Pelatihan CPOB Dasar 2021

VALIDASI PEMBERSIHAN
HERNY PRASETYA
9 April 2021

1
 VALIDASI PEMBERSIHAN
Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa tindakan pembersihan
yang dilakukan, secara berulang mampu untuk menghilangkan sisa produk
sebelumnya atau bahan pembersih yang dipakai pada peralatan sampai
batas residu maksimum yang secara sains dianggap aman.

2
 VALIDASI PEMBERSIHAN

 untuk mengonfirmasi efektivitas prosedur pembersihan

peralatan yang kontak dengan produk.
 mencegah kontaminasi dari suatu produk ke produk
berikutnya.
 pemakaian bahan simulasi : bahan
 yang mempunyai sifat fisika dan kimia yang mirip dengan residu
yang ditetapkan sebagai marker, atau
 untuk membantu mendeteksi secara visual residue ditempat yang
sulit dibersihkan, misal pemakaian riboflavin

3
 PRINSIP

 Salah satu sasaran CPOB adalah pencegahan

kemungkinan terjadinya kontaminasi dan kontaminasi
silang
 Kontaminasi oleh berbagai bahan antara lain :
 mikroba, produk sebelumnya baik bahan awal
aktif maupun pengisi, sisa dari bahan pembedebu
dan partikel, pelumas dan bahan pembantu lain
misalnya diesinfektan
 Juga hasil dekomposisi dari bahan yang dipakai
maupun dari bahan pembersih
4
 KONTAMINASI
JENIS KONTAMINAN
Microba :
Partikel : Bakteri
• Debu dan kotoran jamur
• Non organic Kapang
• organik Pirogen

Product
Bahan lain :
Makanan & minuman
Bahan pembersih Bahan/Produk lain :
Detergen Kontaminasi silang
Pelumas

5
STRATEGI
 Permukaan yang kontak dengan produk- luasnya
 Equipment train – rangkaian peralatan
 Bracketing : worst case
 Grouping peralatan
 Pemakaian bahan simulasi
 Batasan toksikologi, kriteria keberterimaan MACO
 Pendekatan Risk Based dan pemantauan berkelanjutan
sepanjang siklus hidup ( life cycle)
 Revalidasi

6
VALIDASI PEMBERSIHAN – RISK BASED APPROACH

 Health Based Exposure Limit (Hbel)

 Manajemen Risiko Mutu (ICH Q9)
 Risk assessments for operations
 Cross contamination strategy links to protection of patient
 Shared facilities - scientific approach to ensure contamination risks are
managed appropriately
 Pengelolaan Pengetahuan (Knowledge Management – ICH Q10)
 Penentuan worst case

7
VALIDASI PEMBERSIHAN – Worst Case
 Alasan ilmiah bagi pemakaian marker dan pemilihan produk untuk kondisi
terburuk tersebut
 Dilakukan penilaian dampak penambahan produk baru pada sistem
peralatan tersebut.
 Pertimbangan penentuan worst case, contoh antara lain
Toksisitas
Kelarutan Potensi

Kemudahan pembersihan Dan lain2

Worst Case
Jenis soil Peralatan
Mekanisme pelepasan

8
VALIDASI PEMBERSIHAN – Worst Case

 Penilaian untuk menentukan faktor-faktor variable yang memengaruhi

efektivitas dan kinerja pembersihan, misal
 operator,
 tingkat kerincian prosedur pembersihan
 waktu pembilasan
 dll.

9
GROUPING & BRACKETING

 Grouping biasanya berdasar:

 Equipment train
 Prosedur pembersihan
 Bentuk sediaan
 Justifikasi dijelaskan dalam SOP atau dokumen Validasi
Pembersihan
 Tentukan worst case dari tiap grup
 Bila ada produk yang tidak memenuhi ktiteria untuk bracketing ----
- validasi tersendiri

10
RANGKAIAN / KOMBINASI PERALATAN PROSES
EQUIPMENT TRAIN

 Equipment train atau kombinasi peralatan adalah

semua peralatan yang dipakai untuk memproduksi obat, peralatan yang
bersentuhan langsung dengan bahan dan produk.
 Mulai penimbangan sampai dengan kemas primer
 Validasi pembersihan harus dilakukan pada tiap peralatan dalam kombinasi
 Sisa pada masing-masing peralatan dalam kombinasi dijumlahkan untuk
mendapatkan total residu baik dari bahan aktif maupun degradan yang
tertinggal pada kombinasi tersebut yang berpotensi menyebabkan
kontaminasi silang pada produk berikut yang diproses menggunakan
kombinasi yang sama

11
BRACKETING PERALATAN
Contoh pertimbangan berdasar antara lain, tidak terbatas
pada :
 Hanya ukuran terbesar dan terkecil bila :
 Desain, cara kerja dan merek sama, habya beda ukuran
 Material sama
 Dedicated vs untuk bermacam produk -- worst case

12
 PROSES PRODUKSI – GRANULASI BASAH Fluidized bed
dryer
supermixer

Penimbangan Cone Mill

bahan Pencampuran kering, pembasahan, granulasi

Pengeringan

Penyalutan Tablet

Tablet kempa
Pengisian kapsul

Pencampuran akhir

13
MESIN KEMAS

Blistering
Strip foling

Mesin Sachet

Serbuk dalam
botol

14
DOKUMEN VALIDASI PEMBERSIHAN
1. Protap pembersihan peralatan :
 Metoda pembersihan yang paling tepat untuk alat terkait
 prosedur pembersihan ditentukan dari jenis dan kelarutan bahan,
peralatan dan tehnik pembersihan yang dipakai (manual, CIP, COP).
 Bahan dari pemasok berbeda bida mempunyai karakter dan zat
degradant yang lain
 Bahan pembersih :
 Pelarut
 Detergent
 Sarana penunjang
 Alat untuk membersihkan
 Tehnik pembersihan yang dipakai
 Semua aspek prosedur pembersihan harus dijabarkan dengan jelas
dalam Protap Pembersihan
15
DETERGEN

 Memfasilitasi pembersihan
 Mudah dihilangkan kembali saat membilas
 Diketahui komposisi -- MSDS ( Material Safety Data Sheet)
 Kriteria kebertirimaan sisa detergen ditetapkan

16
PEMBERSIHAN

Clean in Place Clean out of

Manual
(CIP) Place (COP)
• Skid • Equipment
• Sikat
• Sistem PW washer
• SOP
• Resirkulasi • Loading
• Operator
pattern

17
VALIDASI PROSES PEMBERSIHAN MANUAL

 sangat sulit untuk divalidasi karena sulit untuk dapat menentukan

parameter kritis proses pembersihan,
 industri perlu sedapat mungkin melakukan kuantitasi dari parameter
pproses kritis,
 semua parameter kritis dicantumkan pada protap proses pencucian dan
didokumentasikan pada tiap dilakukan pencucian.

18
DOKUMEN VALIDASI PEMBERSIHAN

2. Protokol
Minimal berisi :
• Tujuan
• Yang bertanggung untuk melaksanakan dan menyetujui studi validasi
• Keterangan alat termasuk model dan nomor seri
• Interval antara akhir produksi dan waktu pembersihan, dan lama penyimpanan
setelah pembersihan. between end of production and cleaning, and commencement
of cleaning procedure
• Prosedur pembersihan yang dipakai (nomor Protap)
• Pelatihan karyawan :
– CPOB termasuk validasi
– Pengoperasian dan pembersihan peralatan
 Cara sampling
 Kriteria keberterimaan
19
DOKUMEN VALIDASI PEMBERSIHAN - Protokol
 Prosedur sampling yang digunakan dan rasionalnya
 Lokasi pengambilan sample (jelaskan)
 Cara Pemeriksaan/Analisis :
 Visual
 Kimia-fisika ; zat berkhasiat, bahan pembersih
 Mikrobiologi
 Data recovery hasil validasi MA
 Metoda analisis termasuk berapa LOD dan LOQ untuk material terkait
 Analisis hasil pemeriksaan
 Kriteria keberterimaan
 Worksheet dan catatan
 Deviasi
 Pelaporan

20
DOKUMEN VALIDASI PEMBERSIHAN
3. Laporan
 Catatan pembersihan:
 ditanda tangani operator
 diperiksa oleh produksi
 dikaji oleh QA
 Data original sebagai sumber data harus disimpan.
 Menyatakan hasil dari validasi dan kesimpulan

21
Cara Pengambilan Sampel

 Swab sample (cara apus) -- direct sampling method

 Rinse sampling (cara bilas) -- indirect sampling method
 Kombinasi
 Pertimbangkan :
 Area kritis untuk sampling misal area yg sulit dibersihkan
 Pertimbangkan cara penanganan sampel

22
Swab Sample
 Menggunakan batang apus yang dibasahi pelarut
 Untuk mikroba bisa juga menggunakan cawan kontak
 Apus permukaan alat/ruangan yang kontak dengan produk
 Pertimbangkan area yang sulit dibersihkan

 Lakukan analisis sampel yang terambil untuk kandungan residu atau

setelah melalui inkubasi (untuk kandungan mikroba)
23
Rinse Sample
Rinse samples (indirect method)
 Memungkinkan untuk mengambil sample :
 Permukaan yang luas
 Area yang tidak terjangkau dan tidak munkin dilepas secara
rutin saat pencucian
 Berguna unruk menentukan residu detergen
 Pemakaian dikombinasikan dengan metoda lain seperti cara
apus
 Recovery study : misal penentuan batas recovery >80% dianggap
bagus, >50% dapat diterima dan <50% dippertanyakan

24
KRITERIA KEBERTERIMAAN-PEMERIKSAAN VISUAL

 Merupakan bagian penting dari kriteria

keberterimaan dalam validasi pembersihan.
 Penggunaan secara berdiri sendiri tidak
dapat diterima.
 Diperlukan :
 Recovery study untuk kuantitasi
 Pemeriksaan visual mengandalkan pengamatan
mata (organoleptis) petugas yang ditunjuk
(bersifat kualitatif),
 Kemampuan visual berbeda untuk tiap individu

25
 VALIDASI PEMBERSIHAN - BATASAN

Batasan residu produk sebelumnya

 didasarkan pada evaluasi toksikologi (HBEL)
 batasan yang dipilih hendaklah didokumentasikan dalam
penilaian risiko yang mencakup semua referensi
pendukung.
 kriteria keberterimaan ditetapkan berdasar pada efek
kumulatif peralatan dalam rangkaian peralatan proses
(equipment train).

26
BATASAN RESIDU – DATA TOKSIKOLOGI
 Potensi terjadinya kontaminasi silang pada fasilitas multiproduk
 Perlu ditangani sesuai dengan besarnya risiko pada level yang dapat
dianggap aman untuk pasien
 Batas aman tersebut antara lain PDE (Permitted Daily Exposure) -HBEL
 ditetapkan berdasar evaluasi secara saintifik yang terstruktur
 dari data farmakologi dan toksikologi termasuk data klinis dan nonklinis.

Gambar: Hubungan bahaya/hazard dengan PDE

27
 EVALUASI TOKSIKOLOGI
PDE = Permittable Daily Exposure --- risiko terhadap keamanan
 Formula :

 NOAEL: Non Observed Adverse Effecy Lelel, Expressed as mg/kg/day

 Weight Adjustment (Penyesuaian berat badan: 50 kg)
 F1: A factor (values between 2 and 12) to account for extrapolation between
species
 F2: A factor of 10 to account for variability between individuals
 F3: A factor 10 to account for repeat-dose toxicity studies of short duration
 F4: A factor (1-10) that may be applied in cases of severe toxicity
 F5: A variable factor that may be applied if the no-effect level was not established.
 Bila tidak ada angka NOAEL, bis dipakai LOAEL (lowest Observed Adverse Effect
Level)
28
EVALUASI TOKSIKOLOGI-PDE/HBEL

 Berlaku untuk semua produk yang telah dipasarkan maupun produk

baru yang akan diproduksi pada skala komersial.
 Penetapan HBELs dengan menggunakan data saintifik dan informasi
toksikologi. (NOAEL).
 Data dan informasi dikumpulkan dalam bentuk laporan.
 Bukan sebagai kriteria keberterimaan , tetapi sebagai batas bertindak

29
KRITERIA KEBERTERIMAAN – TRADISIONAL (1)
1. Tampak bersih --- visual
2. 10 ppm


MACO = R x B x U
T
MACO = maksimum sisa kontaminan yang diperbolehkan (dalam miligram /swab)
R = 10 ppm , 10mg bahan berkhasiat produk A per Kg produk B
(yakni 10 ppm) yang diperbolehkan
B = Besar bets produk B (dalam Kg)
T = Luas permukaan kontak alat2 yang digunakan bersama
oleh produk A dan produk B (dalam inch2 atau cm2)
U = Luas area ‘swab’, 2x2 inch2/swab atau 5x5 cm2 / swab
Catatan : Produk A = Produk yang telah menggunakan alat yang akan dibersihkan
Produk B = Produk yang akan diproses berikut dengan alat sama
30
KRITERIA KEBERTERIMAAN – TRADISIONAL (2)
3. Maksimum 0.1 %
 Berdasar data farmakologi/toksikologi
IxKxU
MAC) = J x T

MACO = Residu (dalam miligram) bahan berkhasiat produk A yang diperbolehkan (dalam
mg/swab)
I = 1/1000 dari dosis terapi harian (kekuatan terendah) produk A
K = Jumlah unit dosis produk B per bets (tablet, vial, sendok teh)
U = Luas area ‘swab’, yakni 2x2 inch2/swab atau 5x5 cm2/swab
J = Jumlah unit dosis produk B per bets yang dikonsumsi dalam sehari
T = Luas permukaan kontak alat2 yang digunakan bersama
oleh produk A dan produk B (dalam inch2 atau cm2)

31
KRITERIA KEBERTERIMAAN
 Kriteria keberterimaan : sebagai batas waspada
 MACO = Maximum Allowable Carry Over

TGA Cleaning Validation

32
BATAS WASPADA

 Hasil diatas batas waspada :

 investigasi
 tindakan perbaikan untuk mengembalikan kinerja proses pembersihan kembali
di bawah batas waspada.
 Deviasi berulang di atas batas waspada tidak dapat diterima karena
menandakan proses pembersihan yang tidak terkendali

33
 Pemeriksaan bahan pembersih
(‘Cleaning Agent’)

 Pemeriksaan fisika-kimia a.l. :

 pH : 5 – 7 (Deviasi maks. ± 0,5 dari kontrol)
 Konduktivitas : Maks. 10 μS
 Total Organic Carbon (TOC) <100 ppb Mengikuti spesifikasi Purified
water atau WFI
 Penentuan menurut Batas Keberterimaan mutu air
murni (PW)

34
 PEMERIKSAAN MIKROBIOLOGI
 Pemeriksaan kandungan mikroba ‘Total Plate Count’
 Sesudah bersih
 Setelah disimpan untuk waktu tertentu (mis. 3x24 jam) dalam ruang
terkendali

 Batas kriteria penerimaan :

 Total Plate Count : ‘swab’2x2 inch2 atau 5x5 cm2, kriteria
keberterimaan ditetapkan oleh industri berdasar MRM sebagai
justifikasi
 Absen mikroba indikator :
Pseudomomas, E. coli, Staph. areus, Salmonella

35
METODE ANALISIS
SPECIFIC NON SPECIFIC
HPLC TOC
GC CONDUCTIVITY
GC/MS pH
LC/MS UV/VIS

 Validasi metode analisis :

 precision, linearity and selectivity
 limit of detection;
 limit of quantitation;
 recovery, by spiking with the analyte;
 reproducibility
36
METODE ANALISIS

 Apakah TOC bisa dipakai untuk validasi pembersihan

 Dapat, tapi
 hanya untuk
 Bahan yang mengandung cukup carbon yang dapat dioksidasi pada kondisi TOC
 Sisa detergen
 untuk makromolekul (misal: protein, polipeptida) yang terdegradasi pada waktu pencucian,
 Dan monitoring rutin

37
PERSONEL
 Prosedur manual akan sulit divalidasi
 Pelatihan :
 Protap pembersihan
 Validasi pembersihan
 Kualifikasi personel , mengevaluasi
 Penerapan Protap
 Keterampilan
 Attitude
 Supervisi yang efektif

38
VALIDASI PEMBERSIHAN- LIFE CYCLE
Pharmaceutical Development Transfer Teknologi Pembuatan Skala komersial
Desain Proses Validasi OPV

• Material (bahan & • Protokol • Verifikasi kebersihan

produk) • Berapa kali? • Cleanability
• Data toksikologi • Sampling sepanjang siklus
• HBEL • Kriteria hidup
• Equipment train keberterimaan • Kapabilitas proses
• Prosedur • MACO = batas pembersihan
pembersihan waspada
• Dll. • PDE/HBEL = Batas
bertindak

39
 VERIFIKASI TRANSPORTASI

40
VERIFIKASI TRANSPORTASI
 Obat hendaklah disimpan dan diangkut dengan memenuhi prosedur
sedemikian hingga kondisi suhu dan kelembaban relatif yang tepat
dipertahankan.
 Faktor variable transportasi yang harus dipertimbangkan saat melakukan
verifikasi transportasi :
 jalur transportasi  ditetapkan
 kendaraan yang digunakan  dipilih
 kondisi saat transit
 iklim dan variasi cuaca  kondisi terburuk
 variabel lain
 Validasi pengiriman / verifikasi transportasi untuk membuktikan bahwa
seluruh kondisi penyimpanan terpenuhi pada seluruh rantai distribusi
41
 MODEL DISTRIBUSI OBAT

Pusat Logistik IF
Industri Farmasi Transporter
CPOB Penyimpanan IF
CDOB

Penyimpanan PBF Cabang Transporter Transporter

Penyimpanan PBF Pusat

Penyimpanan Sub-dist

Transporter

Pasien
RS/Apotik/TO/Puskesmas

42
VERIFIKASI TRANSPORTASI

 Ruang lingkup : produk nonrantai dingin dan rantai dingin (cold chain)
 Tujuan : melihat kondisi apa yang dialami produk selama dalam perjalanan
menyangkut :
 Mutu produk : kondisi vs data stabilitas
 Integritas kemasan
 Penilaian risiko dilakukan untuk mempertimbangkan dampak variabel dan
kondisi terburuk pada proses transportasi selain kondisi yang terus dapat
dikendalikan atau dipantau, misal penundaan transportasi, kegagalan
perangkat pemantau, penambahan nitrogen cair

43
VERIFIKASI TRANSPORTASI

 Dilakukan dengan cara : pemantauan dan pencatatan terus-menerus

kondisi lingkungan kritis yang terpapar terhadap produk, kecuali
dijustifikasi lain.
 Pemantauan tetap dilakukan setelah verifikasi,mengingat banyaknya
variable yang tidak terduga

44
 VALIDASI PENGEMASAN

45
VALIDASI PENGEMASAN
 Ruang lingkup : pengemasan primer dan pegemasan sekunder
 Validasi pengemasan primer dicakup pada validasi proses
 Pelaksanaan mengikuti kaidah CPOB :
 Bahan kemas dari pemasok yang disetujui
 Peralatan sudah dikualifikasi
 Pelatihan personil
 Analisis risiko untuk menentukan :
 Atribut mutu kritis
 Parameter kritis

46