GUIDELINE

ICH
Our Team
Olivia Santavena Goncalves
01 1708505071

I Gede Janerama Eka Putra

02 1708551019

A. A. Ketut Eli Dana Sari

03 1708551027

Yan Degus Winten Witadnyana

04 1708551031

Ni Wayan Karmiani
05 1708551035

Ni Putu Trisna Ayundita

06 1708551072
PENDAHULUAN
 PENDAHULUAN

Pedoman untuk pengujian stabilitas zat obat

Studi stabilitas suatu zat obat atau produk dan produk obat :
obat dilakukan untuk memeriksa apakah • ICH
terjadi perubahan dalam beberapa waktu di • WHO
bawah pengaruh berbagai faktor seperti suhu, • FDA
kelembaban, dan cahaya. • EMEA
• ASEAN
Pedoman ini memberikan informasi yang
harus disampaikan dalam aplikasi
pendaftaran untuk entitas kimia baru dan
Umur simpan produk obat dapat diperkirakan produk obat terkait.
dengan bantuan studi stabilitas.
 GUIDELINE STABILITY
Bracketing and
Stability Testing : Matrixing Designs for Stability Data Package
Photostability Testing of Stability Testing of New for Registration
New Drug Substances Drug Substances and Applications in Climatic
and Products Products Zones III dan IV

Q1A (R2) Q1C Q1E

Q1B Q1D Q1F

Stability Testing of New Stability Testing for New Evaluation of Stability
Drug Substances and Dosage Forms Data
Products
 Q1A
STABILITY TESTING
OF NEW DRUGS
SUBSTANCES AND
PRODUCTS
Stability Testing of
New Drugs
Substances and
Products

01 ZAT OBAT

PRODUK
02
OBAT
ZAT OBAT
 1 STRESS
TEST
TUJUAN
Pengujian stres zat obat dapat
membantu mengidentifikasi
kemungkinan produk degradasi,
yang pada gilirannya dapat
membantu membangun jalur
degradasi dan stabilitas intrinsik
molekul dan memvalidasi stabilitas
yang mengindikasikan kekuatan
prosedur analitik yang digunakan.
 1 STRESS
TEST
KONDISI PENGUJIAN
1. Pengujian dilakukan pada satu batch zat
obat. Ini harus mencakup perubahan
suhu (dalam kenaikan 10°C (misalnya,
50°C, 60°C, dst.)
2. Kelembaban (misalnya 75% RH atau
lebih besar)
3. Pengujian juga harus mengevaluasi
kerentanan zat obat terhadap hidrolisis di
berbagai nilai pH ketika dalam larutan
atau suspensi.
4. Pengujian photostability dijelaskan dalam
ICH Q1B
 2 PEMILIHAN
BATCH
Dipilih 3 batch primer dari obat yang bersifat
mewakili karakteristik terbaik dari produk.

KONTAINER
3 SISTEM
PENUTUPAN
Uji stabilitas dilakukan terhadap obat yang
disimpan di dalam sistem wadah tertutup yang
dibuat sama atau menyerupai kemasan yang
diusulkan guna penyimpanan dan distribusi.
 4 SPESIFIKASI

Pedoman ini menyatakan daftar uji, acuan

terhadap prosedur analitis, dan usulan
kriteria yang dapat diterima dibahas dalam
ICH Q6A dan Q6B. Selain itu, spesifikasi
untuk produk degradasi dibahas dalam
Q3A.
Prosedur analitik stabilitas yang divalidasi
harus diterapkan. Apakah dan sejauh mana
replikasi harus dilakukan akan tergantung
pada hasil studi validasi.
 5 PENGUJIAN
FREKUENSI
Ditujukan bagi produk-produk yang
memiliki masa penyimpanan
tertentu atau sedikitnya 12 bulan.
Pada kondisi penyimpanan jangka
panjang: tahun pertama dilakukan
setiap 3 bulan, tahun kedua setiap 6
bulan dan seterusnya dilakukan
secara tahunan. Kondisi
penyimpanan dipercepat: minimum
tiga kali pengambilan (bulan ke-0, 3,
dan 6) selama 6 bulan dan
Intermediate: empat kali
pengambilan (bulan ke-0, 6, 9, dan
12) selama 12 bulan pengujian.
 6 KONDISI
PENYIMPANAN
Kasus Umum
 6 KONDISI
PENYIMPANAN
Lemari Es
 6 KONDISI
PENYIMPANAN
Freezer
 6 KONDISI
PENYIMPANAN

Dibawah -20°C
Zat obat yang dimaksudkan untuk
penyimpanan di bawah -20 ° C harus
diperlakukan berdasarkan kasus per
kasus.
 7 KOMITMEN
STABILITAS
1. Jika pengajuan mencakup data dari studi stabilitas
pada setidaknya tiga batch produksi, komitmen
harus dibuat untuk melanjutkan studi jangka
panjang melalui umur simpan yang diusulkan dan
studi percepatan untuk 6 bulan.
2. Jika pengajuan mencakup data dari studi stabilitas
pada kurang dari tiga batch produksi, komitmen
harus dibuat untuk melanjutkan studi jangka
panjang melalui umur simpan yang diusulkan dan
studi dipercepat selama 6 bulan, dan untuk
menempatkan batch produksi tambahan, ke total
setidaknya tiga, pada studi stabilitas jangka
panjang melalui umur simpan yang diusulkan dan
studi dipercepat selama 6 bulan.
 7 KOMITMEN
STABILITAS
3. Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas pada
batch produksi, komitmen harus dibuat untuk
menempatkan tiga batch produksi pertama pada
studi stabilitas jangka panjang melalui umur
simpan yang diusulkan dan pada studi dipercepat
selama 6 bulan. Protokol stabilitas yang digunakan
untuk studi pada batch komitmen harus sama
dengan yang untuk batch primer, kecuali
dinyatakan sebaliknya secara ilmiah.
 8 EVALUASI

Tujuan pengujian stabilitas adalah untuk

menetapkan periode re-test dan umur
simpan untuk batch di masa depan
berdasarkan evaluasi hasil yang
diperoleh dari kimia, fisika, biologi, uji
mikrobiologi
 9 PELABELAN

Pernyataan dalam wadah penyimpanan

harus sesuai dengan persyaratan label
yang ditetapkan oleh nasional/regional
tertentu. Pernyataan tersebut harus
didasarkan pada evaluasi stabilitas zat
obat. Istilah seperti “simpan di suhu
ruangan” sebaiknya dihindari.
PRODUK OBAT
 1 PHOTOSTABILITY
Pengujian photostability harus dilakukan
pada setidaknya satu batch utama dari
produk obat. Kondisi standar untuk
pengujian photostability dijelaskan dalam
ICH Q1B.

2
PEMILIHAN
BATCH
Data dari studi stabilitas harus disediakan pada
setidaknya tiga batch utama dari produk obat.
Studi stabilitas harus dilakukan pada masing-
masing kekuatan dan ukuran wadah produk
obat kecuali bracketing atau matrixing.
 KONTAINER
3
SISTEM
PENUTUPAN
Pengujian stabilitas harus dilakukan
pada bentuk sediaan yang dikemas
dalam sistem penutupan wadah
yang diusulkan untuk pemasaran
(termasuk kemasan sekunder dan
label wadah).
 4 SPESIFIKASI
Pedoman ini menyatakan daftar uji,
acuan terhadap prosedur analitis,
dan usulan kriteria yang dapat
diterima untuk spesifikasi pelepasan
dan umur simpan dibahas dalam
ICH Q6A dan Q6B. Selain itu,
spesifikasi untuk produk degradasi
dalam produk obat dibahas di Q3B.
Prosedur analitik stabilitas yang
divalidasi harus diterapkan. Apakah
dan sejauh mana replikasi harus
dilakukan akan tergantung pada
hasil studi validasi.
 5 PENGUJIAN
FREKUENSI
Ditujukan bagi produk-produk
yang memiliki masa
penyimpanan tertentu atau
sedikitnya 12 bulan. Pengujian
pada tahun pertama dilakukan
setiap 3 bulan, tahun kedua
setiap 6 bulan dan seterusnya
dilakukan secara tahunan.
Kondisi penyimpanan
dipercepat: minimum tiga kali
pengambilan (bulan ke-0, 3, dan
6) selama 6 bulan dan
Intermediate: empat kali
pengambilan (bulan ke-0, 6, 9,
dan 12) selama 12 bulan
pengujian.
 6 KONDISI
PENYIMPANAN
Kasus Umum
 6 KONDISI
PENYIMPANAN
Dalam wadah yang
kedap air
Sensitivitas terhadap uap air
bukan merupakan masalah bagi
produk obat yang dikemas
dalam wadah yang kedap air.
Dengan demikian, studi
stabilitas untuk produk yang
disimpan dalam wadah kedap
air dapat dilakukan di bawah
kondisi kelembaban yang
seharusnya.
 6 KONDISI
PENYIMPANAN
Dalam wadah semi-
permeable
Produk berbasis air yang dikemas
dalam wadah semi-permeabel harus
dilakukan evaluasi potensi
kehilangan air selain stabilitas fisik,
kimia, biologi, dan mikrobiologis.
Produk obat berbasis air yang
disimpan dalam wadah semi-
permeable dapat tahan terhadap
lingkungan lembab yang relatif
rendah.
 6 KONDISI
PENYIMPANAN
Lemari Es
 6 KONDISI
PENYIMPANAN
Freezer
 6 KONDISI
PENYIMPANAN

Dibawah -20°C
Zat obat yang dimaksudkan untuk
penyimpanan di bawah -20°C harus
diperlakukan berdasarkan kasus per
kasus.
 7 KOMITMEN
STABILITAS
1. Jika pengajuan mencakup data dari studi stabilitas
pada setidaknya tiga batch produksi, komitmen
harus dibuat untuk melanjutkan studi jangka
panjang melalui umur simpan yang diusulkan dan
studi percepatan untuk 6 bulan.
2. Jika pengajuan mencakup data dari studi stabilitas
pada kurang dari tiga batch produksi, komitmen
harus dibuat untuk melanjutkan studi jangka
panjang melalui umur simpan yang diusulkan dan
studi dipercepat selama 6 bulan, dan untuk
menempatkan batch produksi tambahan, ke total
setidaknya tiga, pada studi stabilitas jangka
panjang melalui umur simpan yang diusulkan dan
studi dipercepat selama 6 bulan.
 7 KOMITMEN
STABILITAS
3. Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas pada
batch produksi, komitmen harus dibuat untuk
menempatkan tiga batch produksi pertama pada
studi stabilitas jangka panjang melalui umur
simpan yang diusulkan dan pada studi dipercepat
selama 6 bulan. Protokol stabilitas yang digunakan
untuk studi pada batch komitmen harus sama
dengan yang untuk batch primer, kecuali
dinyatakan sebaliknya secara ilmiah.
 8 EVALUASI

Tujuan pengujian stabilitas adalah untuk

menetapkan periode re-test dan umur
simpan untuk batch di masa depan
berdasarkan evaluasi hasil yang
diperoleh dari kimia, fisika, biologi, uji
mikrobiologi
 9 PELABELAN

Pernyataan dalam wadah penyimpanan

harus sesuai dengan persyaratan label
yang ditetapkan oleh nasional/regional
tertentu. Pernyataan tersebut harus
didasarkan pada evaluasi stabilitas zat
obat. Istilah seperti “simpan di suhu
ruangan” sebaiknya dihindari.
Tanggal kadaluawarsa harus ditampilkan
pada label wadah.
 Q1B
STABILITY TESTING :
PHOTOSTABILITY
TESTING OF NEW DRUG
SUBSTANCES AND
PRODUCTS
Karakterisitik fotostabilitas dari zat dan produk
obat baru harus dievaluasi untuk menunjukkan
bahwa paparan cahaya tidak menghasilkan
perubahan yang tidak dapat diterima.

Umumnya, pengujian stabilitas ini dilakukan pada

satu batch bahan yang dipilih. Dalam beberapa
kasus, studi ini harus diulang jika terdapat variasi
dan perubahan tertentu pada produk (Misalnya
formulasi dan kemasan).
 Pengujian fotostabilitas mencakup :
1. Tes pada zat obat
2. Tes pada produk obat yang terbuka diluar paket
langsung (jika perlu)
3. Tes pada produk obat dalam kemasan langsung (jika
perlu)
4. Tes pada produk obat dalam paket pemasaran

Perubahan yang dapat diterima adalah perubahan

dalam batas yang dibenarkan oleh produsen.
Persyaratan pelabelan untuk zat obat yang
fotolabile dan produk obat ditetapkan oleh
persyaratan nasional/regional.
 Sumber Cahaya
Opsi 1
Setiap sumber cahaya dirancang untuk
menghasilkan output yang mirip dengan
standar emisi D65/ID65 seperti lampu neon
sing hari buatan yang menggabungkan
output terlihat dan ultraviolet (UV), xenon,
atau lampu halida logam.
D65 adalah standar internasional yang diakui
untuk siang hari diluar ruangan sebagaimana
didefinisikan dalam ISO 10977 (1993).
Pilihan 1
ID65 adalah standar sinar siang hari yang
setara dalam ruangan langsung. Sumber
cahaya memancarkan radiasi yang signifikan
dibawah 320 nm, filter yang sesuai dapat
dipasang untuk menghilangkan radiasi
tersebut.
Opsi 2
Pilihan 2 Untuk opsi 2, sampel yang sama harus
terpapar lampu ultraviolet putih dingin
neon dan dekat
a. Sebuah lampu neon putih dingin
dirancang untuk menghasilkan output
yang sama dengan yang ditetapkan
dalam ISO 10977 (1993).
b. Sebuah lampu neon UV dekat
memiliki distribusi spektral 320 nm
sampai 400 nm dengan emisi energi
maksimum antara 350 nm dan 370
nm, sebuah proporsi UV yang
signifikan harus dalam kisaran 320-
360 nm dan 360-400 nm.
 Untuk studi konfirmasi, sampel
harus terpapar cahaya yang
memberikan pencahayaan
keseluruhan tidak kurang dari 1,2
juta jam lux dan energi ultraviolet
Prosedur dekat tidak kurang dari 200 watt
jam/m² untuk memungkinkan
perbandingan langsung antara
senyawa obat dan produk obat.

Sampel dapat terpapar masing-

masing sisi dengan sistem kimia
yang divalidasi aktinometrik untuk
memastikan paparan sinar tertentu,
atau durasi waktu yang tepat ketika
kondisi sudah di monitor
menggunakan radiometer yang
Sumber dikalibrasi/meter lux.

Jika sampel yang dilindungi

Cahaya (misalnya dibungkus dalam
aluminium foil) digunakan kontrol
gelap untuk mengevaluasi
kontribusi perubahan ternal yang
merangsang perubahan total, ini
harus disisikan dari sampel otentik.
 Zat Obat
Untuk zat obat, pengujian fotostabilitas harus terdiri dari dua bagian: pengujian degradasi paksa dan
pengujian konfirmasi

Pengujian ini dapat melibatkan zat

Tujuan studi uji degradasi adalah obat saja dan / atau dalam solusi /
untuk mengevaluasi fotosensitivitas suspensi sederhana untuk
keseluruhan bahan untuk memvalidasi prosedur analitis.
keperluan pengembangan metode Dalam studi ini, sampel harus
dan/atau penyuluhan jalur dalam wadah yang lembam dan
degradasi.
Degradasi transparan secara kimia

Untuk tujuan pengembangan dan

validasi, adalah tepat untuk
Paksa Dalam studi degradasi paksa ini,
membatasi paparan dan mengakhiri berbagai kondisi paparan dapat
studi jika terjadi dekomposisi yang digunakan, tergantung pada
luas. Untuk bahan-bahan yang dapat fotosensitifitas zat obat yang terlibat
difoto, studi dapat dihentikan setelah dan intensitas sumber cahaya yang
tingkat paparan yang sesuai telah digunakan.
digunakan
Pengujian Konfirmasi

Pengujian konfirmasi harus dilakukan untuk

memberikan informasi yang diperlukan untuk
penanganan, pengemasan, dan pelabelan.

Biasanya, hanya satu batch bahan obat

yang diuji dalam tahap pengembangan, dan
kemudian karakteristik fotostabilitas harus
jelas menunjukkan fotostabil atau fotolabil.

Jika hasil pengujian konfirmasi meragukan,

pengujian sampai dua batch tambahan
harus dilakukan.
Penyajian Sampel
Karakteristik fisik sampel yang diuji harus
diperhatikan seperti mendinginkan dan/atau

A menempatkan sampel dalam wadah bersegel. Hal

ini bertujuan untuk meminimalkan efek dari
perubahan fisik.

Zat Obat Padat : jumlah sampel yang tepat harus

diambil dan ditempatkan di gelas atau piring plastik

B yang sesuai dan dilindungi dengan penutup

transparan yang sesuai jika dianggap perlu. Zat
obat padat harus disebarkan ke wadah untuk
memberikan ketebalan yang biasanya tidak lebih
dari 3 milimeter.

C Zat obat cair: harus terpapar dalam wadah yang

lembam dan transparan secara kimia.
Analisis Sampel
Pada akhir periode paparan, sampel harus

A diperiksa untuk setiap perubahan sifat fisik

(misalnya penampilan, kejelasan, atau warna
larutan).

Apabila sampel senyawa solid yang terlibat, maka

pengambilan sampel harus memastikan bahwa
sebagian perwakilan digunakan dalam uji individu.

B
Pertimbangan pengambilan sampel yang sama,
seperti homogenisasi sampel keseluruhan, berlaku
untuk bahan lain yang mungkin tidak homogen
setelah paparan. Analisis sampel yang terpapar
harus dilakukan bersamaan dengan setiap sampel
yang dilindungi sebagai kontrol gelap jika
digunakan dalam uji
Penilaian Hasil
Studi degradasi yang direkayasa harus dirancang
untuk memberikan informasi yang sesuai untuk
mengembangkan dan memvalidasi metode uji
untuk penelitian konfirmasi. Metode-metode

A pengujian harus mampu menyelesaikan dan

mendeteksi degradan fotolitik yang muncul selama
penelitian konfirmasi. Ketika mengevaluasi hasil
studi ini, penting untuk mengakui bahwa mereka
merupakan bagian dari uji tekanan dan karenanya
tidak dirancang untuk membangun batas
perubahan kualitatif atau kuantitatif.
Penelitian konfirmasi harus mengidentifikasi
tindakan pencegahan yang diperlukan di bidang
pembuatan atau dalam perumusan produk obat,
B dan juka kemasan tahan cahaya diperlukan. Ketika
mengevaluasi hasil studi konfirmasi untuk
menentukan apakah berubah karena paparan
cahaya, penting untuk mempertimbangkan hasil
dari penelitian stabilitas lain dalam rangka untuk
memastikan bahwa obat akan berada dalam batas
dibenarkan pada saat penggunaan.
Produk Obat
Studi pada produk obat harus dilakukan secara berurutan dimulai
dengan pengujian produk yang sepenuhnya terpapar kemudian
dilanjutkan untuk produk dalam paket langsung dan kemudian dalam
paket jual. Pengujian harus berkembang hingga hasil menunjukkan
bahwa produk obat cukup terlindungi dari paparan sinar.

Hanya satu batch produk obat diuji dalam tahap pengembangan, dan
kemudian karakteristik fotostabilitas harus dikonfirmasi pada satu batch
yang dipilih. Jika hasil penelitian konfirmasi meragukan, pengujian
sampe dua batch tambahan harus dilakukan.

Untuk beberapa produk yang telah menunjukkan bahwa paket benar-

benar tak bisa ditembus cahaya langsung, seperti tabung aluminium
atau kaleng, maka pengujian hanya harus dilakukan pada produk obat
yang terpapar langsung.
Pengujian ini mungkin cocok untuk menguji produk-produk tertentu,
seperti cairan infus dan krim kulit.
Penyajian Sampel
Diluar Kemasan Primer

A
Sampel harus diposisikan untuk memberikan
area maksimum paparan sumber cahaya.
Misalnya, tablet, kapsul, dll harus disebarkan
dalam satu lapisan.

Langsung Tidak Praktis

B
Jika pemaparan langsung tidak praktis (mis.,
karena oksidasi suatu produk), sampel harus
ditempatkan dalam wadah transparan inert
yang sesuai (mis. Kuarsa).

Wadah Langsung (Sesuai Kebutuhan

Pasar)

C Sampel harus ditempatkan secara horizontal

atau transversal terhadap sumber cahaya.
Beberapa penyesuaian kondisi pengujian
mungkin harus dilakukan ketika menguji
wadah volume besar.
Analisis Sampel
Pada akhir periode, sampel harus diperiksa untuk
setiap perubahan sifat fisik (mis. penampilan,
A kejernihan atau warna larutan, disolusi / disintegrasi
untuk bentuk sediaan seperti kapsul, dll.)
Untuk produk bentuk sediaan oral padat, pengujian

B harus dilakukan pada komposit berukuran tepat,

misalnya, 20 tablet atau kapsul.
Pertimbangan pengambilan sampel yang serupa,
seperti homogenisasi atau pelarutan seluruh
C sampel, berlaku untuk bahan lain yang mungkin
tidak homogen setelah terpapar (mis., Krim, salep,
suspensi, dll.)
Analisis sampel yang terpapar harus dilakukan
D bersamaan dengan setiap sampel yang dilindungi
yang digunakan sebagai kontrol gelap jika ini
digunakan dalam pengujian.
Penilaian Hasil
Tergantung pada sejauh mana perubahan
A pelabelan atau kemasan yang diperlukan untuk
mengurangi paparan cahaya.

Evaluasi hasil kemampuan fotostabilitas dilakukan

B untuk menentukan apakah perubahan akibat
paparan cahaya dapat diterima.

Penting untuk mempertimbangkan hasil yang

C
diperoleh dari studi stabilitas formal lainnya untuk
memastikan bahwa produk akan berada dalam
spesifikasi yang diusulkan selama umur simpan.
 Q1C

STABILITY TESTING
FOR NEW DOSAGE
FORMS
 Bentuk Sediaan Baru
Bentuk sediaan baru didefinisikan sebagai produk
obat yang memiliki tipe pharmaceutical product yang
berbeda, tetapi mengandung zat aktif yang sama 01
seperti pada produk obat yang telah disetujui oleh
otoritas pengawas terkait.

Yang termasuk perbedaan tipe

pharmaceutical product : Rute administrasi
02 berbeda, sistem distribusi berbeda, dan
bentuk sediaan berbeda dengan rute
administrasi yang sama.

Protokol stabilitas untuk bentuk sediaan

baru harus mengikuti pedoman dalam
parent stability guideline. Namun,
03 06
database dalam reduced stability pada
waktu penyerahan dapat diterima
dalam kasus tertentu yang dibenarkan..
 Q1D
BRACKETING AND
MATRIXING DESIGNS FOR
STABILITY TESTING OF NEW
DRUG SUBSTANCES AND
PRODUCTS
  Full design adalah desain di mana sampel untuk setiap
kombinasi semua faktor desain diuji di semua titik waktu.
 Reduced design adalah desain di mana sampel untuk setiap
kombinasi faktor tidak semuanya diuji di semua titik waktu.

• Reduced design dapat menjadi alternatif yang cocok untuk full

design ketika beberapa faktor desain terlibat. Reduced design
harus memiliki kemampuan untuk memprediksi periode
pengujian atau masa simpan yang memadai.

Reduced Design

• Bracketing • Matrixing

54
01 BRACKETING
Bracketing adalah rancangan jadwal
stabilitas yang mana hanya sampel
dengan faktor desain yang ekstrem
(misalnya, kekuatan, ukuran wadah
dan / atau pengisian) yang diuji pada
semua titik waktu seperti pada full
design. Desain mengasumsikan
bahwa stabilitas setiap tingkat
menengah diwakili oleh stabilitas
ekstrem yang diuji.

Bracketing tidak akan dianggap tepat

jika tidak dapat menunjukkan bahwa
faktor desain yang dipilih untuk
pengujian memang ekstrem.
 1 BRACKETING
KEKUATAN
Bracketing dapat diterapkan untuk studi
dengan kekuatan ganda dari formulasi
yang identik atau terkait erat.
(1) kapsul dengan kekuatan berbeda
yang dibuat dengan ukuran fill plug yang
berbeda, dari campuran serbuk yang
sama
(2) tablet dengan kekuatan berbeda yang
diproduksi dengan mengompresi
berbagai jumlah dari granulasi yang
sama.
(3) larutan oral dengan kekuatan yang
berbeda, dengan formulasi yang mana
hanya eksipien minor (mis. pewarna,
perasa) yang berbeda
 1 BRACKETING
FAKTOR DESAIN

Faktor desain adalah variabel,

seperti kekuatan, ukuran
wadah dan / atau isi) yang
akan dievaluasi dalam desain
studi untuk mengetahui
pengaruhnya terhadap
stabilitas produk.
 1 BRACKETING
Pertimbangan Desain dan
Resiko Potensial

Jika, setelah memulai studi, salah satu yang

ekstrem tidak lagi diharapkan untuk
dipasarkan, desain penelitian dapat
dipertahankan untuk mendukung
intermediate bracketing.

Jika stabilitas ekstrem yang ditunjukkan

berbeda, intermediet harus dianggap tidak
lebih stabil daripada ekstrem paling tidak
stabil.
 1 BRACKETING
Sistem Penutupan Kontainer
dan/atau Pengisian
Bracketing dapat diterapkan pada studi dari sistem
penutupan wadah yang sama, di mana ukuran
atau isi wadah bervariasi sedangkan yang lainnya
tetap konstan. Diperlukan perhatian untuk
pemilihan ekstrem dengan membandingkan
berbagai karakteristik sistem penutupan wadah
yang dapat mempengaruhi stabilitas produk.

Karakteristik ini meliputi ketebalan dinding wadah,

geometri penutupan, perbandingan luas
permukaan dengan volume, rasio headspace
terhadap volume, laju perembesan uap air atau
laju perembesan oksigen per unit dosis atau
volume pengisian unit, yang sesuai.
 1 BRACKETING
CONTOH DESAIN
Contoh desain bracketing ditunjukkan
pada tabel. Contoh ini didasarkan pada
produk yang tersedia dalam tiga
kekuatan dan tiga ukuran wadah.

Dalam contoh ini, harus menunjukkan

bahwa ukuran wadah polietilen densitas
tinggi 15 ml dan 500 ml benar-benar
mewakili ekstrem.
02 MATRIXING
Matriks adalah rancangan jadwal stabilitas yang mana subset
terpilih dari jumlah total sampel yang mungkin untuk semua
kombinasi faktor akan diuji pada titik waktu tertentu.
Perbedaan dalam sampel untuk produk obat yang sama
harus diidentifikasi sebagai, misalnya, yang mencakup
berbagai batch, kekuatan yang berbeda, ukuran yang
berbeda dari sistem penutupan wadah yang sama, dan dalam
beberapa kasus, sistem penutupan wadah yang berbeda.

Ketika sistem pengemasan sekunder berkontribusi terhadap

stabilitas produk obat, pembuatan matriks dapat dilakukan di
seluruh sistem pengemasan. Setiap kondisi penyimpanan
harus diperlakukan secara terpisah di bawah desain
matriksnya sendiri. Matriks tidak boleh dilakukan di seluruh
atribut tes. Namun, desain matriks alternatif untuk atribut tes
yang berbeda dapat diterapkan jika dibenarkan.
FAKTOR DESAIN
Kapsul dengan kekuatan berbeda yang dibuat dengan
ukuran fill plug yang berbeda ,dari campuran serbuk
yang sama

Tablet dengan kekuatan berbeda yang diproduksi

Desain matriks dapat diterapkan
pada kekuatan dengan formulasi
yang identik atau berkaitan erat.
Contohnya :
dengan mengompresi berbagai jumlah dari granulasi
yang sama
Larutan oral dari kekuatan yang berbeda dengan
formulasi yang berbeda hanya pada eksipien minor
(misalnya pewarna atau perasa).

Contoh-contoh lain dari faktor desain yang dapat di-

matriks termasuk bets yang dibuat dengan menggunakan
proses dan peralatan yang sama, dan ukuran kontainer
dan / atau isi dalam sistem penutupan wadah yang sama.
Pertimbangan Desain
Dalam desain di mana titik-titik waktu dibuat matriks,
semua kombinasi faktor yang dipilih harus diuji pada titik
waktu awal dan akhir, sementara hanya fraksi tertentu dari
kombinasi yang ditunjuk yang harus diuji pada setiap titik
waktu menengah.
Untuk pembuatan matriks pada kondisi penyimpanan
dipercepat atau intermediate, harus diperhatikan untuk
memastikan pengujian terjadi pada minimal tiga titik waktu,
termasuk awal dan akhir, untuk setiap kombinasi faktor
yang dipilih.
Ketika matriks pada faktor desain diterapkan, jika satu
kekuatan atau ukuran wadah dan / atau isian tidak lagi
dimaksudkan untuk pemasaran, pengujian stabilitas
kekuatan atau ukuran dan / atau isi wadah tersebut dapat
dilanjutkan untuk mendukung kekuatan atau ukuran wadah
lainnya dan / atau mengisi desain.
CONTOH DESAIN
CONTOH DESAIN
PENERAPAN DAN
TINGKAT PENGURANGAN

Hal yang harus dipertimbangakan:

• Pengetahuan tentang variabilitas data
• Stabilitas yang diharapkan dari produk
• Ketersediaan data pendukung
• Perbedaan stabilitas dalam produk dalam
suatu faktor atau di antara faktor-faktor
dan / atau jumlah kombinasi faktor dalam
penelitian ini
Jika desain matriks dianggap dapat
diterapkan, tingkat reduksi yang dapat dibuat
dari full design tergantung pada jumlah
kombinasi faktor yang dievaluasi
RESIKO POTENSIAL
Karena berkurangnya jumlah data yang
dikumpulkan, desain matriks pada faktor-
faktor selain titik waktu umumnya memiliki
presisi kurang dalam estimasi umur simpan
dan menghasilkan umur simpan lebih pendek
dari full designyang sesuai.
Selain itu, desain matriks tersebut mungkin
tidak memiliki daya yang cukup untuk
mendeteksi efek-efek utama atau interaksi
tertentu, sehingga mengarah pada
penggabungan data yang salah dari berbagai
faktor desain selama estimasi umur simpan.

EVALUASI DATA

Data stabilitas dari study reduced design harus diperlakukan

dengan cara yang sama seperti full design.
 Q1E

EVALUATION OF
STABILITY
DATA
 Evaluasi data untuk penentuan periode tes ulang atau waktu simpan untuk substansi obat
atau produk yang ditujukan untuk disimpan pada suhu kamar
Data jangka panjang dan dipercepat
menunjukkan adanya perubahan dan
Tidak ada perubahan berarti pada atau variasi
pengujian dipercepat
Diperlukan analisis statistik
Periode tes ulang dan waktu untuk menentukan masa simpan
simpan berdasarkan atas hasil
uji jangka panjang dan data uji
dipercepat

Data jangka panjang dan dipercepat

menunjukkan adanya sedikit atau tidak ada Contents Title Data tidak dapat dianalisis
perubahan dan sedikit atau tidak ada statistik
variasi

Menunjukkan kandungan Masa simpan ditentukan

subtansi obat atau produk tetap dengan mengalikan periode
baik selama periode tes ulang hasil jangka panjang yang
dan masa simpan didapat dengan 1.5 tetapi
tidak boleh lebih dari 6 bulan
 Tidak terjadi perubahan yang signifikan
pada kondisi intermediet
Data dapat dianalisis statistik
Ektrapolasi dari data uji jangka
Dilakukan analisis statistic untuk ppanjang dapat dilakukan untuk
menentukan masa simpan tetapi mendapatkan masa simpan
hasilnya tidak boleh lebih dari 12
bulan dari periode hasil jangka
panjang

Contents Title
Terjadi perubahan pada kondisi uji
dipercepat Data tidak dapat dianalisis
secara statistik
Periode tes ulang dan masa
simpan berdasarkan atas Masa simpan dapat
outcome dari uji stabilitas ditentukan lebih 3 bulan dari
intermediet data hasil jangka panjang
Evaluasi data untuk penentuan periode tes ulang atau waktu simpan untuk substansi obat
atau produk yang ditujukan untuk disimpan pada suhu kamar

Data dapat dianalisis statistik

Dilakukan analisis statistic untuk

menentukan masa simpan tetapi
hasilnya tidak boleh lebih dari 6
bulan dari periode hasil jangka
panjang

Contents Title

Perubahan signifikan pada

kondisi intermediet

Masa simpan lebih pendek

dari hasil uji jangka panjang
 Evaluasi data untuk penentuan periode tes ulang atau waktu simpan untuk substansi obat
atau produk yang ditujukan untuk disimpan dibawah suhu kamar (lemari es)
Data jangka panjang dan dipercepat
Tidak ada perubahan berarti pada menunjukkan adanya perubahan dan
pengujian dipercepat atau variasi
Dilakukan ektrapolasi dari hasil Masa simpan lebih 3 bulan dari
uji jangka panjang untuk hasil uji jangka panjang
menentukan masa simpan

Data jangka panjang dan dipercepat

menunjukkan adanya sedikit atau tidak ada
Contents Title Data jangka panjang dan
perubahan dan sedikit atau tidak ada
dipercepat menunjukkan
variasi
adanya perubahan dan atau
variasi
Masa simpan ditentukan dengan
mengalikan periode hasil jangka Masa simpan ditentukan
panjang yang didapat dengan dengan mengalikan periode
1.5 tetapi tidak boleh lebih dari 6 hasil jangka panjang yang
bulan didapat dengan 1.5 tetapi
tidak boleh lebih dari 6 bulan
Terjadi perubahan yang berarti
diantara 3 sampai 6 bulan pada
kondisi dipercepat

Masa simpan ditetapkan lebih

pendek dari hasil jangka panjang
Jika pada jangka panjang
menunjukan perubahan dan
variasi maka silakukan analisis
statistik.

Contents Title
Jika perubahan terjadi pada 3
bulan pertama pada kondisi
dipercepat

Masa simpan lebih penden dari

hasil jangka panjang dengan
analisis statistic serta deskripsi
yang mendukung
Evaluasi data untuk penentuan periode tes
ulang atau waktu simpan untuk substansi
obat atau produk yang ditujukan untuk
disimpan di pendingin (freezer)
Masa simpan berdasarkan hasil dari uji
jangka panjang. Pengujian dilakukan pada
suhu 5 °C ± 2 °C

Evaluasi data untuk penentuan periode

tes ulang atau waktu simpan untuk
substansi obat atau produk yang
ditujukan untuk disimpan di bawah suhu
20 °C

Masa simpan berdasarkan hasil dari uji jangka

panjang serta diperhatikan setiap hal yang
terjadi
Pendekatan Statistik

Pendekatan statistic yang direkomendasikan pada lampiran

1. Bagaimana menganalisis data jangka panjang untuk
mendapatkan perlengkapan data kuantitatif yang tepat
2. Bagaiaman menggunakan analisis regresi untuk
menentukan masa simpan
3. Contoh dari prosedur statistic untuk menentukan poolability
dari data yang berasal dari batch atau faktor kombinasi

Ketika diperlukan metode statistic berguna untuk menganalisa

stabilitas jangka panjang. Tujuan dari analisis adalah untuk
menetapkan masa simpan dengan tingkat kepercayaan ang
tinggi.. Analisis statistic diperlukan untuk mengevaluasi hasil
data jangka panjang ketika terjadi perubahan serta variasi
selama waktu pengujian. Salah satu analisis yang dapat
digunakan adalah analisis statistic regresi.
Pendekatan Statistik
Pendekatan 3
Pendekatan lain yang dapat digunakan yang
dapat mendefinisikan dan mengevaluasi masa
simpan sesuai dengan peraturan yang ada

Step 3
Pendekatan 1
Apakah semua data dari
semua batch/faktor kombinasi Step 3
mendukung periode yang
dianjurnkan Step 2

Step 1

Pendekatan 2
Apakah data dari semua batch/faktor kombinasi
dapat dikombinasi untuk menilai secara
keseluruhan satu periode (Poability test)
 Q1F
STABILITY DATA PACKAGE
FOR REGISTRATION
APPLICATIONS IN
CLIMATIC ZONES III AND IV
 NEGARA DI ZONA III DAN IV
Angola, Ethiopia, Benin, Botswana (111), Burkino
Barbados, Belize, Brazil, Costa Rica, Faso, Burundi, Djibouti, Ivory Coast, Gabon,
Dominican Republic, Ecuador, El Gambia, Ghana, Guinea, Cameroon, Kenya,
Salvador, Guatemala, Guyana, Haiti, Longo, Liberia, Madagascar, Malawi, Mali,
Honduras, Jamaica, Columbia, Cuba, Mauritania, Mozambique, Niger, Nigeria,
Nicaragua, Dutch Antilles, Panama, Senegal, Sierra Leone, Somalia, Sudan,
Paraguay, Puerto Rico, Venezuela. All Tanzania, Togo, Chad (111), Uganda,
these countries are assigned to CZ IV. Zaire, Central African Republic

Bahrain, Bangladesh, Hong Kong, India,

Indonesia, Iraq (111), Jordan (111),
Kampuchea, Qatar, Kuwait, Laos, Fiji, Society Islands, Marshall
Malaysia, Maldives Islands, Myanmar, Islands, New Caledonia, Papua -
Oman, Pakistan, Philippines, Saudi New Guinea, Samoan, Tonga
Arabia, Singapore, Sri Lanka, Taiwan,
Thailand, United Arab Emirates, Vietnam,
Yemen
Penentuan kondisi penyimpanan untuk pengujian
stabilitas di negara-negara yang berlokasi di Zona III
(panas dan kering) dan IV (panas dan lembab), yaitu
negara-negara yang tidak berlokasi di wilayah ICH.

ICH Q1F menggambarkan persyaratan pengujian

stabilitas secara global yang diselaraskan untuk
memfasilitasi akses ke obat-obatan dengan
mengurangi jumlah kondisi penyimpanan yang
berbeda.

Kerja sama dengan WHO

ICH dan WHO melakukan WHO melakukan survey diantara negara-negara Diputuskan 300C/65% RH
diskusi yang mengarah anggotanya dan menemukan consensus pada sebagai kondisi penyimpanan
pada perkembangan 300C/65% RH sebagai kondisi penyimpanan jangka jangka panjang di Zona Iklim
Guideline panjang untuk daerah panas dan lembab III/IV di ICH Q1F

80
Beberapa negara di Zona Iklim IV melakukan diskusi
dan menyatakan ingin margin keselamatan yang lebih
besar untuk obat yang akan dipasarkan di wilayah
mereka.

Sehingga beberapa negara dan wilayah telah merevisi

pedoman pengujian stabilitas milik mereka sendiri
menjadi 300C/75% RH sebagai kondisi penyimpanan
jangka panjang untuk wilayah panas dan lembab.

Karena terjadinya perbedaan dalam persyaratan

pengujian stabilitas ICH memutuskan untuk menarik
guideline Q1F dan membiarkan kondisi penyimpanan
di zona III dan IV berdasarkan wilayah masing-masing
dan WHO
Setelah penarikan Q1F , ICH tetap
mempertahankan 30°C/65% RH yang dimuat dalam
Q1A (R2). Namun, pihak berwenang di wilayah ICH
telah sepakat bahwa penggunaan kondisi WHO tahun 2009 memainkan peran utama
kelembaban yang lebih ketat seperti 30 ° C / 75% dengan menyediakan sebuah alternatif untuk ICH
RH akan dapat diterima jika pemohon memutuskan Q1F dan sampai saat ini, pedoman ini telah
untuk menggunakannya. diikuti tanpa pengaruh permintaan individu

Sebelum penarikan

82
THANKYOU!