MAKALAH TEKNOLOGI SEDIAAN SOLID

“MIXING”
Dosen : Dra. Nurul Akhatik, M.Si.

Disusun Oleh:
1. Fina Adenia Habeahan (16330139)
2. Maria Venansia Rensiana (16330130)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS FARMASI
INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL
2017/2018

1
 DAFTAR ISI

Halaman Judul...............................................................................................................1

Daftar Isi........................................................................................................................2

Kata Pengantar...............................................................................................................3

Bab I Pendahuluan.........................................................................................................4
Bab II Pembahasan........................................................................................................5

2.1Prinsip-Prinsip Mixing/Pencampuran...................................................................5
2.1.1 Pentingnya Pencampuran.................................................................................5
2.1.2 Definisi dan Tujuan Pencampuran...................................................................5
2.1.3 Jenis-Jenis Campuran.......................................................................................6
2.1.4 Proses Pencampuran.........................................................................................6
2.1.5 Skala Pemeriksaan............................................................................................8
2.1.6 Perlakuan Matematis Proses Pencampuran......................................................9
2.1.7 Evaluasi Tingkat Pencampuran.......................................................................12
2.2 Mekanisme Mixing/Pencampuran Dan Demixing/Pemisahan.............................13
2.2.1 Pemisahan Serbuk (Demixing).......................................................................15
2.2.2 Campuran Teratur............................................................................................18
2.3 Pencampuran Serbuk.............................................................................................19
2.3.1 Pertimbangan praktis........................................................................................19
2.3.2 Peralatan Pencampur Serbuk............................................................................20
2.3.3 Peningkatan Pencampuran Serbuk....................................................................24
2.4 Mencampur Cairan dan Suspensi yang Mudah Pecah...........................................24
2.5 Campuran Semisolid..............................................................................................26
2.5.1 Mixer Untuk Semipadat....................................................................................26
Bab III Penutup..............................................................................................................28
Daftar Pustaka...............................................................................................................29

2
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kami haturkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, atas segala berkat dan
penyertaan-Nya kepada kami selama proses pembuatan makalah ini, sehingga makalah ini
dapat terselesaikan dengan baik. Dalam makalah ini kami membahas tentang “MIXING”,
yang merupakan pencampuran bahan dalam bidang farmasi untuk memperoleh bentuk
sediaan yang dapat berfungsi sesuai kebutuhan.
Makalah ini dibuat dalam rangka memperoleh pengetahuan tentang “MIXING”,
sebagai salah satu proses dalam Teknologi Sediaan Solid dan untuk memenuhi tugas makalah
Teknologi Sediaan Solid. Makalah ini masih jauh dari kata sempurna, sehingga sangat
membutuhkan kritik dan saran dari pembaca.
Demikian makalah ini kami buat, semoga bermanfaat bagi kita semua.

Penyusun

Jakarta, 16 Maret 2018

3
 BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Pencampuran dapat didefinisikan sebagai pengerjaan unit yang bertujuan untuk
membuat dua atau lebih komponen, keadaan campuran atau sebagian dicampur, sehingga
masing-masing unit (partikel, molekul dll) komponennya kontak antara satu komponen
dengan komponen lainnya. Jika ini tercapai maka menghasilkan teori keadaan 'ideal' , yaitu
campuran yang sempurna. Seperti akan ditunjukkan, namun, situasi ini biasanya tidak praktis,
sering tidak perlu dan terkadang tidak diinginkan (misalnya pencampuran pelumas dengan
butiran tablet; lihat Bab 27).
Seberapa dekat upaya untuk mendekati 'ideal' situasi tergantung pada produk yang
diproduksi dan tujuan dari pengerjaan pencampuran. Sebagai contoh, jika sejumlah kecil obat
ampuh sedang dicampur dalam serbuk maka tingkat pencampuran harus tinggi untuk
memastikan dosis yang sesuai. Demikian pula, saat mendispersikan dua cairan tak
bercampur, atau mendispersikan padatan dalam cairan, diperlukan produk campuran untuk
memastikan stabilitas produk. Dalam hal pencampuran pelumas selama produksi tablet,
namun, ada bahaya pencampuran berlebihan dan produksi tablet yang rapuh dengan waktu
disintegrasi/hancur yang meningkat.

B. Rumusan Masalah
1. Apa sajakah prinsip-prinsip mixing/pencampuran ?
2. Bagaimana mekanisme mixing/pencampuran dan demixing/pemisahan campuran ?
3. Bagaimana cara pencampuran serbuk ?
4. Bagaimana cara mencampur cairan dan suspensi yang mudah pecah ?
5. Bagaimana cara mencampur semisolid ?

C. Tujuan
1. Untuk mengetahui prinsip-prinsip mixing/pencampuran.
2. Untuk mengetahui mekanisme mixing/pencampuran dan demixing/pemisahan
campuran.
3. Untuk mengetahui cara pencampuran serbuk.
4. Untuk mengetahui cara mencampur cairan dan suspensi yang mudah pecah.
5. Untuk mengetahui cara mencampur semisolid.

4
 BAB II PEMBAHASAN

2.1 Prinsip-Prinsip Mixing/Pencampuran

2.1.1 Pentingnya Pencampuran
Ada sedikit sekali produk farmasi yang hanya berisi satu komponen saja. Dalam
sebagian besar kasus beberapa bahan dibutuhkan sehingga bentuk sediaan yang dibutuhkan
fungsinya sesuai kebutuhan. Jika, misalnya, sebuah perusahaan farmasi ingin menghasilkan
bentuk sediaan tablet mengandung obat yang aktif dengan dosis 1 mg, komponen lain
(misalnya pengencer, pengikat, penghancur dan pelumas) akan dibutuhkan keduanya untuk
mengaktifkan/memungkinkan produk untuk diproduksi dan untunk digunakan oleh pasien.
Bila produk mengandung lebih dari satu komponen tahap pencampuran atau pencampuran akan
dibutuhkan dalam proses pembuatannya. Ini mungkin untuk memastikan distribusi komponen
aktif yang merata, untuk menjamin wujud tetap, atau untuk memastikan bahwa bentuk
sediaannya melepaskan obat di tempat yang benar dan pada tingkat yang diinginkan. Oleh
karena itu, unit pengerjaan mixing/pencampuran terlibat pada tahap tertentu dalam hampir
setiap produksi sediaan farmasi. Ini diilustrasikan di bawah ini dengan daftar produk yang
selalu menggunakan proses pencampuran dari beberapa jenis:
• Tablet, kapsul, sachets dan inhaler serbuk kering.
- Campuran partikel padat (campuran serbuk).
• Linctuses - campuran cairan yang mudah larut.
• Emulsi dan krim - campuran yang tidak bercampur cairan.
• Pasta dan suspensi - dispersi padatan partikel.
Bab ini meninjau tujuan pengerjaan pencampuran, bagaimana pencampuran terjadi, dan
cara-cara di mana campuran yang baik bisa diproduksi dan dipertahankan.
2.1.2 Definisi dan Tujuan Pencampuran
Pencampuran dapat didefinisikan sebagai pengerjaan unit yang bertujuan untuk
membuat dua atau lebih komponen, keadaan campuran atau sebagian dicampur, sehingga
masing-masing unit (partikel, molekul dll) komponennya kontak antara satu komponen dengan
komponen lainnya. Jika ini tercapai maka menghasilkan teori keadaan 'ideal' , yaitu campuran
yang sempurna. Seperti akan ditunjukkan, namun, situasi ini biasanya tidak praktis, sering tidak
perlu dan terkadang tidak diinginkan (misalnya pencampuran pelumas dengan butiran tablet;
lihat Bab 27).
Seberapa dekat upaya untuk mendekati 'ideal' situasi tergantung pada produk yang
diproduksi dan tujuan dari pengerjaan pencampuran. Sebagai contoh, jika sejumlah kecil obat
ampuh sedang dicampur dalam serbuk maka tingkat pencampuran harus tinggi untuk
memastikan dosis yang sesuai. Demikian pula, saat mendispersikan dua cairan tak bercampur,
atau mendispersikan padatan dalam cairan, diperlukan produk campuran untuk memastikan
stabilitas produk. Dalam hal pencampuran pelumas selama produksi tablet, namun, ada bahaya

5
pencampuran berlebihan dan produksi tablet yang rapuh dengan waktu disintegrasi/hancur
yang meningkat.

2.1.3 Jenis-Jenis Campuran

Campuran dapat dikategorikan menjadi tiga jenis.
 Campuran positif
Campuran positif terbentuk dari bahan seperti gas atau cairan yang mudah larut yang
mencampur secara spontan dan ireversibel dengan difusi, dan cenderung mendekati campuran
yang sempurna. Tidak ada masukan energi yang dibutuhkan dengan campuran positif jika
waktu yang tersedia untuk pencampuran tidak terbatas, meski akan mempersingkat waktu yang
dibutuhkan untuk mendapatkan tingkat pencampuran yang diinginkan. Secara umum bahan
yang dicampur dengan pencampuran positif saat ini tidak bermasalah selama pembuatan
produk.
 Campuran negatif
Dengan campuran negatif komponen akan cenderung terpisah. Jika ini terjadi dengan cepat,
maka energi harus masukan terus menerus untuk menjaga komponen tersebar secara memadai,
mis. dengan formulasi suspensi, seperti losion kalamin, dimana ada dispersi padatan dalam
cairan dengan viskositas rendah. Dengan campuran negatif lainnya komponen cenderung
terpisah sangat lambat, misalnya emulsi, krim dan suspensi kental. Campuran negatif
umumnya lebih sulit terbentuk dan bertahan dan memerlukan tingkat efisiensi pencampuran
yang lebih tinggi daripada campuran positif.
 Campuran netral
Campuran netral statis dalam perlakuan yaitu komponen tidak memiliki kecenderungan
untuk bercampur secara spontan atau memisah secara spontan ketika mulai untuk dicampurkan.
Contoh jenis campuran ini termasuk serbuk campuran, pasta dan salep. Perlu dicatat
bahwa jenis campuran mungkin berubah selama pemrosesan. Misalnya, jika viskositasnya
meningkat campuran bisa berubah dari yang negatif ke campuran netral. Begitu pula jika
ukuran partikelnya, tingkat pembasahan atau tegangan permukaan cairan berubah tipe
campuran juga bisa berubah.
2.1.4 Proses Pencampuran
Untuk membahas prinsip-prinsip proses pencampuran, sebuah situasi akan
dipertimbangkan dimana ada jumlah yang sama dari dua komponen serbuk dengan ukuran
yang sama, bentuk dan densitas yang harus dicampur, satu-satunya perbedaan di antara mereka
adalah warna mereka. Situasi ini tentu saja tidak akan terjadi secara praktis, namun akan
mempermudah pembahasan proses pencampuran dan memungkinkan beberapa pertimbangan
penting untuk diilustrasikan dengan bantuan analisis statistik. Jika komponen diwakili oleh
kubus berwarna, maka representasi dua dimensi dari keadaan awal yang tidak bercampur atau
benar-benar terpisah dapat diproduksi, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 13.1 (a).
Dari definisi mixing, situasi ideal atau 'campuran sempurna * dalam kasus ini akan
diproduksi saat masing-masing partikel bersebelahan dengan partikel komponen lainnya (yaitu

6
setiap partikel berada semaksimal mungkin dalam kontak dengan partikel komponen lainnya).
Hal ini ditunjukkan pada Gambar 13.1 (b), dimana dapat dilihat bahwa komponennya merata
sebisa mungkin. Jika campuran ini dilihat dalam tiga dimensi lalu dibelakang dan di depan
setiap partikel abu-abu akan menjadi partikel putih, dan sebaliknya.
Pencampuran serbuk, namun, adalah proses 'kebetulan', dan meskipun situasi yang
ditunjukkan pada Gambar 13.1 (b) dapat muncul, kemungkinan melawannya begitu besar
sehingga untuk tujuan praktis hal itu bisa dianggap tidak mungkin. Sebagai contoh, Jika hanya
ada 200 partikel yang menyajikan kemungkinan terjadinya campuran sempurna sekitar 1 pada
1060 dan serupa dengan kemungkinan situasi pada Gambar 13.1 (a) terjadi setelah
pencampuran yang lama. Dalam praktek, jenis campuran terbaik yang mungkin didapat akan
memiliki komponen yang dipertimbangkan didistribusikan seperti ditunjukkan pada Gambar
13.1 (c). Ini disebut sebagai campuran acak, yang didefinisikan sebagai campuran dimana
probabilitas pemilihan jenis partikel tertentu sama pada semua posisi dalam campuran, dan
sama dengan proporsi partikel tersebut dalam campuran total.

Gambar 13.1 Berbagai keadaan pencampuran serbuk yang berbeda, (a) Pemisahan sempurna,
(b) Campuran ideal atau 'sempurna'. (c) campuran acak
Jika ada dua partikel berdekatan yang dipilih dari campuran acak yang ditunjukkan:
kesempatan untuk memilih dua partikel abu-abu = 1 dalam 4 (25%)
kesempatan untuk memilih dua partikel putih = 1 dalam 4 (25%)

7
dan kemungkinan memetik salah satu dari masing-masing = 2 dalam 4 (50%).
Jika ada dua partikel berdekatan yang dipilih dari campuran sempurna yang ditunjukkan, akan
selalu ada satu abu-abu dan satu partikel putih. Jadi jika sampel yang diambil dari campuran
acak hanya mengandung dua partikel, maka pada 25% kasus sampel tidak mengandung partikel
putih dan 25% tidak mengandung partikel abu-abu. Dapat dilihat bahwa dalam praktiknya
komponen tidak akan terdistribusi secara merata, yaitu tidak akan ada pencampuran penuh.
Namun, jika keseluruhan pandangan diambil komponen dapat digambarkan sebagai campuran,
seperti pada sampel total (Gambar 13.1c) jumlah masing-masing komponen kira-kira serupa
(48,8% abu-abu dan 51,2% putih). Namun, jika Gambar 13.1 (c) dianggap sebagai 16 blok
berbeda dari 25 partikel, maka dapat dilihat bahwa jumlah partikel abu-abu di blok bervariasi
dari 6 sampai 19 (yaitu 24-76% dari jumlah partikel di setiap blok). Pemeriksaan cermat pada
Gambar 13.1 (c) menunjukkan bahwa seiring dengan bertambahnya jumlah partikel dalam
sampel maka semakin dekat proporsi proporsi komponen masing-masing yang akan terjadi
dengan campuran yang sempurna. Ini adalah pertimbangan yang sangat penting dalam
pencampuran serbuk, dan dibahas secara lebih rinci di bagian berikut.
2.1.5 Skala Pemeriksaan
Seringkali proses pencampuran menghasilkan 'campuran' campuran besar yang
kemudian dibagi lagi menjadi satuan dosis individual (misalnya tablet, kapsul atau 5 mL
sendok) dan penting agar setiap unit dosis mengandung jumlah / konsentrasi komponen aktif
yang benar (s ). Ini adalah berat / volume unit dosis yang menentukan seberapa dekat campuran
harus diperiksa / dianalisis untuk memastikan kandungan tersebut mengandung dosis /
konsentrasi yang benar. Bobot / volume ini dikenal sebagai skala pengamatan dan merupakan
jumlah bahan dimana kualitas pencampuran penting. Misalnya, jika berat unit tablet adalah 200
mg maka sampel 200 mg dari campuran perlu dianalisis untuk melihat apakah pencampuran
memadai; Oleh karena itu, skala pengawasannya 200 mg.
Jumlah partikel dalam skala pemeriksaan akan tergantung pada berat sampel, ukuran
partikel dan kepadatan partikel, dan akan meningkat seiring bertambahnya berat sampel dan
ukuran partikel dan densitasnya menurun. Jumlah ini harus cukup untuk memastikan
penyimpangan minimal dalam dosis yang dibutuhkan dalam bentuk sediaan. Faktor penting
lain yang perlu dipertimbangkan saat melakukan proses pencampuran adalah proporsi
komponen aktif dalam bentuk dosis / skala pengawasan. Hal ini diilustrasikan pada Gambar
13.2 dan pada Tabel 13.1, yang terakhir ini juga menunjukkan pentingnya jumlah partikel
dalam skala penelitian. Gambar 13.2 menunjukkan campuran acak yang hanya mengandung
partikel abu-abu 10%. Jika blok dari 25 partikel diperiksa, dapat dilihat bahwa jumlah partikel
abu-abu bervariasi dari 0 sampai 8, atau 0-32%. Dengan demikian, jumlah partikel abu-abu
sebagai persentase dari konten teoritis bervariasi dari 0 sampai 320%. Ini jauh lebih besar dari
kisaran 48-152% bila proporsi partikel abu-abu 0,5 atau 50% (Gambar 13.1 (c)). Tabel 13.1
menunjukkan bagaimana kandungan konstituen aktif minor (hadir dalam proporsi satu bagian
dalam 1000, yaitu 0,1%) biasanya bervariasi dengan jumlah partikel dalam skala pengamatan
saat mengambil sampel campuran acak. Pada contoh yang ditunjukkan, bila ada 1000 partikel
dalam skala pengawasan tiga sampel tidak mengandung unsur penyusun aktif dan dua memiliki
dua kali jumlah yang seharusnya ada. Dengan 10 000 partikel dalam skala pengawasan deviasi
berkurang, namun sampel mungkin masih menyimpang dari kandungan teoritis 10 partikel
dengan ± 50%. Bahkan dengan 100 000 penyimpangan partikel dari konten teoritisnya ± 15%,

8
yang tidak dapat diterima untuk campuran farmasi. Kesulitan dalam mencampur zat ampuh
dapat diapresiasi jika disadari bahwa hanya ada sekitar 75.000 partikel berdiameter 150 yum
dalam tablet seberat 200 mg.

Gambar 13.2 Distribusi partikel dalam campuran acak representatif yang mengandung bahan
aktif 10%.
Informasi pada Gambar 13.1 dan 13.2 dan Tabel 13.1 mengarah pada dua kesimpulan
penting:
1. Semakin rendah proporsi komponen aktif yang ada dalam campuran, semakin sulit untuk
mencapai penyimpangan yang rendah dalam kandungan aktif.
2. Semakin banyak partikel yang ada dalam satuan dosis / skala pemeriksaan, semakin rendah
deviasi / penyimpangan dalam kandungan/kadar.
Salah satu cara untuk mengurangi deviasi, oleh karena itu, akan meningkatkan jumlah partikel
dalam skala pemeriksan dengan mengurangi ukuran partikel. Hal ini dapat menyebabkan
agregasi partikel karena kohesi meningkat yang terjadi pada partikel yang lebih kecil, yang
pada gilirannya dapat mengurangi kemudahan pencampuran.
Perlu dicatat bahwa dengan cairan bahkan sampel sangat kecil cenderung mengandung
jutaan partikel '. Penyimpangan dalam konten oleh karena itu cenderung sangat kecil dengan
cairan yang mudah larut, bahkan jika mereka dicampur secara acak. Efek difusi pada cairan
yang dapat larut yang timbul dari adanya gradien konsentrasi dalam sistem yang tidak
bercampur berarti mereka cenderung mendekati campuran yang sempurna.
2.1.6 Perlakuan Matematis Proses Pencampuran
Harus diapresiasi bahwa akan selalu ada beberapa variasi dalam komposisi sampel yang
diambil dari campuran acak. Tujuan selama perumusan dan pengolahan adalah untuk
meminimalkan variasi ini ke tingkat yang dapat diterima dengan memilih skala pengamatan
yang tepat, ukuran partikel dan prosedur pencampuran (pilihan mixer, kecepatan putaran dll).
Bagian berikut menggunakan pendekatan statistik yang disederhanakan untuk menggambarkan

9
beberapa faktor yang mempengaruhi variasi dosis dalam batch bentuk sediaan, dan
menunjukkan kesulitan yang dihadapi dengan obat-obatan yang aktif dalam dosis rendah (yaitu
obat ampuh). Pertimbangkan situasi di mana sampel diambil dari campuran acak dimana
partikel berukuran sama, bentuk dan densitasnya. Variasi proporsi komponen dalam sampel
yang diambil dari campuran acak dapat dihitung dari :

dimana SD adalah standar deviasi dalam proporsi komponen dalam sampel (konten sample
deviasi), p adalah proporsi komponen dalam total campuran dan n adalah jumlah total partikel
dalam sampel.
Persamaan 13.1 menunjukkan bahwa karena jumlah partikel yang ada dalam sampel
meningkatkan deviasi standar konten menurun (yaitu ada sedikit variasi dalam kandungan
sampel), seperti yang diilustrasikan sebelumnya oleh data pada Gambar 13.2 dan Tabel 13.1.
Situasi sehubungan dengan pengaruh proporsi komponen aktif dalam sampel tidak begitu jelas
dari Pasal 13.1. Karena p adalah penurunan nilai deviasi standar konten menurun, yang dapat
menyebabkan kesimpulan salah bahwa bermanfaat untuk memiliki proporsi komponen aktif
yang rendah. Parameter yang lebih berguna untuk menentukan adalah koefisien persentase
variasi (% CV), yang menunjukkan deviasi rata-rata sebagai persentase dari jumlah rata-rata
komponen aktif dalam sampel. Jadi,% CV = (konten standar deviasi / isi rata-rata) x 100.
Nilai% CV akan meningkat karena p menurun, seperti yang digambarkan di bawah ini.
Pertimbangkan situasi dimana n - 100.000 dan p - 0.5. Dengan menggunakan Eqn 13.1, dapat
dihitung bahwa SD = 1,58 x 10 3 dan% CV = (1,58 x lQ-3 / 0,5) x 100 = 0,32%. Jadi rata-rata
konten akan menyimpang dari kandungan rata-rata sebesar 0,32%, yang merupakan nilai yang
sangat rendah untuk produk farmasi.
Namun, jika p dikurangi menjadi 0,001 dan n tetap di 100 000 ada pengurangan SD
menjadi 9,99 x 10 "5, tapi% CV = (9,99 x lQ-5 / 0.001) x 100 = 10%. Jadi dalam kasus terakhir
ini konten akan menyimpang dari konten teoritis rata-rata sebesar 10%, yang tidak dapat
diterima untuk produk farmasi.
Mungkin dianggap bahwa variasi konten dapat dikurangi dengan meningkatkan ukuran
sampel (skala pengawasan), karena ini akan meningkatkan jumlah partikel dalam setiap
sampel. Dosis obat akan, diperbaiki, dan setiap peningkatan ukuran sampel akan menyebabkan
pengurangan proporsi komponen aktif. Konsekuensi dari peningkatan ukuran sampel
tergantung pada proporsi awal komponen aktif. Jika p pada awalnya relatif tinggi,
meningkatkan ukuran sampel menyebabkan% CV dalam konten meningkat. Jika p kecil,
meningkatkan ukuran sampel sedikit berpengaruh. Memasukkan nilai yang sesuai ke dalam
Eqn 13.1 dapat mendukung hal ini.
Dalam campuran acak benar isi sampel yang diambil dari campuran akan mengikuti
distribusi normal. Dengan distribusi normal, 68,3% sampel akan berada dalam ± 1 SD dari
keseluruhan proporsi komponen (p), 95,5% akan berada dalam ± 2 SD p, dan 99,7% sampel
akan berada dalam ± 3 SD dari p. Sebagai contoh, jika p = 0,5 dan standar deviasi dalam konten
adalah 0,02, maka untuk 99,7% sampel proporsi komponen akan antara 0,44 dan 0,56. Dengan

10
kata lain, jika 1000 sampel dianalisis, 997 mengandung antara 44% dan 56% obat (rata-rata =
50%).
Spesifikasi khas untuk produk farmasi adalah komponen aktif tidak boleh menyimpang
lebih dari ± 5% dari mean atau kandungan tertentu, yaitu penyimpangan yang dapat diterima -
p x (5/100) atau p x 0,05. (NB: ini tidak sama dengan standar deviasi 5%.)
Jika suatu produk mengandung komponen aktif yang membentuk setengah dari berat
bentuk sediaan (p = 0,5) dan diperlukan kandungan 99,7% sampel dalam ± 5% p, maka jumlah
partikel yang dibutuhkan dalam produk dapat diperkirakan seperti yang dijelaskan di bawah
ini.
Seperti 99,7% sampel akan berada dalam ± 3 SD dan ± 5% p, maka Eqn 13.2 dapat
digunakan untuk menghitung standar deviasi yang dibutuhkan:
3 x SD = p x (% deviasi yang dapat diterima / 100) (13.2)
Dalam kasus ini, 3 x SD = 0,5 x 0,05

Perhitungan di atas menunjukkan bahwa 3.600 partikel diperlukan pada setiap sampel
atau bentuk sediaan agar 99,7% yakin bahwa isinya berada dalam ± 5% dari jumlah teoritis.
Namun, jika produk mengandung obat ampuh di mana p = 1 x 10 ~ 3, Jumlah partikel
yang dibutuhkan untuk memenuhi kriteria yang sama dapat diperkirakan 3,6 x 106.
 Estimasi Ukuran Partikel Yang Dibutuhkan Saat Merumuskan Bentuk Sediaan
Dengan menggunakan informasi di atas, dimungkinkan untuk memperkirakan ukuran
partikel yang dibutuhkan sehingga formulasi dapat memenuhi spesifikasi yang diinginkan.
Misalnya, bayangkan tablet seberat 50 mg yang mengandung 50 / xg steroid ampuh perlu
diproduksi, dan bahwa spesifikasi produk memerlukan 99,7% tablet untuk mengandung antara
47,5 g dan 52,5 / ig steroid. Jika kerapatan partikel rata-rata komponen adalah 1,5 g / cm3
(1500 kg / m3), Ukuran partikel apa yang harus digunakan steroid dan eksipien? Karena ada
50 / Jig steroid dalam tablet 50 mg, proporsi komponen aktif (p) adalah 1 x 10 ~ 3. Spesifikasi
memungkinkan konten bervariasi antara 2,5 / xg, dan persentase penyimpangan yang diizinkan
adalah (2.5 / 50) x 100 = 5%. Dalam keadaan seperti ini, bagian sebelumnya menunjukkan
bahwa, Jika campuran acak tercapai, jumlah partikel yang dibutuhkan dalam tablet adalah 3,6
x 106. Oleh karena itu, tablet 50 mg mengandung partikel minimal 3,6 x 106 dan setiap partikel
harus memiliki berat kurang dari 50 / 3.6 x 106 mg = 1,39 x 10 ~ 5 mg = 1,39 x 10'11 kg.
Karena kerapatan partikel sama dengan volume partikel / partikel, volume masing-masing
partikel harus kurang dari 1,39 x 10 n / 1500 m3 = 9,27 x 10'15 m3.
Volume partikel (dengan asumsi berbentuk bulat) adalah 4 77 - ^ / 3, dan begitu
r3 harus <9.27 x 10 ~ 15 x 3/4-rr,

11
r3 <2,21 x 10 ~ 15 m3 dan
r <1,30 x 10 5 m (d <26 / un)
Oleh karena itu perhitungan ini menunjukkan bahwa untuk memenuhi spesifikasi
produk, Ukuran partikel komponen perlu diatur 26 jam. Oleh karena itu akan ada kesulitan
praktis dalam membuat produk ini, Sebagai partikel ukuran ini cenderung menjadi sangat
kohesif, mengalir dengan buruk (lihat Bab 14), dan sulit untuk dicampur.
Untuk menghargai efek perubahan skala pengawasan, disarankan agar pembaca
menghitung ukuran partikel yang akan dibutuhkan jika berat tablet dinaikkan menjadi 250 mg.
Perlu diingat bahwa bobot tablet atau skala pengamatan akan mempengaruhi jumlah partikel
yang ada dan proporsi komponen aktif.
Singkatnya, perhitungan di atas menggambarkan sulitnya mencampur bahan ampuh
(dosis rendah) dan pentingnya jumlah partikel dalam skala pengawasan dan proporsi komponen
aktif.
2.1.7 Evaluasi Tingkat Pencampuran
Pabrikan memerlukan beberapa cara untuk memantau proses pencampuran karena
berbagai alasan; ini bisa meliputi:
• Untuk menunjukkan tingkat / kadar pencampuran
• Untuk memahami proses mixing
• Untuk menunjukkan waktu campuran terbentuk
• Untuk menilai efisiensi mixer
• Untuk menentukan waktu pencampuran yang dibutuhkan untuk proses tertentu.
Banyak metode evaluasi melibatkan penggabungan indeks pencampuran, yang
membandingkan penyimpangan standar isi sampel yang diambil dari campuran yang sedang
diselidiki (SACT) dengan sampel dari campuran acak sepenuhnya (SR). Perbandingan dengan
campuran acak dibuat karena ini secara teoritis cenderung menjadi campuran terbaik yang bisa
dicapai secara praktis. Bentuk paling sederhana dari indeks pencampuran (M) dapat dihitung
sebagai:

Pada awal proses pencampuran nilai SAK akan tinggi dan untuk M akan rendah. Sebagai hasil
pencampuran 6 "ACT akan cenderung menurun saat campuran mendekati campuran acak
(Gambar 13.3). Jika campuran menjadi acak, SACT = SR dan M = 1. Biasanya terjadi
penurunan eksponensial dalam SACT karena waktu pencampuran atau jumlah rotasi mixer
meningkat, Meskipun bentuk kurva akan tergantung pada sifat bubuk dan desain dan
penggunaan mixer. Persamaan lain yang lebih rumit untuk menghitung indeks pencampuran
telah digunakan, tapi semua cenderung mengandalkan prinsip serupa dengan yang dijelaskan.
Untuk mengevaluasi proses pencampuran dengan cara ini ada dua persyaratan dasar,
Pertama, cukup banyak sampel yang mewakili campuran secara keseluruhan harus dilepas dan

12
dianalisis. Minimal 10 sampel biasanya diambil, Ini dikeluarkan dari kedalaman yang berbeda
ke dalam mixer dan dari tengah dan samping. Sampel sering diambil dengan 'pencuri sampling,
yang merupakan perangkat yang bisa dimasukkan ke dalam campuran dan sampel ditarik
dengan gangguan minimal ke bedengan. Kedua, teknik analisis yang sesuai harus tersedia
sehingga nilai 5 "ACT adalah cerminan sejati dari variasi konten dalam sampel dan bukan
karena variasi yang timbul dari metode analisis.

Ketika mencampur formulasi dimana proporsi komponen aktif tinggi, dimungkinkan

untuk mencapai variasi konten yang rendah secara tidak wajar tanpa mendapatkan campuran
acak. Dengan demikian dimungkinkan untuk menghentikan proses pencampuran sebelum
campuran acak tercapai dan dengan demikian mengurangi biaya produksi. Persamaan 13.2
dapat digunakan untuk menghasilkan estimasi nilai deviasi standar yang dapat diterima
(expected standard deviation value / SE) yang memungkinkan produk memenuhi spesifikasi.
Misalnya, jika proporsi komponen aktif yang ada dalam formulasi adalah 0,5 dan variasi yang
dapat diterima dari kandungan rata-rata adalah ± 5% untuk 99,7% sampel, maka:

Oleh karena itu, bila dianalisis dianalisis penyimpangan standar isi dalam proporsi komponen
aktifnya adalah <8,3 x 10 ~ 3 (% CV <1,67) , produk harus memenuhi spesifikasi. Pendekatan
ini diilustrasikan pada Gambar 13.4.

2.2 Mekanisme Mixing/Pencampuran Dan Demixing/Pemisahan

 Serbuk
Agar serbuk bisa dicampur, partikel serbuk perlu bergerak relatif satu sama lain. Ada tiga
mekanisme utama dimana pencampuran terjadi, yaitu konveksi, geser dan difusi.
Pencampuran konvektif muncul saat ada perpindahan kelompok partikel yang relatif
besar dari satu bagian dasar serbuk ke lainnya, misalnya seperti yang mungkin terjadi saat pisau
mixer bergerak selama campuran. Jenis pencampuran ini terutama berkontribusi pada

13
pencampuran makroskopik dari campuran bubuk dan cenderung menghasilkan percampuran
dalam jumlah besar dengan cukup cepat (yang dibuktikan dengan penurunan cepat dalam 𝑆𝐴𝐶𝑇 .
Pencampuran tidak, bagaimanapun, terjadi dalam kelompok partikel yang bergerak bersama
sebagai satu unit, dan untuk mencapai campuran acak diperlukan waktu pencampuran yang
panjang.
Pencampuran geser terjadi ketika 'lapisan' material bergerak / mengalir di atas 'lapisan'
yang lain. Ini mungkin karena pemindahan massa oleh pencampuran konvektif yang
menciptakan bidang geser / slip yang tidak stabil, yang menyebabkan serbuk-serbuk hancur.
Mungkin juga terjadi pada mixer geser tinggi, dimana aksi mixer menginduksi gradien
kecepatan di dalam serbuk dan karenanya terjadi 'shearing' satu lapisan di atas lapisan lainnya.
Untuk mencapai campuran acak yang benar, pergerakan partikel individu diperlukan.
Hal ini terjadi dengan pencampuran diffusive.
Bila serbuk terpaksa bergerak atau mengalir maka akan 'melebar', yaitu volume yang
ditempati akan meningkat. Ini karena partikel serbuk akan menjadi kurang rapat dan ada
peningkatan ruang udara atau rongga di antara keduanya. Dalam keadaan seperti ini, ada
potensi partikel jatuh ke bawah gravitasi, melalui celah yang dibuat. Pencampuran partikel
individu dengan cara ini disebut sebagai pencampuran diffusive. Pencampuran yang sulit,
meski berpotensi menghasilkan campuran acak, umumnya menghasilkan tingkat pencampuran
yang rendah.
Ketiga mekanisme pencampuran ini kemungkinan terjadi dalam operasi pencampuran.
Yang mana yang mendominasi dan sejauh mana masing-masing terjadi akan bergantung pada
tipe mixer, kondisi proses pencampuran (mixer load, speed dll) dan flowability komponen
serbuk.
 Cairan
Tiga mekanisme utama dimana cairan dicampur adalah bulk transport, pencampuran
turbulen dan difusi molekuler.
Bulk transport sejalan dengan pencampuran serbuk konvektif dan melibatkan pergerakan
sejumlah material yang relatif besar dari satu posisi dalam campuran ke campuran lainnya,
misalnya karena gerakan mixer. Ini juga cenderung menghasilkan tingkat pencampuran yang
cukup besar dengan cepat, namun cairan di dalam bahan bergerak dibiarkan tidak bercampur.
Pencampuran turbulen muncul dari gerakan molekul yang tidak teratur saat dipaksa
bergerak dengan cara berputar. Perubahan konstan dalam kecepatan dan arah gerakan berarti
turbulensi yang diinduksi adalah mekanisme pencampuran yang sangat efektif. Namun, dalam
cairan turbulen, ada sekelompok kecil molekul yang bergerak bersama sebagai satu unit,
disebut pusaran arus. Pusara arus ini cenderung mengurangi ukuran dan akhirnya putus
digantikan oleh pusaran arus baru. Pencampuran turbulen saja mungkin menyebabkan daerah
yang tidak bercampur kecil di daerah pusaran arus dan di daerah dekat permukaan wadah yang
akan menunjukkan aliran yang efisien (lihat Bab 4). Pencampuran molekul individu di daerah
ini akan terjadi pada mekanisme ketiga, yaitu difusi molekuler (analog dengan pencampuran
diffusive pada serbuk). Ini akan terjadi dengan cairan yang dapat larut dimanapun suatu gradien
konsentrasi ada dan pada akhirnya akan menghasilkan produk yang beragam, meskipun waktu
yang cukup lama mungkin diperlukan jika ini adalah satu-satunya mekanisme pencampuran.

14
Pada kebanyakan mixer ketiga mekanisme akan terjadi, ukuran besar dan turbulensi yang
timbul dari gerakan pengaduk mixer yang disetel pada kecepatan yang sesuai.
2.2.1 Pemisahan Serbuk (Demixing)
Pemisahan adalah efek yang berlawanan dengan pencampuran, yaitu komponen
cenderung terpisah. Hal ini sangat penting dalam persiapan produk farmasi, karena jika terjadi,
campuran bisa berubah dari tidak teratur menjadi teratur, atau campuran tidak teratur tidak
akan pernah bisa diperoleh. Perhatian harus dilakukan untuk menghindari segregasi selama
penanganan setelah serbuk telah dicampur misalnya selama transfer ke mesin pengisian, atau
dalam tablet / kapsul / mesin isi kantong.
Pemisahan akan menyebabkan peningkatan variasi kandungan pada sampel yang diambil dari
campuran dan dapat menyebabkan beberapa jumlah gagal dalam keseragaman tes kandungan.
Jika segregasi butiran terjadi pada mesin pengisian, variasi berat yang tidak dapat diterima
dapat terjadi.
Pemisahan terjadi karena campuran serbuk yang ditemui praktis tidak tersusun dari
partikel bola berukuran mono. namun mengandung partikel yang berbeda dalam ukuran,
bentuk dan densitasnya. Variasi ini berarti bahwa partikel akan cenderung berperilaku berbeda
saat dipaksa bergerak dan karenanya, cenderung berpisah. Partikel yang menunjukkan sifat
serupa cenderung berkumpul bersama, memberi daerah pada serbuk yang memiliki konsentrasi
komponen tertentu lebih tinggi. Pemisahan lebih mungkin terjadi, atau mungkin terjadi pada
tingkat yang lebih besar, jika bedak terkena getaran dan bila partikel memiliki kemampuan
mengalir lebih besar.
 Pengaruh Ukuran Partikel
Perbedaan ukuran partikel komponen formulasi adalah penyebab utama pemisahan dalam
campuran serbuk dalam praktik. Partikel yang lebih kecil cenderung jatuh melalui celah antara
yang lebih besar dan bergerak ke bagian bawah massa. Ini dikenal sebagai pemisahan perkolasi.
Ini mungkin terjadi pada serbuk statis jika partikel perkolasi sangat kecil sehingga bisa jatuh
ke dalam ruang hampa di antara partikel yang lebih besar, namun terjadi sampai batas yang
lebih tinggi karena tempat 'melebar' pada gangguan. Di dalam negeri, Segregasi perkolasi
sering diamati pada paket sereal atau stoples kopi, di mana partikel 'yang lebih kecil' berkumpul
ke bagian bawah wadah.
Perkolasi dapat terjadi bilamana serbuk-serbuk yang mengandung partikel dengan
ukuran berbeda terganggu sedemikian rupa sehingga penataan ulang partikel terjadi, mis.
selama getaran, pengadukan atau penuangan.
Selama pencampuran, partikel yang lebih besar akan cenderung memiliki energi kinetik
yang lebih besar yang diberikan kepada mereka (karena massa mereka yang lebih besar) dan
karena itu bergerak lebih jauh daripada partikel yang lebih kecil sebelum mereka berhenti. Hal
ini dapat mengakibatkan pemisahan partikel dengan ukuran yang berbeda, suatu efek yang
disebut sebagai pemisahan lintasan. Efek ini, bersama dengan segregasi perkolasi, menjelaskan
terjadinya partikel yang lebih besar di tepi tumpukan serbuk saat dituangkan dari wadah.
Selama pencampuran, atau bila bahan dilepaskan dari wadah, partikel yang sangat kecil
('debu') dalam campuran mungkin cenderung 'ditiupkan' ke atas oleh arus udara yang
bergejolak saat massa jatuh, dan tetap tersuspensi di udara. Saat mixer dihentikan atau

15
Pelepasan material selesai, partikel ini akan sedimen dan kemudian membentuk lapisan di atas
partikel kasar. Ini disebut segregasi elutriasi dan juga disebut sebagai 'dusting out'.
 Pengaruh Kepadatan Partikel
Jika komponen memiliki kerapatan yang berbeda, bahan yang lebih padat akan memiliki
kecenderungan untuk bergerak ke bawah bahkan jika ukuran partikelnya serupa. Pemisahan
lintasan juga dapat terjadi dengan partikel dengan ukuran yang sama namun memiliki densitas
yang berbeda, karena perbedaan massa mereka. Efek kerapatan pada pemisahan perkolasi dapat
diperkuat jika partikel padat juga lebih kecil. Jika tidak, efek ukuran dan kerapatan bisa saling
memutuskan jika partikel padat lebih besar. Seringkali bahan yang digunakan dalam formulasi
farmasi memiliki nilai kerapatan sama dan pengaruh kerapatan umumnya tidak terlalu penting.
Pengecualian untuk ini adalah di dasar yang terfluidisasi/dicairkan, dimana perbedaan densitas
seringkali lebih serius daripada perbedaan ukuran partikel.
 Pengaruh Bentuk Partikel
Partikel bulat menunjukkan flowability/kemampuan aliran terbesar dan karena itu lebih mudah
bercampur, tetapi mereka juga lebih mudah memisah daripada partikel non-bola. Partikel
berbentuk tidak teratur atau berbentuk jarum bisa saling bertautan, mengurangi kecenderungan
untuk memisah ketika telah terjadi pencampuran. Partikel non-bola juga akan memiliki luas
permukaan yang lebih besar terhadap perbandingan berat (luas permukaan spesifik), yang akan
cenderung mengurangi pemisahan dengan meningkatkan efek kohesif (area permukaan kontak
yang lebih besar), tapi juga akan meningkatkan kemungkinan 'membersihkan keluar'.
Harus diingat bahwa distribusi ukuran partikel dan bentuk partikel dapat berubah
selama pemrosesan (karena gesekan, agregasi/pengumpulan, dll.), dan oleh karena itu
kecenderungan untuk memisahkan mungkin juga berubah.
Campuran non-pemisahan akan meningkat seiring dengan terus meningkatnya waktu
pencampuran, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 13.3. Ini mungkin tidak terjadi pada
pemisahan campuran, dimana seringkali ada waktu pencampuran yang optimal. Hal ini karena
faktor yang menyebabkan pemisahan umumnya memerlukan waktu lebih lama untuk
diterapkan daripada waktu yang dibutuhkan untuk menghasilkan tingkat pencampuran yang
layak. Selama tahap awal proses, laju pencampuran lebih besar daripada laju
demixing/pemisahan. Setelah jangka waktu tertentu, namun, tingkat demixing dapat
mendominasi sampai pada akhirnya situasi keseimbangan akan tercapai dimana kedua efek
tersebut seimbang.

16
 Gambar 13.5 Efek yang mungkin
terjadi pada waktu pencampuran yang diperpanjang pada standar deviasi standar sampel yang
diambil dari campuran yang rentan terhadap segregasi. SACT mewakili deviasi standar isi
sampel yang diambil dari campuran, SE perkiraan standar deviasi yang dapat diterima dan SR
standar deviasi yang diharapkan dari campuran acak.
Ini diilustrasikan pada Gambar 13.5, yang menunjukkan bahwa, jika ada faktor yang dapat
menyebabkan pemisahan, campuran acak tidak akan tercapai dan mungkin ada waktu
pencampuran optimal dan rentang waktu dimana campuran yang dapat diterima dapat
diproduksi.
Jika pemisahan adalah masalah dengan rumusan, ada beberapa pendekatan yang
mungkin bisa dilakukan untuk memperbaiki situasi. Ini termasuk:
 Pemilihan fraksi ukuran tertentu (misalnya dengan pengayakan untuk menghilangkan
debu atau gumpalan) untuk memperoleh obat dan eksipien dari kisaran ukuran partikel
kecil yang sama;
 Penggilingan komponen (pengurangan ukuran) baik untuk mengurangi kisaran ukuran
partikel (ini mungkin perlu diikuti oleh tahap pengayakan untuk menghilangkan debu)
atau untuk memastikan bahwa semua partikel berada di bawah sekitar 30 / mi - di mana
pemisahan ukuran tidak cenderung menyebabkan masalah serius (tapi mungkin
menimbulkan agregasi/pengumpulan);
 Kristalisasi terkontrol selama produksi obat / eksipien untuk memberi komponen
bentuk kristal atau rentang ukuran tertentu;
 Pemilihan eksipien yang memiliki kerapatan mirip dengan komponen aktif; Biasanya
ada rentang eksipien yang akan menghasilkan produk dengan sifat yang dibutuhkan;
 Granulasi campuran serbuk (pembesaran ukuran) sehingga sejumlah besar partikel
berbeda terdistribusi merata pada masing-masing pemisahan 'unit' / granul; (lihat
Gambar 25.1).
 Mengurangi sejauh mana massa bubuk mengalami getaran atau gerakan setelah
pencampuran;
 Gunakan alat mesin pengisian yang dirancang agar waktu tinggal/diam serbuk
diminimalkan;

17
  Gunakan peralatan di mana beberapa pengerjaan dapat dilakukan tanpa memindahkan
campuran, mis. pengering unggun terfluidisasi atau mixer / granulator berkecepatan
tinggi untuk pencampuran dan penggulungan;
 Susunan atau aturan produksi campuran
Teknik yang terakhir ini, yang mungkin juga disebut sebagai perekat atau pencampuran
interaktif, dijelaskan lebih rinci di bawah ini.
2.2.2 Campuran Teratur
Diharapkan bahwa campuran terdiri dari partikel yang sangat kecil dan jauh lebih besar akan
terpisah karena perbedaan ukurannya. Kadang-kadang, bagaimanapun, jika satu serbuk cukup
kecil (mikronisasi), hal itu dapat teradsorbsi ke 'situs aktif' pada permukaan partikel pembawa
'yang lebih besar' dan menunjukkan ketahanan yang besar untuk lepas. Ini memiliki efek
meminimalkan segregasi/pemisahan sambil mempertahankan sifat alir yang baik. Ini pertama
kali diperhatikan selama pencampuran natrium bikarbonat dengan sedikit kristal sukrosa,
ketika campuran tersebut ditemukan menunjukkan segregasi/pemisahan minimal. Fenomena
ini disebut sebagai campuran yang teratur, karena partikelnya tidak bebas satu sama lain dan
ada tingkat urutan campuran. Jika partikel pembawa dilepaskan maka beberapa partikel kecil
yang teradsorpsi secara otomatis akan dikeluarkan dengannya. Campuran teratur juga telah
digunakan dalam produksi formulasi antibiotik kering yang ditambahkan air sebelum
digunakan untuk membentuk produk cairan atau sirup. Dalam kasus ini, antibiotik dalam
bentuk serbuk halus dicampur dengan, dan diadsorpsi ke, permukaan partikel sukrosa atau
sorbitol yang lebih besar (Nikolakakis dan Newton 1989).
Campuran teratur mungkin terjadi sampai batas tertentu dalam setiap campuran serbuk
farmasi, karena interaksi dan kekuatan kohesif / perekat antara unsur penyusun. Hal ini
kemungkinan besar terjadi ketika partikel yang lebih kecil ada, karena ini memiliki luas
permukaan spesifik yang tinggi sehingga daya tarik yang menahan partikel ke lokasi adsorpsi
lebih mungkin lebih besar daripada gaya gravitasi yang mencoba memisahkan komponennya.
Oleh karena itu campuran farmasi cenderung sebagian teratur dan sebagian acak, tingkat
masing-masing tergantung pada sifat komponennya. Dengan campuran teratur, dimungkinkan
untuk mencapai tingkat pencampuran yang lebih tinggi dari campuran acak, yang mungkin
bermanfaat untuk obat-obatan ampuh.
Campuran teratur telah terbukti penting dalam formulasi kompresi langsung (lihat Bab
27) dalam mencegah pemisahan obat dari basis kompresi langsung.
Formulasi inhaler serbuk kering juga menggunakan campuran teratur untuk
mengantarkan obat ke paru-paru (lihat Bab 31). Dalam hal ini obat perlu berada dalam bentuk
mikronized untuk mencapai tempat kerjanya. Dengan mengadsorpsi obat ke partikel pembawa
yang lebih besar (biasanya laktosa) adalah mungkin untuk memproduksi produk yang akan
memberikan dosis pada setiap inhalasi.
 Pemisahan dalam campuran yang teratur
Meskipun campuran yang teratur dapat mengurangi atau mencegah segregasi, hal itu mungkin
masih terjadi jika:
o Partikel pembawa bervariasi dalam ukuran. Partikel yang berbeda akan memiliki luas
permukaan yang berbeda dengan rasio berat dan akan mengandung jumlah yang

18
 berbeda dari bahan yang teradsorbsi per satuan massa. Jika partikel pembawa berukuran
berbeda terpisah (misalnya dengan segregasi perkolasi), area yang kaya obat dimana
partikel pembawa yang lebih kecil berkumpul dapat terjadi. Ini disebut sebagai
pemisahan unit tersusun.
o Ada persaingan untuk situs aktif pada partikel pembawa. Jika komponen lain bersaing
untuk situs pada pembawa, ia dapat menggantikan material yang teradsorpsi aslinya,
yang kemudian dapat dipisahkan karena ukurannya yang kecil. Ini dikenal sebagai
perpindahan segregasi, dan telah terbukti terjadi pada keadaan tertentu dengan
penambahan pelumas magnesium stearat ke formulasi tablet.
o Partikel pembawa tidak mencukupi. Setiap partikel pembawa hanya dapat menampung
sejumlah bahan teradsorpsi di permukaannya. Jika ada kelebihan material berukuran
kecil yang tidak teradsorpsi ke partikel pembawa, hal ini dapat dengan cepat terpisah.
Ini disebut sebagai segregasi kejenuhan, dan dapat membatasi proporsi komponen aktif
yang dapat digunakan dalam formulasi.
Dengan partikel campuran yang teratur dapat terlepas jika campuran mengalami getaran yang
berlebihan. Sejauh mana hal ini terjadi bergantung pada kekuatan tarik-menarik antara
komponen dan oleh karena itu seberapa erat partikel yang teradsorpsi menempel pada
permukaan. Orientasi partikel juga penting, yang menonjol dari permukaan lebih cenderung
terlepas daripada yang tergabung sejajar dengannya.
2.3 Pencampuran Serbuk
2.3.1 Pertimbangan praktis
Ketika mencampur formulasi dimana ada proporsi bahan aktif yang relatif rendah, distribusi
yang lebih merata dapat diperoleh dengan membangun jumlah bahan dalam mixer secara
berurutan. Hal ini dapat dicapai dengan mencampur komponen aktif dengan volume pengencer
yang kira-kira sama. Sejumlah pengencer lebih lanjut, sama dengan jumlah bahan dalam mixer,
kemudian dapat ditambahkan dan dicampur, proses dilanjutkan sampai semua bahan
ditambahkan. Mungkin lebih tepat untuk menyatukan komponen aktif dengan pengencer dalam
mixer yang lebih kecil sebelum memindahkannya ke alat pencampur utama jika jumlah bahan
aktif sangat kecil.
Perhatian harus diberikan untuk memastikan volume serbuk dalam mixer sesuai, karena
kelebihan dan kekurangannya dapat mengurangi efisiensi pencampuran secara signifikan.
Dalam kasus overfilling, misalnya, pelebaran dasar yang cukup mungkin tidak terjadi karena
pencampuran diffusive/yang menyebar terjadi pada tingkat yang disyaratkan, atau material
tersebut mungkin tidak dapat mengalir dengan cara yang memungkinkan pemotongan
pencampuran terjadi secara baik. Demikian pula, pengurasan di bawah dapat berarti serbuk
tidak bergerak dengan cara yang diperlukan dalam pencampur, atau bahwa peningkatan jumlah
pengerjaan pencampuran mungkin diperlukan untuk sekumpulan bahan.
Alat pencampur yang digunakan harus menghasilkan mekanisme pencampuran yang
sesuai untuk perumusannya. Misalnya, pencampuran diffusi umumnya lebih disukai untuk
obat-obatan ampuh, dan diperlukan pemotongan tinggi untuk memecah agregat bahan kohesif
dan memastikan pencampuran pada tingkat partikulat. Kekuatan benturan atau atrisi yang
dihasilkan jika gaya geser tinggi digunakan, bagaimanapun, merusak material yang rapuh dan
menghasilkan debu.

19
 Desain mixer harus sedemikian rupa sehingga tahan debu, mudah dibersihkan, dan
produk bisa dilepas sepenuhnya. Ini mengurangi risiko antara sejumlah crosscontamination
(proses dimana bakteri atau mikroorganisme lainnya tidak sengaja dipindahkan dari satu zat
atau benda ke benda lainnya, dengan efek berbahaya) dan melindungi operator dari produk.
Untuk menentukan waktu pencampuran yang tepat, proses harus diperiksa dengan
melepaskan dan menganalisis sampel yang representatif setelah interval pencampuran yang
berbeda. Ini mungkin juga menunjukkan apakah pemisahan terjadi di mixer, dan apakah
masalah terjadi jika waktu pencampuran diperpanjang.
Ketika partikel saling melesat saat mereka bergerak dalam mixer, muatan statis akan
diproduksi. Ini cenderung menghasilkan 'penggumpalan' dan pengurangan pencampuran
diffusive, dan menyebabkan material menempel pada permukaan mesin atau kontainer. Untuk
menghindari hal ini, pencampur harus sesuai dibumikan untuk menghilangkan muatan statis
dan prosesnya harus dilakukan pada kelembaban relatif lebih besar dari sekitar 40%.
2.3.2 Peralatan Pencampur Serbuk
 Pengaduk Mixer / Blender
Pengaduk mixer biasanya digunakan untuk mencampur / mengaduk butiran atau serbuk
yang mengalir bebas. Ada banyak desain pengaduk mixer yang berbeda, mis. mixer kerucut
ganda, mixer kerang kembar, mixer kubus, mixer Y-kerucut dan mixer drum, beberapa di
antaranya ditunjukkan secara diagram pada Gambar 13.6. Sekarang umum menggunakan
wadah curah antara (intermediate bulk containers / IBC) baik sebagai mangkuk mixer maupun
untuk mengisi alat dari mesin tablet atau kapsul atau sebagai alat itu sendiri. Bentuk IBC yang
digunakan untuk tujuan ini diilustrasikan pada Gambar 13.7.
Campuran kontainer umumnya dipasang sehingga bisa diputar sekitar sumbu. Bila
dioperasikan pada kecepatan yang benar, tindakan pengadukan yang ditunjukkan pada Gambar
13.8 tercapai. Pencampuran pemotongan akan terjadi karena gradien kecepatan dihasilkan,
lapisan atas bergerak dengan kecepatan terbesar dan kecepatannya menurun saat jarak dari
permukaan meningkat. Ketika dasar pengaduk itu melebar, memungkinkan partikel bergerak
ke bawah di bawah gravitasi, dan terjadi pencampuran yang diffusive. Kecepatan rotasi yang
terlalu tinggi akan menyebabkan material dipegang pada dinding mixer dengan gaya
sentrifugal, dan kecepatan yang terlalu rendah akan menghasilkan ekspansi dasar yang tidak
mencukupi dan sedikit pencampuran pemotongan. Penambahan 'prongs', baffle atau rotating
bars juga akan menyebabkan konvective mixing, misalnya mixer V dengan agitator bar pada
Gambar 13.6.

20
 Gambar 13.6 Berbagai desain mixer pemotongan.

Gambar 13.7 Kontainer curah menengah tipikal.

Mixer pengaduk tersedia untuk dicampur dari kira-kira 50 g, mis. untuk pengembangan
skala laboratorium, sampai lebih dari 100 kg pada skala produksi. Bahan biasanya menempati
sekitar setengah sampai dua belas volume mixer. Tingkat di mana produk dicampur akan
tergantung pada desain mixer dan kecepatan rotasi, karena ini mempengaruhi pergerakan
material pada mixer.
Mixer pengaduk bagus untuk bubuk / butiran yang mengalir bebas namun buruk untuk serbuk
yang kohesif / tidak mengalir dengan baik, karena gaya geser yang dihasilkan biasanya tidak
cukup untuk memecah agregat. Perhatian juga harus dilakukan jika ada perbedaan ukuran
partikel yang signifikan, karena segregasi kemungkinan besar akan terjadi. Penggunaan mixer
yang umum digunakan adalah dengan mencampur pelumas, glidants atau disintegrasi eksternal
dengan butiran sebelum tablet.

21
 Mixer pengaduk juga bisa digunakan untuk menghasilkan campuran yang teratur,
meski prosesnya sering lambat karena kepaduan partikel yang menyerap.
The Turbula shaker-mixer (WAB, Switzerland) adalah bentuk mixer tumbling yang
lebih canggih yang menggunakan gerakan inversional selain gerak rotasi dan translasi dari
mixer tumbling tradisional. Hal ini menyebabkan pencampuran yang lebih efisien dan
membuatnya lebih kecil kemungkinannya bahwa bahan dengan ukuran dan kerapatan yang
berbeda akan terpisah.

 Granulator Pengumpul Berkecepatan Tinggi

Dalam pembuatan produk farmasi seringkali lebih suka menggunakan satu potong peralatan
untuk melakukan lebih dari satu fungsi. Contoh dari ini adalah penggunaan alat pengaduk-
granulator (satu desain yang ditunjukkan secara diagram pada Gambar 13.9). Seperti namanya,
keduanya dapat mencampur dan menggiling sebuah produk, sehingga menghilangkan
kebutuhan untuk mentransfer produk di antara beberapa peralatan dan dengan demikian
mengurangi kesempatan agar segregasi terjadi.
Pisau impeller yang terpasang di bagian tengah mixer berputar dengan kecepatan tinggi,
melemparkan material ke dinding mangkuk mixer dengan gaya sentrifugal. Bahannya
kemudian dipaksakan ke atas sebelum turun kembali ke arah tengah pengaduk. Gerakan
partikulat dalam mangkuk cenderung mencampur komponen dengan cepat karena gaya geser
tinggi (timbul dari kecepatan tinggi) dan perluasan volume dasar yang memungkinkan
pencampuran diffusive. Setelah dicampur, zat granulasi dapat ditambahkan dan butiran
terbentuk di situ dengan menggunakan kecepatan impeller lebih lambat dan aksi dari pisau
pemotong yang dipasang di sampingnya. Rincian lebih lanjut dari produksi granul dengan
menggunakan metode ini dapat ditemukan di Bab 25.

Gambar 13.9 Gambaran diagram dari

alat pencampur berkecepatan tinggi.

22
 Karena pergerakan berkecepatan tinggi dalam mixer-granulator, perawatan harus
dilakukan jika fraktur material mudah dilakukan. Ini, dan masalah yang terkait dengan
overmixing pelumas, berarti bahwa jenis mixer ini biasanya tidak digunakan untuk mencampur
pelumas.
 Mixer dasar fluidized
Penggunaan utama peralatan dasar terfluidisasi adalah dalam pengeringan butiran (Bab 26)
atau lapisan multipartika (Bab 28). Perlengkapan dasar dengan fluida dapat digunakan untuk
mencampur bubuk sebelum granulasi dalam mangkuk yang sama. Hal ini dibahas secara rinci
dalam Bab 25.
 Agitator mixer
Jenis mixer ini bergantung pada gerakan pisau atau kayuhan melalui produk, dan karenanya
mekanisme pencampuran utama adalah konveksi. Contohnya termasuk mixer pita (Gambar
13.10), mixer planet (Gambar 13.11) dan Nautamixer (Gambar 13.12). Pada tahap pertama,
pencampuran dicapai dengan putaran pisau heliks di palung hemispherical. 'Titik-titik mati'
sulit dihilangkan dalam jenis mixer ini dan aksi geser yang disebabkan oleh pergerakan bilah
mungkin tidak cukup untuk memecah agregat obat. Mixer memang, bagaimanapun,
mencampur bahan yang tidak mengalir dengan baik dan cenderung menyebabkan pemisahan
daripada mixer berjatuhan. Nautamixer terdiri dari bejana berbentuk kerucut yang dipasang di
dasar dengan sekrup yang berputar, yang diikat pada ujung lengan yang berputar di ujung atas.
Sekrup tersebut mengemukakan materi di dekat bagian atas, di mana ia mengalir kembali ke
dalam massa. Mixer ini menggabungkan pencampuran konvektif (seperti material yang
diangkat oleh conveyor heliks) dan pencampuran geser dan diffusi (seperti material kaskade
ke bawah).

Gambar 13.10 Alat pencampur serbuk

agitator pita.

Gambar 13.11 Planetary mixer - top view,

menunjukkan jalan mengkayuh.

23
 Gambar 13.12 Nauta Mixer (milik Nauta Mixer Ltd).

2.3.3 Peningkatan Pencampuran Serbuk

Tingkat pencampuran yang dicapai pada skala laboratorium kecil selama pekerjaan
pengembangan mungkin tidak tercermin bila formulasi yang sama dicampur pada skala
produksi penuh, bahkan jika desain mixer yang sama digunakan untuk keduanya. Seringkali,
efisiensi pencampuran dan tingkat pencampuran ditingkatkan pada skala-up karena
peningkatan gaya geser. Hal ini mungkin akan bermanfaat dalam banyak kasus, walaupun bila
perawatan pelumas campuran diperlukan untuk menghindari overlubrikasi, yang mungkin
misalnya menyebabkan tablet lunak dan disintegrasi dan pembubaran yang tertunda.
Masalah yang terkait dengan kekurangan beberapa komponen formulasi, yang telah
ditemukan pada skala produksi namun tidak dalam pekerjaan pembangunan, telah dilacak pada
penyerapan unsur minor (misalnya obat atau pewarna) ke dinding alat pencampur atau pisau
pencampur.
Karakteristik partikel obat juga bisa berubah saat obat diproduksi dalam skala besar.
Hal ini pada gilirannya dapat mempengaruhi pergerakan partikel dalam mixer atau interaksi
dengan komponen lainnya, dan karenanya cenderung untuk mencampur dan memisahkan.
Waktu dan kondisi pencampuran yang optimal harus ditetapkan dan divalidasi pada
skala produksi, sehingga tingkat pencampuran yang tepat diperoleh tanpa pemisahan,
pengelompokan atau kerusakan pada partikel komponen. Waktu pencampuran minimum dan
maksimum yang memberikan produk yang memuaskan harus ditentukan jika sesuai, sehingga
'ketahanan' proses pencampuran terbentuk.

2.4 Mencampur Cairan dan Suspensi yang Mudah Pecah

Cairan seluler dengan viskositas rendah mudah bercampur satu sama lain. Demikian pula,
partikel padat mudah tersuspensi dalam cairan mobile, meskipun partikel cenderung cepat

24
terbentuk saat pencampuran dihentikan. Cairan kental lebih sulit diaduk dan dicampur, tetapi
mengurangi tingkat sedimentasi partikel tersuspensi (lihat Bab 23).
 Mixer Propeller
Pengaturan umum untuk pencampuran fluida skala sedang adalah pengaduk jenis baling-baling
yang dapat dijepit ke tepi bejana. Baling-baling memiliki baling-baling miring, yang
menyebabkan fluida beredar baik dalam aksial maupun radial. Pemasangan di luar pusat
menghambat pembentukan pusaran, yang mungkin terjadi saat pengaduk dipasang secara
terpusat. Sebuah pusaran terbentuk saat gaya sentrifugal yang diberikan ke cairan oleh baling-
baling baling-baling menyebabkannya memback-kan sekitar sisi kapal dan membuat depresi
di poros. Seiring kecepatan rotasi udara yang meningkat mungkin tersedot ke dalam cairan
dengan pembentukan pusaran; Hal ini dapat menyebabkan fraktur dan kemungkinan oksidasi
(Gambar 13.13 (a)). Cara lain untuk menekan pusaran adalah dengan memasukkan baffle
vertikal ke dalam bejana. Ini mengalihkan cairan berputar dari jalur melingkar ke bagian tengah
kapal, di mana vorteks terbentuk sebaliknya (Gambar 13.13 (b)).
Rasio diameter pengaduk baling-baling dengan kapal biasanya 1: 10-1: 20, dan
biasanya beroperasi pada kecepatan 1-20 rps. Pengaduk baling-baling bergantung pada aksinya
pada pola aliran aksial dan radial yang memuaskan, yang tidak akan terjadi jika cairan cukup
kental. Harus ada aliran cairan yang cepat ke arah baling-baling, yang hanya bisa terjadi jika
cairan itu bergerak.

Fig. 13.13 Propeller mixer with (a)

unbaffled tank and (b)baffled tank
 Turbin Mixer
Sebuah mixer turbin dapat digunakan untuk cairan kental lebih banyak dan konstruksi khas
ditunjukkan pada Gambar 13.14. Impeller memiliki empat pisau datar yang dikelilingi oleh
cincin diffuser dalam dan luar yang berlubang. Impeller yang berputar menarik cairan ke dalam
'kepala' mixer dan memaksa cairan melalui perforasi dengan kecepatan radial yang cukup,
cukup untuk mengatasi tarik kental sebagian besar fluida. Salah satu kekurangannya adalah
tidak adanya komponen aksial, namun kepala yang berbeda dengan perforasi yang mengarah
ke atas dapat dipasang jika diinginkan.
Sebagai cairan dipaksa melalui lubang kecil cincin diffuser pada kecepatan tinggi
kekuatan geser besar diproduksi. Bila mencampur cairan yang tidak bercampur, jika lubangnya

25
cukup kecil dan kecepatannya cukup tinggi, gaya geser yang dihasilkan memungkinkan
pembangkitan tetesan fase terdispersi yang cukup kecil untuk menghasilkan dispersi yang
stabil (air bersih atau minyak dalam air) . Turbin mixer jenis ini karena itu sering dipasang pada
kapal yang digunakan untuk produksi emulsi dan krim berskala besar.
Campuran jenis turbin tidak akan mengatasi cairan dengan viskositas sangat tinggi,
karena bahan tidak akan ditarik ke dalam kepala pencampur. Cairan ini paling baik
diperlakukan sebagai semipadat dan ditangani dengan peralatan yang sama seperti yang
digunakan untuk bahan tersebut.

Gambar 13.14 Turbin pencampur.

 Mixer Inline
Sebagai alternatif untuk mencampur cairan dalam batch di dalam bejana, komponen yang
mudah disentuh dapat diisi melalui mixer 'inline' yang dirancang untuk menciptakan turbulensi
pada aliran cairan yang mengalir. Dalam hal ini proses pencampuran terus menerus
dimungkinkan.

2.5 Campuran Semisolid

Masalah yang timbul selama pencampuran semipadat (salep dan pasta) berasal dari fakta
bahwa, tidak seperti serbuk dan cairan, semipadat tidak akan mudah mengalir. Bahan yang
menemukan jalan ke tempat 'mati' akan tetap ada. Untuk alasan ini, mixer yang sesuai harus
memiliki elemen yang berputar dengan jarak yang sempit antara mereka dan dinding
pencampurnya dan mereka harus menghasilkan pencampuran geser tingkat tinggi, karena
difusi dan konveksi tidak dapat terjadi.
2.5.1 Mixer Untuk Semipadat
 Mixer planetary
Jenis mixer ini biasa ditemukan di dapur rumah tangga (misalnya mixer tipe Kenwood) dan
mesin yang lebih besar yang beroperasi dengan prinsip yang sama digunakan di industri.

26
 Pisau pencampur dilepas dari tengah dan dibawa pada lengan yang berputar. Oleh
karena itu, berjalan mengelilingi keliling mangkuk pencampur sambil berputar mengelilingi
porosnya sendiri (seperti Gambar 13.11). Oleh karena itu, rotasi ganda mirip dengan planet
berputar berputar di sekitar matahari - maka namanya.
Sebuah izin kecil antara wadah dan kayuh memberi gesekan, tapi 'menggesekan'
beberapa kali diperlukan untuk mencampuradukkan isinya dengan baik karena beberapa bahan
dipaksa ke bagian atas mangkuk. Mixer planetary juga kadang digunakan untuk mencampur
serbuk, terutama jika diperlukan massa basah untuk granulasi (lihat Bab 25).
 Sigma-Blade Mixer
Mixer yang kuat ini akan menangani pasta dan salep kaku dan bergantung pada aksinya pada
jarak dekat dari dua bilah yang menyerupai huruf Yunani. Jarak antara baling-baling dan
palang pencampuran dijaga tetap kecil dengan bentuk yang ditunjukkan pada Gambar 13.15.
Sangat sulit menggunakan mixer utama untuk benar-benar membubarkan partikel
serbuk di dasar semipadat sehingga tidak terlihat oleh mata. Campuran biasanya dikenai
tindakan lanjutan dari pabrik penggilingan atau pabrik koloid, sehingga dapat 'menggosok'
partikel-partikel ini oleh geser intens yang dihasilkan oleh rol dan kerucut yang dilengkapi
dengan izin yang sangat kecil di antara keduanya.

Gambar 13.15 Sigma blade mixer.

27
 BAB III PENUTUP

A. Kesimpulan
Berdasarkan pembahasan diatas, dapat diambil kesimpulan bahwa :
o Pencampuran dapat didefinisikan sebagai pengerjaan unit yang bertujuan untuk
membuat dua atau lebih komponen, keadaan campuran atau sebagian dicampur,
sehingga masing-masing unit (partikel, molekul dll) komponennya kontak antara satu
komponen dengan komponen lainnya. Jika ini tercapai maka menghasilkan teori
keadaan 'ideal' , yaitu campuran yang sempurna.
o Pencampuran terbagi atas 3 jenis, yaitu : Campuran positif, campuran negatif dan
campuran netral.

28
 DAFTAR PUSTAKA

1. Aulton, M.E., 2002. Pharmaceutics The Science Of Dosage Form Design Second
Edition, London : Churchill Livingstone.

29