondisi yang pada akhirnya
akan ditunjuk menjadi suhu penyimpanan jangka panjang
* Produk yang mengandung bahan aktif kurang stabil dan
formulasi tidak cocok untuk studi eksperimental pada
penyimpanan pada suhu tinggi (misalnya, supositoria) akan
membutuhkan studi stabilitas jangka panjang yang lebih luas.
b. Pertimbangan khusus mungkin perlu diberikan kepada
produk yang berubah secara fisik atau bahan kimia pada
kondisi suhu penyimpanan yang lebih rendah misalnya,
suspensi atau emulsi yang dapat mengendap atau krim,
minyak dan sediaan semi padat yang mungkin menunjukkan
viskositas meningkat.
* Apabila kondisi suhu yang lebih rendah digunakan, pengujian 6
bulan dipercepat harus dilakukan pada suhu di atas 15oC dari
/suhu penyimpanan yang sebenarnya (bersama-sama dengan
kondisi kelembaban relatif yang sesuai untuk suhu). Sebagai
contoh, untuk produk yang akan disimpan jangka panjang di
bawah kondisi didinginkan, pengujian dipercepat harus dilakukan
pada 25oC ± 2ºC / 60% RH ± 5% RH. Kondisi pengujian jangka
6
 panjang yang ditunjuk akan tercermin dalam pelabelan dan waktu
paruh (tanggal kadaluarsa).
4.7.2. Produk Obat yang dikemas dalam wadah kedap
i. Wadah kedap lembab termasuk ampul kaca, aluminium / blister
aluminium, High Density Polyethylene (HDPE) atau botol kaca
dilengkapi dengan logam atau penutup HDPE.
ii. Sensitivitas terhadap kelembaban atau potensi hilangnya pelarut tidak
menjadi masalah bagi produk obat yang dikemas dalam wadah kedap
yang memberikan penghalang permanen untuk bagian kelembaban
atau pelarut. Dengan demikian studi stabilitas untuk produk yang
disimpan dalam wadah kedap dapat dilakukan di bawah kondisi
kelembaban relatif dikendalikan atau ambien.
4.7.3. Produk Obat yang Dikemas dalam kemasan Semi-Permeable (Produk
Berbasis Air)
i. Produk berbasis air yang dikemas dalam wadah semipermeabel harus
dievaluasi potensi kehilangan air secara fisik, kimia, biologi dan
stabilitas mikrobiologi. Evaluasi ini dapat dilakukan di bawah kondisi
kelembaban relatif rendah, seperti dibahas di bawah. Pada akhirnya
harus menunjukkan bahwa produk obat berbasis air yang disimpan
dalam wadah semi-permeabel bisa tahan terhadap lingkungan dengan
kelembaban relatif rendah.

ii. Produk yang memenuhi salah satu dari kondisi penyimpanan jangka
panjang dan dipercepat, sebagaimana ditentukan dalam tabel di atas,
telah menunjukkan integritas kemasan dalam wadah semi-permeabel.
iii. Hilangnya 5% air dari nilai awalnya dianggap sebagai perubahan yang
signifikan untuk produk yang dikemas dalam wadah semi-permeabel
yang setara dengan penyimpanan tiga bulan pada 40°C / tidak lebih dari
7
 (NMT) 25% RH. Namun, untuk kontainer kecil (1 ml atau kurang) atau
produk unit-dosis, kehilangan air dari 5% atau lebih setara dengan tiga
bulan.
iv. Pendekatan alternatif untuk studi di kelembaban relatif rendah
direkomendasikan pada tabel di atas (baik untuk jangka panjang atau
pengujian dipercepat) adalah untuk melakukan studi stabilitas di bawah
kelembaban relatif lebih tinggi dan menurunkan hilangnya air pada
kelembaban relatif rendah melalui perhitungan. Hal ini dapat dicapai
melalui eksperimen dengan menentukan koefisien permeasi untuk sistem
penutupan wadah atau, seperti yang ditunjukkan pada contoh di bawah
ini, menggunakan rasio dihitung dari tingkat hilangnya air diantara dua
kondisi kelembaban pada suhu yang sama. Koefisien permeasi untuk
wadah tertutup dapat ditentukan secara eksperimen dengan
menggunakan skenario terburuk (misalnya konsentrasi paling encer dari
berbagai konsentrasi) untuk produk obat yang diusulkan.
4.7.4. Produk Obat yang Ditujukan untuk Penyimpanan di Kulkas
Jika produk obat dikemas dalam wadah semi-permeabel, informasi yang
tepat harus disediakan untuk menilai sejauh mana hilangnya air. Data dari
penyimpanan dengan pendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi
pedoman ini, kecuali eksplisit disebutkan di bawah ini.

4.7.5. Produk Obat yang Ditujukan untuk Penyimpanan di Freezer

Untuk produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan dalam freezer,
waktu paruh harus didasarkan pada data jangka panjang yang diperoleh pada
kondisi penyimpanan jangka panjang. Dengan tidak adanya suatu kondisi
penyimpanan dipercepat untuk produk obat yang disimpan dalam freezer,
pengujian pada satu batch pada suhu tinggi (misalnya 5oC ± 3oC atau 25oC ±

8
2oC) untuk jangka waktu yang sesuai harus dilakukan untuk mengatasi efek
jangka pendek gangguan di luar kondisi penyimpanan label yang diusulkan.

4.7.6. Obat Produk yang Ditujukan untuk Penyimpanan di bawah -20oC

Produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan di bawah -20oC harus
diperlakukan secara kasus per kasus basis.
4.7.7. Produk Obat NCE

4.7.8. Produk Generik

4.7.9. Variations (MaV and MiV if appropriate)

Setelah Produk Obat telah terdaftar, studi stabilitas tambahan yang
diperlukan setiap kali variasi dapat mempengaruhi stabilitas Produk Obat yang
dibuat, lihat Pedoman Variasi ASEAN

9
4.8. Stabilitas dalam Penggunaan
i. Tujuan dari pengujian stabilitas penggunaan adalah untuk memberikan
informasi untuk label pada periode persiapan, kondisi penyimpanan dan
pemanfaatan produk multidose setelah pembukaan, rekonstitusi
ataularutan , misalnya suntikan antibiotik disediakan dalam bentuk
serbuk untuk rekonstitusi.
ii. Sejauh mungkin tes harus dirancang untuk mensimulasikan penggunaan
produk obat dalam prakteknya, dengan mempertimbangkan volume
pengisian wadah dan setiap pengenceran atau rekonstitusi sebelum
digunakan. Interval dibandingkan dengan yang terjadi dalam praktek,
jumlah yang tepat seharusnya dihapus dengan metode penarikan yang
biasanya digunakan dan dijelaskan dalam literatur produk.

10
 iii. Sifat fisik, kimia dan mikroba dari produk obat yang rentan terhadap
perubahan selama penyimpanan harus ditentukan selama periode yang
diusulkan menggunakan waktu paruh. Jika memungkinkan, pengujian
harus dilakukan pada titik waktu menengah dan pada akhir yang
diusulkan menggunakan waktu paruh pada jumlah akhir dari obat yang
tersisa dalam wadah. Parameter tertentu, mis untuk cairan dan semisolid,
pengawet, per kandungan dan efektivitas, perlu dipelajari.
iv. Minimal dua batch, setidaknya batch skala pilot, harus dilakukan uji.
Setidaknya satu dari batch ini harus dipilih menjelang akhir umur
simpanwaktu paruhnya. Jika hasil tersebut tidak tersedia, satu batch
harus diuji pada titik akhir pada studi stabilitas yang diajukan.
v. Pengujian ini harus dilakukan pada produk obat yang direkonstitusi atau
diencerkan melalui periode penggunaan pada batch primer sebagai
bagian dari studi stabilitas pada titik waktu awal dan akhir dan,
jikawaktu paruh, data jangka panjang tidak tersedia sebelum diajukan,
pada titik waktu terakhir di mana data akan tersedia.
vi. Secara umum pengujian ini tidak perlu diulang pada batch tetap.
4. 9. Sistem Penutupan Kemasan
i. Pengujian stabilitas harus dilakukan pada bentuk sediaan dikemas dalam
sistem penutupan kemasan yang diusulkan untuk pemasaran (termasuk
kemasansekunder dan label kemasan).
ii. Parameter yang diperlukan untuk mengklasifikasikan bahan kemasan
semi-permeabel atau kedap tergantung pada karakteristik bahan kemasan
seperti ketebalan dan koefisien permeabilitas dan parameter lain yang
relevan. Kesesuaian bahan kemasan yang digunakan untuk produk
tertentu ditentukan oleh karakteristik produknya.
4.10. Evaluasi
4.10.1. Presentasi data
Data untuk semua atribut harus disajikan dalam format yang sesuai
(misalnya, tabel, grafis, narasi) dan evaluasi data tersebut harus dimasukkan dalam
aplikasi. Nilai-nilai atribut kuantitatif pada semua titik waktu harus dilaporkan
11
 sebagai yang diukur (mis, assay sebagai persen dari klaim label). Jika analisis
statistik dilakukan, prosedur digunakan dan asumsi yang mendasari model harus
dinyatakan dan dibenarkan. Tabulasi ringkasan hasil analisis statistik dan / atau
presentasi grafis dari data jangka panjang harus dimasukkan.
4.10.2. Ekstrapolasi Data
Ekstrapolasi adalah praktek menggunakan satu set data yang dikenal untuk
menyimpulkan informasi tentang set data yang akan datang. Ekstrapolasi terbatas
untuk memperpanjang jangka waktu tes ulang atau kisaran waktu paruh dari data
jangka panjang yang khususnya tersedia dalam aplikasi, jika tidak ada perubahan
signifikan diamati pada kondisi dipercepat. Setiap ekstrapolasi harus
mempertimbangkan kemungkinan situasi terburuk pada saat rilis batch.
Ekstrapolasi data stabilitas mengasumsikan bahwa pola perubahan yang
sama akan terus berlaku di luar jangkauan diamati dari data jangka panjang yang
tersedia. Oleh karena itu, penggunaan ekstrapolasi harus digunakan dalam hal,
misalnya, apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, kesesuaian dari model
matematika, dan adanya data pendukung yang relevan.

II. PEDOMAN STABILITAS MENURUT ICH

A. Q1A (Stability Testing)
Tujuan dari pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti tentang
kualitas bahan obat atau produk obat berubah tiap waktu di bawah pengaruh
berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, dan cahaya, dan untuk
menentukan masa re-test untuk bahan obat atau umur simpan untuk produk obat dan
kondisi penyimpanan yang disarankan. Pengujian stabilitas dilakukan terhadap
bahan obat dan produk obat.
Uji Stabilitas menurut ICH (International Conference on Harmonization)
berubah bermakna pada uji dipercepat jika :
- Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch
- Bila hasil urai < dari nilai batas spesifikasi
- Produk melewati batas pH-nya
- Disolusi melewati batas spesikasi untuk 12 kapsul/ tablet
12
- Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat-sifat fisika seperti: warna,
pemisahan fasa, resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi, caking, pengerasan,
dsb
1. Umum
Informasi tentang stabilitas zat obat merupakan bagian integral dari
pendekatan sistematis untuk evaluasi stabilitas.
2. Stress testing
Pengujian ini membantu mengidentifikasi kemungkinan degradasi
produk, sehingga dapat menentukan jalur degradasi dan stabilitas intrinsik
molekul dan memvalidasi stabilitas yang menunjukkan kekuatan dari prosedur
analitis yang digunakan. Stress testing dilakukan pada satu batch bahan obat.
Pengujian meliputi pengaruh suhu (tiap penambahan 10°C atau lebih untuk
pengujian dipercepat), kelembaban (75% RH atau lebih), oksidasi, dan fotolisis
pada zat obat. Pengujian juga harus mengevaluasi kerentanan zat obat terhadap
hidrolisis di berbagai nilai pH ketika dalam larutan atau suspensi. Pengujian
photostability termasuk bagian integral dari stress testing. Kondisi standar untuk
pengujian photostability dijelaskan dalam Q1B.
3. Pemilihan Batch
Data dari uji stabilitas formal harus tersedia minimal tiga batch utama
bahan obat. Batch harus diproduksi untuk minimal skala pilot dengan rute
sintetis yang sama dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang
mensimulasikan proses akhir yang akan digunakan untuk, batch produksi.
Kualitas keseluruhan dari batch bahan obat harus mewakili kualitas bahan yang
akan dibuat dalam skala produksi.
4. Sistem Penutup Wadah
Uji stabilitas dilakukan pada zat obat yang dikemas dalam sistem
penutup wadah yang sama atau mensimulasikan kemasan yang digunakan untuk
penyimpanan dan distribusi.
5. Spesifikasi
Spesifikasi mengacu pada prosedur analitis dan kriteria penerimaan yang
diusulkan. Uji Stabilitas harus mencakup pengujian sifat-sifat dari zat obat yang
13
 rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi
kualitas, keamanan, dan/atau khasiat. Pengujian harus mencakup sifat fisika,
kimia, biologi, dan mikrobiologi.
6. Frekuensi pengujian
Uji jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan
profil stabilitas zat obat. Untuk bahan-bahan obat dengan usulan periode re-test
minimal 12 bulan, frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka
panjang biasanya harus setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan
selama tahun kedua, dan setiap tahun melalui diusulkan periode re-test.
Untuk kondisi penyimpanan uji dipercepat minimal tiga titik waktu,
termasuk/ titik-titik waktu awal dan akhir (misalnya, 0, 3, dan 6 bulan). Untuk
kondisi penyimpanan menengah minimal empat titik waktu, termasuk titik-titik
waktu awal dan akhir (misalnya, 0, 6, 9, 12 bulan).
7. Kondisi penyimpanan
Bahan obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan untuk menguji
stabilitas termal dan kepekaan terhadap kelembaban. Kondisi penyimpanan
jangka panjang, dipercepat, dan menengah yang sesuai untuk bahan obat yaitu:
Uji Kondisi penyimpanan Waktu minimal
Jangka a. 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH 12 bulan
panjang b. 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
Menengah 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH (Tidak digunakan jika 6 bulan
uji jangka panjang cara a digunakan)
Dipercepat 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH untuk bahan obat 6 bulan
40°C ± 2°C/ tidak lebih 25% RH untuk produk obat
8. Komitmen stabilitas
Ketika data stabilitas jangka panjang tersedia pada batch primer tidak
mencakup periode re-test yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan,
komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi stabilitas pasca persetujuan
untuk tegas menetapkan masa re-test. Penyerahan meliputi data stabilitas jangka
panjang pada tiga batch produksi yang meliputi periode ulang tes yang

14
 diusulkan, komitmen persetujuan pasca dianggap tidak perlu. Jika tidak, salah
satu komitmen berikut harus dibuat:
a. Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di setidaknya tiga batch
produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui
periode re-test yang diusulkan.
b. Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari tiga batch
produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui
periode re-test yang diusulkan dan untuk menempatkan batch produksi
tambahan, untuk total setidaknya tiga, pada panjang studi stabilitas jangka
panjang melalui periode re-test yang diusulkan.
c. Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen
harus dilakukan untuk menempatkan tiga batch produksi pada studi stabilitas
jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.
9. Evaluasi
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menetapkan stabilitas,
berdasarkan pengujian minimal tiga batch bahan obat dan mengevaluasi
informasi stabilitas (termasuk, sebagaimana mestinya, hasil fisik, kimia, biologi,
dan tes mikrobiologi), ulang sebuah uji periode berlaku untuk semua batch masa
depan bahan obat diproduksi di bawah kondisi yang sama. Tingkat variabilitas
batch individu mempengaruhi keyakinan bahwa batch produksi masa depan
akan tetap dalam spesifikasi selama periode re-test yang ditetapkan.
Data mungkin menunjukkan begitu sedikit degradasi dan variabilitas
begitu sedikit bahwa itu adalah jelas dari melihat data periode ulang tes yang
diminta akan diberikan. Dalam keadaan ini, biasanya tidak perlu untuk pergi
melalui analisis statistik formal; memberikan alasan untuk kelalaian harus
cukup.
Pendekatan untuk menganalisis data pada atribut kuantitatif yang
diharapkan dapat berubah dengan waktu adalah untuk menentukan waktu di
mana 95% batas confidence satu sisi untuk kurva rata-rata memotong kriteria
penerimaan. Jika analisis menunjukkan bahwa variabilitas batch-to-batch kecil,
hal ini menguntungkan untuk menggabungkan data ke dalam satu perkiraan
15
 keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan dengan menerapkan uji statistik yang
sesuai pertama (misalnya, nilai p untuk tingkat signifikansi penolakan lebih dari
0,25) ke lereng garis regresi dan nol waktu penyadapan untuk batch individu.
Jika tidak pantas untuk menggabungkan data dari beberapa batch, periode ulang
tes secara keseluruhan harus didasarkan pada waktu minimum batch dapat
diharapkan untuk tetap dalam kriteria penerimaan.
Sifat hubungan degradasi akan menentukan apakah data harus
ditransformasikan untuk analisis regresi linear. Biasanya hubungan dapat
diwakili oleh linear, kuadrat, atau fungsi kubik pada aritmatika atau skala
logaritmik. Metode statistik harus digunakan untuk menguji goodness of fit dari
data pada semua batch dan batch gabungan (jika perlu) ke garis degradasi
diasumsikan atau kurva.
Ekstrapolasi terbatas data real time dari kondisi penyimpanan jangka
panjang di luar jangkauan diamati untuk memperpanjang jangka waktu re-test
dapat dilakukan pada waktu persetujuan, jika dibenarkan. Pembenaran ini harus
didasarkan pada apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, hasil
pengujian dalam kondisi dipercepat, goodness of fit dari model matematika,
ukuran batch, keberadaan data pendukung stabilitas, dll Namun, ekstrapolasi ini
mengasumsikan bahwa hubungan degradasi yang sama akan tetap berlaku di
luar data yang diamati.
Setiap evaluasi harus mencakup tidak hanya uji, tetapi juga tingkat
produk degradasi dan atribut lain yang sesuai.
10. Penandaan / Labeling
Sebuah penandaan penyimpanan harus ditetapkan untuk label sesuai
dengan persyaratan nasional / regional yang relevan. Pernyataan tersebut harus
didasarkan pada evaluasi stabilitas zat obat. Mana yang berlaku, instruksi
khusus harus diberikan, terutama untuk bahan obat yang tidak bisa mentolerir
suhu dingin. Istilah-istilah seperti "kondisi ambient" atau "suhu kamar" harus
dihindari.
Periode re-test harus berasal dari informasi stabilitas, dan tanggal tes
ulang harus ditampilkan pada label wadah jika sesuai.
16
B. Q1B (Photostability Testing)
1. Pendahuluan
Karakteristik fotostabilitas intrinsik bahan obat dan produk baru harus
dievaluasi untuk menunjukkan bahwa paparan cahaya tidak mengakibatkan
perubahan yang tidak dapat diterima. Biasanya, pengujian fotostabilitas
dilakukan pada suatu batch bahan yang dipilih. Pada beberapa kondisi, uji harus
diulang jika variasi dan perubahan tertentu dapat dilakukan terhadap produk
(misalnya formulasi dan kemasan). Uji ini harus diulang tergantung pada
karakteristik fotostabilitas yang ditentukan saat pengajuan awal dan jenis variasi
dan / atau perubahan yang dilakukan.
Pengujian fotostabilitas meliputi:
a. Pengujian bahan berkhasiat
b. Pengujian produk formulasi di luar kemasan langsung
c. Pengujian sediaan jadi dalam kemasan langsung jika ada gejala fotostabilitas
d. Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang akan dipasarkan
2. Sumber cahaya
Sumber cahaya berikut dapat digunakan untuk pengujian fotostabilitas.
Pen Produsen guji harus mempertahankan kontrol suhu yang tepat untuk
meminimalkan efek perubahan suhu lokal atau menyertakan kontrol gelap di
lingkungan yang sama. Untuk kedua pilihan 1 dan 2, produsen farmasi dapat
mengandalkan spesifikasi distribusi spektral produsen sumber cahaya.
a. Pilihan 1. Semua sumber cahaya yang dirancang untuk menghasilkan output
yang mirip dengan standar emisi D65 (Outdoor daylight) /ID63 (Indoor
indirect daylight) seperti lampu neon, xenon, atau lampu halida logam.
b. Pilihan 2. Sampel harus disinari lampu neon putih dingin dan neon uv dekat
3. Prosedur
Untuk uji konfirmasi, sampel harus terkena cahaya memberikan
pencahayaan keseluruhan tidak kurang dari 1,2 juta jam lux dan dekat energi
ultraviolet tidak kurang dari 200 watt jam / meter persegi untuk memungkinkan
perbandingan langsung harus dibuat antara zat obat dan produk obat.

17
 Sampel dapat uji bersamaan dengan sistem actinometric kimia
tervalidasi untuk memastikan eksposur cahaya yang diterima, atau selama waktu
yang tepat ketika kondisi telah dimonitor menggunakan radiometers dikalibrasi /
lux meter.
Jika sampel yang dilindungi (misalnya, dibungkus aluminium foil)
digunakan sebagai kontrol gelap untuk mengevaluasi perubahan kontribusi yang
disebabkan oleh suhu, maka harus ditempatkan di samping sampel yang mirip.
4. Pengujian
a. Bahan obat : 2 fase yaitu degradasi stress dan uji konfirmasi
b. Produk obat : produk diekspose penuh, produk dalam kemasan primer,
produk dalam kemasan dipasarkan

III. PEDOMAN STABILITAS MENURUT CPOB

1. Hendaklah dirancang program uji stabilitas untuk menilai karakteristik
stabilitas obat dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang sesuai dan
tanggal daluwarsa.
2. Program tertulis hendaklah dipatuhi dan mencakup:
a. Jumlah sampel dan interval pengujian berdasarkan kriteria statis untuk tiap
atribut yang diperiksa untuk memastikan estimasi stabilitas
b. Kondisi penyimpanan
c. Metode pengujian yang dapat diandalkan, bermakna dan spesifik
d. Pengujian produk dalam bentuk kemasan yang sama dengan yang diedarkan;
dan pengujian produk untuk rekonstitusi.
3. Studi stabilitas hendaklah dilakukan dalam hal berikut:
a. Produk baru (biasanya dilakkukan pada bets pilot)
Lihat ASEAN Guideline on Stability of Drug Product dan guideline resmi
lain misal International Conference on Harmonisation (ICH), terutama alur
pengambilan keputusan untuk penetapan daluwarsa produk.
b. Kemasan baru yaitu yang berbeda dari standar yang telah ditetapkan.
c. Perubahan formula, metode pengolahan atau sumber/pembuat bahan awal
dan bahan pengemas primer
18
Perubahan Kecil
Perubahan kecil adalah perubahan yang tidak memberikan dampak yang
berarti pada kestabilan produk. Yang termasuk dalam perubahan kecil adalah :
 Perubahan kecil pada sintesis bahan aktif
 Perubahan jumlah eksipien yang sesuai dengan rentang yang telah
dipersyaratkan sebagai berikut :

 Perubahan pemasok eksipien

 Pengurangan coloring agent atau flavoring agent
 Pengurangan bahan penyalut atau perubahan dari berat kapsul kosong
 Perubahan prosedur pemeriksaan tanpa mengubah spesifikasi
 Perubahan besar wadah dan atau bentuk dasarnya
 Perubahan dimensi tablet, kapsul, suppositoria, dsb. tanpa mengubah
komposisi secara kuantitatif maupun berat massanya (kecuali: perubahan
bentuk dari produk sustained release, termasuk perubahan besar)
 Perubahan besar bets, sebesar 10 kali dari besar bets sebelumnya
 Perubahan fasilitas produksi (tanpa mengubah catatan bets, peralatan dan
PROTAP)
19
 Perubahan peralatan yang sejenis baik desain maupun cara kerjanya
Perubahan Besar
Perubahan besar adalah perubahan yang secara potensial dapat
memberikan dampak terhadap kestabilan obat. Yang termasuk dalam perubahan
besar antara lain:
 Setiap perubahan baik kualitatif maupun kuantitatif dari setiap eksipien yang
sedikit mengubah efek obat
 Perubahan technical grade eksipien
 Perubahan pemasok bahan aktif
 Perubahan besar terhadap sintesis bahan aktif
 Perubahan jumlah eksipien yang lebih besar dari yang telah ditetapkan pada
perubahan kecil
 Perubahan secara kualitatif dari bahan pengemas primer dan perubahan
bahan pengemas primer
 Perbahan kondisi penyimpanan
 Perubahan spesifikasi produk
 Perubahan metode analisis akibat perubahan spesifikasi
 Perubahan dimensi dari sustained release produk/formulation
 Perubahan proses pengolahan obat
 Perubahan metode granulasi basah ke cetak langsung atau granulasi kering
 Perubahan ruangan produksi pada pabrik atau berpindah pabrik
 Perubahan ukuran bets, 10 kali dari ukuran bets awal
 Perubahan peralatan yang mempunyai desain dan cara pengoperasian yang
berbeda
d. bets yang diluluskan dengan pengecualian misalnya bets yang sifatnya
berbeda dari standar atau bets yang diolah ulang; dan
e. produk yang berbeda
Studi stabilitas produk yang beredar :

20
 Uji stabilitas untuk produk yang beredar hendaklah dilakukan minimal 1
bets dalam 1 tahun, asalkan didukung data Pengkajian Produk Tahunan
(Annual Product Review) atau validasi retrospektif
 Penyimpanan sampel dilakukan pada suhu kamar atau suhu yang
dipersyaratkan dan hendaklah dimonitor
 Periode pemeriksaan: 12, 24, 36 bulan atau sampai dengan masa
daluarsa tercapai. Apabila produk tersebut direkonstruksi, hendaklah
dilakukan in-use stability study di periode akhir atau pada waktu
daluarsa produk tersebut
 Parameter pengujian lihat di ASEAN Guideline on Stability of Drug
Product dan guideline.

21
22
Program Stabilitas On-Going
7.46 Setelah dipasarkan, stabilitas produk jadi hendaklah dipantau menurut program
berkesinambungan yang sesuai, yang memungkinkan pendeteksian semua
masalah stabilitas (misal perubahan pada tingkat impuritas, atau profil disolusi)
yang berkaitan dengan formula dalam kemasan yang dipasarkan.
7.47 Tujuan dari program stabilitas on-going adalah untuk memantau produk selama
masa edar dan untuk menentukan bahwa produk tetap, atau dapat diprakirakan
akan tetap, memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi penyimpanan
yang tertera pada label.
7.48 Hal ini berlaku bagi produk dalam kemasan yang dijual, namun hendaklah
dipertimbangkan pencakupan dalam program bagi produk ruahan. Misal,
apabila produk ruahan disimpan dalam jangka waktu yang lama sebelum
dikemas dan/atau dikirim dari tempat produksi ke tempat pengemasan, dampak
terhadap stabilitas produk yang dikemas dalam kondisi lingkungan sekeliling
hendaklah dievaluasi dan dikaji. Di samping itu, hendaklah dipertimbangkan
produk antara yang disimpan dan digunakan setelah jangka waktu yang
diperpanjang. Studi stabilitas produk pascarekonstitusi dilakukan selama
pengembangan produk dan tidak memerlukan pemantauan yang berbasis on-
going. Namun, apabila relevan, stabilitas produk pascarekonstitusi dapat juga
dipantau.
7.49 Program stabilitas on-going hendaklah diuraikan dalam suatu protokol yang
disusun menurut aturan umum yang tertera pada Bab 10 Dokumentasi dan
hasilnya diformalisasi dalam suatu laporan. Peralatan yang digunakan untuk
melaksanakan program stabilitas on-going (antara lain stability chamber)
hendaklah dikualifikasi dan dirawat menurut aturan umum yang tertera pada
Bab 3 Bangunan dan Fasilitas serta Bab 12 Kualifikasi dan Validasi.
7.50 Protokol untuk program stabilitas on-going hendaklah menjangkau akhir masa
edar dan hendaklah meliputi, namun tidak terbatas pada, parameter berikut:
 jumlah bets per kekuatan dan per ukuran bets berbeda, di mana perlu;
 metode pengujian fisis, kimiawi, mikrobiologis dan biologis yang relevan;
 kriteria keberterimaan;
23
  rujukan metode pengujian;
 uraian sistem tutup wadah;
 interval pengujian (titik waktu);
 uraian kondisi penyimpanan (hendaklah menggunakan kondisi menurut
standar ICH untuk pengujian jangka panjang yang konsisten dengan
penandaan produk); dan
 parameter lain yang berlaku spesifik bagi produk.
7.51 Protokol untuk program stabilitas on-going dapat berbeda dengan protokol untuk
studi stabilitas jangka panjang awal yang diajukan dalam dokumen izin edar,
apabila hal ini dijustifikasi dan didokumentasi dalam protokol (misal, frekuensi
pengujian, atau ketika pemutakhiran rekomendasi ICH).
7.52 Jumlah bets dan frekuensi pengujian hendaklah memberikan data yang cukup
jumlahnya untuk memungkinkan melakukan analisis tren. Kecuali dijustifikasi
lain, minimal satu bets per tahun dari produk yang dibuat untuk tiap kekuatan
dan tiap jenis pengemasan primer, bila relevan, hendaklah dicakup dalam
program studi stabilitas (kecuali tidak ada yang diproduksi selama setahun).
Untuk produk di mana pemantauan stabilitas on-going akan memerlukan
pengujian yang menggunakan hewan dan tidak tersedia alternatif yang sesuai,
teknik yang tervalidasi tersedia, frekuensi pengujian dapat mempertimbangkan
pendekatan risiko – manfaat. Prinsip desain bracketing dan matrixing dapat
diterapkan jika dijustifikasi dalam protokol secara ilmiah.
7.53 Dalam situasi tertentu, bets-bets tambahan hendaklah dicakup dalam program
stabilitas on-going. Misal, suatu studi stabilitas on-going hendaklah
dilaksanakan pada tiap perubahan yang signifikan atau penyimpangan yang
signifikan terhadap proses atau kemasan. Semua bets hasil kegiatan pengerjaan
ulang, pengolahan ulang atau pemulihan hendaklah juga dipertimbangkan untuk
dicakup.
7.54 Hasil studi stabilitas on-going hendaklah dapat diakses oleh personil kunci dan,
terutama, kepala bagian Pemastian Mutu. Apabila studi stabilitas on-going
diselenggarakan pada lokasi di luar lokasi pembuatan produk ruahan atau
produk akhir, hendaklah tersedia persetujuan tertulis antara kedua pihak.
24
 Hasil studi stabilitas on-going hendaklah tersedia di lokasi pembuatan untuk
diperiksa oleh Badan POM.
7.55 HULS atau tren atipikal yang signifikan hendaklah diselidiki. Semua hasil
HULS yang dikonfirmasi, atau tren negatif yang signifikan, hendakah
dilaporkan kepada Badan POM. Dampak yang mungkin ada terhadap bets yang
telah berada di pasaran hendaklah dipertimbangkan sesuai Bab 9 Penanganan
Keluhan terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk, dan dikonsultasikan
dengan Badan POM.
7.56 Suatu rangkuman dari seluruh data yang dihasilkan, termasuk semua kesimpulan
dari program, hendaklah dibuat tertulis dan disimpan. Rangkuman hendaklah
selalu siap untuk ditinjau secara berkala.
Pemantauan Stabilitas BAO
11.20 Program pengujian stabilitas on-going yang terdokumentasi hendaklah
dirancang untuk memantau karakteristik stabilitas BAO dan hasilnya hendaklah
digunakan untuk mengonfirmasi kondisi penyimpanan, tanggal uji ulang atau
daluwarsa yang sesuai.
11.21 Prosedur pengujian yang digunakan dalam uji stabilitas hendaklah divalidasi
dan mengindikasikan stabilitas.
11.22 Sampel untuk uji stabilitas hendaklah disimpan dalam wadah yang
menyimulasikan wadah di pasar. Sebagai contoh, jika BAO di pasarkan dalam
kantong yang ditempatkan dalam drum fiber, sampel untuk uji stabilitas dapat
dikemas dalam kantong dengan bahan yang sama dan dalam drum skala kecil
dengan komposisi bahan yang serupa atau identik dengan drum yang digunakan
di pasar.
11.23 Lazimnya tiga bets komersial pertama hendaklah digunakan pada program
pemantauan stabilitas untuk mengonfirmasi tanggal uji ulang atau daluwarsa.
Namun jika data dari uji sebelumnya menunjukkan bahwa BAO diharapkan
tetap stabil selama minimal dua tahun, dapat digunakan kurang dari tiga bets.
11.24 Sesudah itu setidaknya satu bets per tahun dari BAO yang dibuat (kecuali tidak
ada yang diproduksi pada tahun tersebut) hendaklah ditambahkan pada program

25
 pemantauan stabilitas dan diuji paling sedikit setahun sekali untuk
mengonfirmasi stabilitas.
11.25 Terhadap BAO yang masa simpannya pendek hendaklah lebih sering dilakukan
pengujian. Sebagai contoh, terhadap BAO bioteknologi/biologi dan BAO lain
yang masa simpannya satu tahun atau kurang, sampel stabilitas hendaklah
diperoleh dan diuji tiap bulan untuk tiga bulan pertama dan pada interval tiga
bulan setelahnya. Jika data yang ada mengonfirmasi bahwa stabilitas BAO
tidak bermasalah, dapat dipertimbangkan pengurangan interval uji spesifik
(misal: pengujian 9 bulan).
11.26 Jika sesuai, kondisi penyimpanan stabilitas hendaklah konsisten dengan ICH
Guidelines on Stability.
Stabilitas
17.7 Studi stabilitas untuk menjustifikasi tanggal daluwarsa atau uji ulang yang
ditetapkan hendaklah dilakukan jika BAO atau produk antara dikemas ulang
dalam tipe wadah yang berbeda dengan yang digunakan oleh pabrik pembuat
BAO atau produk antara.
Studi Stabilitas
118. Studi stabilitas hendaklah dilakukan pada minimum tiga bets pilot atau bets
produksi. Bila hasil yang diperoleh dari ketiga bets berbeda secara signifikan,
hendaklah dilakukan pengujian pada bets berikutnya.
119. Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba pada
mulanya, maka data hendaklah diambil pada pengujian antar waktu (waktu
awal dan waktu akhir) sampai pada dan melewati masa edar produk yang
direncanakan.
120. Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji terhadap seluruh spesifikasi
pada saat preparasi. Pada pengujian antar waktu, parameter yang mungkin
berubah hendaklah diukur. Jenis parameter meliputi:
a) Kestabilan fisis, misal ukuran partikel;
b) Kestabilan kimiawi, misal pH, kandungan benzyl alcohol;
c) Konsentrasi radioaktif;
d) Kemurnian radiokimiawi;
26
 e) Biodistribusi; dan
f) Kandungan Stano (Sn2+) (misal untuk kit 99mTc).
121. Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin tanpa peringatan “Jangan
dibekukan”, maka kestabilan, terutama kestabilan fisis (misal tidak terbentuk
endapan, tidak terjadi denaturasi protein) pada suhu sekitar -5 oC hendaklah
dibuktikan.
122. Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk terhadap kestabilan produk
setelah rekonstitusi hendaklah dibuktikan.
123. Rekonstitusi hendaklah dilakukan pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan
pengukuran hendaklah dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada atau setelah
produk yang direkonstitusi tersebut daluwarsa.
124. Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia, yang mencakup masa simpan yang
dinyatakan dari produk nonaktif ketika direkonstitusi dengan aktivitas 99mTc
tertinggi dan terendah untuk digunakan pada preparasi radiofarmaka bertanda
99mTc menggunakan volume rekonstitusi maksimum dan minimum.
125. Data hendaklah tersedia untuk konsentrasi radioaktif tertinggi yang akan
digunakan untuk rekonstitusi.
126. Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data stabilitas hendaklah
diperbaharui.
Aneks
Studi Stabilitas
Serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan jaminan stabilitas suatu
produk, yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk yang dikemas dalam bahan
pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi penyimpanan yang telah
ditetapkan pada rentang waktu tertentu.

IV. METODE PENGUJIAN STABILITAS OBAT

Uji stabilitas terdiri dari :
1. Uji Dipercepat
Studi didesain untuk meningkatkan derajat degradasi kimiawi atau
perubahan fisis dari zat aktif atau produk dengan menggunakan kondisi
27
penyimpanan "berlebihan" sebagai bagian dari studi stabilitas formal. Hasil dari
studi pengujian dipercepat tidak selalu menunjukan perubahan fisis seperti yang
diprediksi.
Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi ekstrim di
suatu lemari uji yang disebut climatic chamber, obat dalam kemasan aslinya
dipaparkan pada suhu 40 ± 2oC dan kelembaban 75 ± 5%.
Metode uji stabilitas dipercepat untuk produk-produk farmasi yang
didasarkan pada prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukkan oleh Garret dan
Carper. Menurut teknik ini, nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada
berbagai temperatur yang dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi
konsentrasi terhadap waktu. Logaritma laju spesifik kemudian diplot terhadap
kebalikan dari temperatur mutlak dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi
sampai temperatur ruang digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan
obat pada kondisi penyimpanan biasa.
Pendekatan yang lebih maju untuk evaluasi kestabilan adalah kinetika
nonisotermal, yang diperkenalkan oleh Rogers pada tahun 1963. Energi aktivasi,
laju reaksi dan kestabilan yang diperkirakan diperoleh dalam satu percobaan
dengan mengatur temperature untuk berubah pada laju yang telah ditentukan
sebelumnya. Temperatur dan waktu dihubungkan melalui fungsi yang sesuai,
seperti :
1/T = 1/T0 + at
Dimana To adalah temperatur awal dan a adalah kebalikan dari
konstanta laju pemanasan. Pada setiap waktu, dalam proses, persamaan
Arrhenius untuk waktu nol dan t dapat ditulis:
ln k1= ln ko - Ea/R (( 1)/(T1 ) - 1/T0 )
Karena temperatur merupakan fungsi dari waktu t, suatu pengukuran
kestabilan k secara langsung diperoleh pada kisar temperatur tersebut. Sejumlah
variasi telah dibuat pada metode dan sekarang memungkinkan untuk mengubah
laju pemanasan selam proses atau menggabungkan laju pemanasan terprogram
dengan penelitian isothermal dan menerima print out energi aktivasi, dan

28
 kestabilan memperkirakan waktu yang direncanakan dan pada berbagai
temperatur.
2. Tindak Lanjut (Pengujian Jangka Panjang atau Waktu Nyata)
Studi stabilitas yang dilaksanakan pada kondisi penyimpanan yang
dianjurkan untuk masa pengujian ulang atau masa simpan/edar yang diusulkan
(atau disetujui) untuk penandaan. Pengujian jangka panjang biasanya
dilaksanakan setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun
ke-2 dan selanjutnya tiap tahun selama masa simpan/edar pada paling sedikit 3
bets primer pada saat mengajukan pendaftaran dan hendaklah dilanjutkan untuk
masa yang cukup untuk mencakup masa uji ulang atau masa simpan/edar yang
diusulkan.
Pada uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 25±20oC
dan kelembaban 60±5%. Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam
lemari climatic chamber (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji
stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun
mikrobiologinya. Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika,
sampai akhirnya menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif,
dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang
nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.
3. Paska Pemasaran
Studi stabilitas hendaklah dilakukan tiap tahun terhadap produk yang
dipasarkan. Studi tersebut hendaklah dilaksanakan pada 1 bets dari tiap
produk/tahun dan meliputi paling sedikit selama 12 bulan untuk jangka waktu
yang cukup mencakup masa simpan/edar yang diusulkan.
Jenis Pengujian Stabilitas Obat :
1. Uji stabilitas Fisika Kimia
Stabilitas fisika adalah mengevaluasi perubahan sifat fisika dari suatu
produk yang tergantung waktu (periode penyimpanan). Pengujian stabilitas fisik
dilakukan terhadap parameter bentuk, warna, bau, dan homogenitas. Stabilitas
kimia suatu obat adalah lamanya waktu suatu obat untuk mempertahanakan
integritas kimia dan potensinya seperti yang tercantum pada etiket dalam batas
29
waktu yang ditentukan. Parameter stabilitas kimia yang diamati adalah kadar
obat. Penentuan kadar obat dapat dilakukan menggunakan alat tertentu seperti
KCKT. Pengujian stabilitas fisik dan kimia dilakukan terhadap parameter berat,
viskositas, dan pH sediaan.
Terdapat beberapa metode pengujian stabilitas fisika kimia, yaitu :
a. Variasi Suhu
Pengujian stabilitas pada suhu tinggi sekarang umum digunakan untuk
memprediksi stabilitas jangka panjang. Pada umumnya pengujian dilakukan
pada suhu 37oC (98 F) dan 45oC (113 F). Jika sebuah produk yang disimpan
pada suhu 45oC selama tiga bulan tetap stabil maka dapat diprediksi bahwa
produk tersebut dapat stabil selama 2 tahun pada suhu kamar. Selain itu,
juga dapat dilakukan pengujian pada suhu -10oC (14 F) selama tiga bulan.
b. Cycle Testing
Produk harus melewati tiga siklus pengujian pada suhu -10oC (14 F) dan
25oC (77 F). Satu siklus dilakukan dengan cara menempatkan produk pada
suhu -10oC selama 24 jam dan pada suhu kamar (25oC) selama 24 jam.
Produk harus tetap stabil hingga 3 siklus pengujian. Bahkan dapat pula
dilakukan pengujian pada suhu -10oC dan 45oC sebanyak 5 siklus untuk
menghasilkan data stabilitas yang lebih akurat.
c. Centrifuge Testing
Fase terdispersi (seperti: emulsi minyak-dalam-air) memiliki kecenderungan
untuk berpisah dan naik ke bagian atas emulsi membentuk lapisan tetesan
minyak. Fenomena ini disebut creaming. Creaming adalah salah satu tanda
ketidakstabilan emulsi dan harus diperhatikan dengan serius. Metode
pengujian yang baik untuk memprediksi creaming adalah sentrifugasi.
Pengujian dilakukan dengan cara memanaskan emulsi pada suhu 50 oC (122
F) dan disentrifugasi selama 30 menit pada 3000 rpm. Kemudian dilakukan
pengamatan terhadap tanda-tanda creaming pada sediaan.
d. Pengujian Paparan Cahaya
Pengujian kestabilan sediaan dalam kemasan atau tanpa kemasan terhadap
cahaya. Lakukan persiapan sampel dengan cara menempatkan sediaan tanpa
30
 kemasan pada kaca dan pada kemasan aslinya. Kemudian tempatkan pula
sediaan di tabung kaca lain tertutup rapat aluminium sebagai kontrol.
Letakkan ketiga sampel pada daerah yang terkena cahaya. Kemudian
dilakukan pengamatan terhadap perubahan warna atau munculnya bau pada
sediaan
e. Mechanical Shock Testing
Tujuan pengujian ini untuk melihat adanya pengaruh gerakan selama proses
pengiriman produk terhadap kestabilan sediaan. Teknik Pengujian dapat
dilakukan menggunakan alat shaker pallet
2. Uji Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan adalah keadaan tetap di mana
sediaan bebas dari mikroorganisme atau memenuhi syarat batas miroorganisme
hingga batas waktu tertentu. Terdapat berbagai macam zat aktif obat, zat
tambahan serta berbagai bentuk sediaan dan cara pemberian obat. Tiap zat, cara
pemberian dan bentuk sediaan memiliki karakteristik fisikakimia tersendiri dan
umumnya rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme dan/atau memang sudah
mengandung mikroorganisme yang dapat mempengaruhi mutu sediaan karena
berpotensi menyebabkan penyakit, efek yang tidak diharapkan pada terapi atau
penggunaan obat dan kosmetik. Stabilitas mikrobiologi diperlukan oleh suatu
sediaan farmasi untuk menjaga atau mempertahankan jumlah dan menekan
pertumbuhan mikroorgansme yang terdapat dalam sediaan tersebut hingga
jangka waktu tertentu yang diinginkan
Media yang sering dipakai dalam pengujian batas mikroba meliputi :
media FCDSLP (Fluid Casein Digest-Soy Lecithin-Polysorbate 20 Medium),
media SCDA ( Soybean Casein Digest Agar Medium), media FSCD ( Fluid
Casein Digest Medium), dan masih banyak media yang lainnya terdapat dalam
literatur Farmakope Indonesia IV beserta pembuatannya.
Pengambilan sampel dilakukan dengan cara menyiapkan 10 mL atau 10 g
sampel untuk setiap uji seperti yang tertera pada masing-masing monografi.
Spesimen yang diuji dilarutkan atau disuspensikan sesuai prosedur uji yang
akan dilaksanakan. Untuk bahan padat yang tidak seluruhnya melarut,
31
diusahakan untuk memperkecil ukuran bahan hingga cukup halus, lalu
suspensikan ke dalam pembawa tertentu, dan lakukan uji angka mikroba aerob
total, uji Staphylococcus aureus dan Pseudomonas aeruginosa, uji Salmonella sp
dan Escherchia coli.
Sedangkan spesimen cair yang terdiri dari larutann, suspensi dalam air
atau suatu pembawa hidroalkoholik yang mengandung etanol kurang dari 30%,
dan untuk bahan padat yang mudah larut dan praktis larut sempurna dalam 90 m
l larutan fosfat pH 7,2. Lakukan pengujian angka mikroba aerob total, uji
Staphylococcus aureus dan Pseudomonas aeruginosa, uji Salmonella sp dan
Escherchia coli.
Untuk cairan tidak bisa bercampur dengan air, salep, krim, dan malam
dibuat suatu suspensi dengan menggunakan emulgator steril dalam jumlah
sesuai. Gunakan blender mekanik dan jika perlu hangatkan hingga suhu tidak
lebih dari 45°C dan lakukan pengujian angka mikroba aerob total, uji
Staphylococcus aureus dan Pseudomonas aeruginosa, uji Salmonella sp dan
Escherchia coli.
Sedangkan untuk spesimen cair yang berbentuk aerosol, dinginkan dalam
wadah campuran alkohol dan es kering selama lebih kurang 1 jam, buka tutup
wadah dan biarkan propelan terbebas. Jika memungkinkan hangatkan wadah
untuk mendorong propelan keluar.
Angka mikroba aerob total untuk spesimen yang cukup melarut dapat
diuji dengan metode lempeng, atau dapat digunakan metode tabung ganda.
Metode lempeng diuraikan sebagai berikut. Cairan suspensi didiencerkan
sampai mendapat 30-300 koloni dalam 1 ml. Kemudian ditaruh dalam media
SCDA yang berada dalam cawan petri. Tutup cawan petri kemudian inkubasi
selama 48 jam hingga 72 jam. Setelah melakukan inkubasi hitung jumlah
mikroba dan dari kedua lempeng nyatakan rata-rata jumlah mikroba tiap gram.
Sedangkan metode tabung ganda dilakukan dengan menginokulasikan suspensi
bakteri ka dalam tabung yang berisi media FSCD steril. Bagi dalam 12 tabung
dimana mencakup ke dalam 4 kelompok. Masing masing kelompok terdiri dari
3 tabung. Pada masing-masing kelompok diambil satu tabung dinyatakan
32
 sebagai kontrol, dan satu tabung masing-masing tiap kelompoknya diberi
(100’’) kelompok 1, (10’’) kelompok 2, (1’’) kelompok 3. Dan sisa tabungnya
dinyatakan sebagai tabung A dan B. Setelah dimasukkan suspensi bakteri,
inkubasi, dalam tabung yang dinyatakan kontrol akan dihasilkan tabung yang
jernih dan berdasarkan ada tidaknya pertumbuhan dikelompokan menjadi
kelompok 1, kelompok 2, dan kelompok 3.
Uji koagulase (untuk Staphylococcus aureus), pindahkan koloni bakteri
dengan permukaan media VJA ke dalam tabung berisi plasma mamalia ( kelinci
dan kuda), inkubasi dalam penangas air suhu 37°C amati tabung setelah 3 jam
dan lakukan pengamatan setelah 24 jam. Spesimen dinyatakan bebas dari
Staphylococcus aureus, jika sama sekali tidak terjadi koagulasi.
Uji oksidase dan pigmen (untuk Pseudomonas aeroginosa). Pindahkan
suspensi ke dalam media PAF untuk fluoresensi ke dalam cawan petri. Tutup
dan balikkan media setelah diinokulasi dan inkubasi pada suhu 35°±2° selama
tidak kurang dari 3 hari. Amati permukaan cawan yang telah diinokulasi di
bawah cahaya ultraviolet untuk menghitung jumlah koloni. Letakkan kertas
saring yang sebelumnya dicelupkan pada N,N-dimetil-p-fenilamida-
dihidroksida. Jika tidak terjadai perubahan warna merah muda menjadi
lembayung, spesimen dinyatakan bebas dari Pseudomonas aerugnosa.
Uji Salmonella sp dan Escherchia coli, pindahkan bakteri dalam bentuk
suspensi ke dalam media FLM hingga 100 ml kemudian inkubasi. Amati
pertumbuhan pada media dan jika ada pertumbuhan campur dengan cara
mengocoknya secara perlahan. Kemudian ambil 1 ml taruh dalam 10 ml media
FTM, campur, inkubasi 24 jam.
Angka Kapang Kamir dilakukan menurut metode lempeng seperti yang
tertera pada angka mikroba aerob total.
3. Uji Stabilitas Pengemas
Kemasan dapat secara langsung mempengaruhi stabilitas produk jadi
karena interaksi yang terjadi antara produk, kemasan, dan lingkungan eksternal.
Misalnya, konstituen produk dapat diserap ke dalam wadah atau bereaksi secara
kimia dengan wadah. Selain itu, wadah mungkin tidak sepenuhnya melindungi
33
produk dari efek buruk udara dan / atau uap air, atau konstituen yang mudah
menguap (misalnya wewangian) bisa menguap melalui wadah.
a. Uji menggunakan kaca
Kaca adalah bahan yang paling inert dan tidak bereaksi dengan produk obat
dan kosmetik. Pengujia dilakukan dengan membandingkan kestabilan
sediaan yang ditempatkan pada kaca dengan sediaan yang ditempat pada
kemasan asli. Dengan demikian dapat disimpulkan ketidakstabilan sediaan
disebabkan oleh kemasan atau formulasi.
b. Uji penurunan bobot
Untuk menentukan penguapan (kehilangan air melalui dinding wadah atau
ketidakrapatan penutup) Evaluasi penurunan bobot adalah salah satu
pengujian yang paling penting yang harus dilakukan. Pengujian ini
(dilakukan dalam kemasan sebenarnya dengan tutup torqued sampai 100%
dari torsi target) dilakukan pada suhu kamar dan pada suhu 45oC (113 F)
dalam jangka waktu tiga bulan. Kemasan dapat digunakan apabila
penurunan bobot yang tidak melebihi 1% per bulan.
c. Pengujian kebocoran
Dilakukan dengan menguji produk dalam kemasan pada berbagai posisi
seperti tegak, terbalik, dan lain-lain.

34
 DAFTAR PUSTAKA

Anonim. Stability Testing of Cosmetics. http://www.makingcosmetics.com/Stability-

Testing-of-Cosmetics_ep_59.html. Diakses pada 18 september 2014.

BPOM. 2009. Petunjuk Operasional Penerapan CPOB. Jakarta : BPOM

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta. 2005.
847 – 854

Food Drugs Association. 2013. Asean Guideline On Stability Study Of Drug Product.
Available online at:
http://www.fda.gov.ph/attachments/article/95567/2%20ASEAN%20Guideline%20on%20S
tability%20Study%20of%20Drug%20Product%20Version%206.0%20-
%20Draft%205%20(May%202013).doc. Diakses pada 20 September 2014.

International Conference On Harmonisation. 1996. ICH Harmonised Tripartite Guideline

Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q1B.

International Conference On Harmonisation. 2003. ICH Harmonised Tripartite Guideline

Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2).

Rismana, Eriawan., et al. 2013. Pengujian Stabilitas Sediaan Antiacne Berbahan Baku Aktif
Nanopartikel Kitosan/ Ekstrak Manggis – Pegagan. Bul. Penelit. Kesehat, Vol. 41, No. 4,
2013: 207 – 216.

35