STUDI STABILITAS

- prediksi kadaluarsa

ASEAN Guidelines on Stability Study

STABILITAS dan MUTU:

Stabilitas Obat :
Kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat
dan karakteristiknya agar sama dengan yang
dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan,
kemurnian, kualitas) dalam batasan yang ditetapkan
sepanjang periode penggunaan (shelf life).

Stabilitas merupakan faktor esensial mutu, keamanan

dan khasiat produk obat
Selama penyimpanan dapat terjadi perubahan:
- fisik (disolusi dsb.)
- kimia (hasil urai dsb.)
- mikrobiologi (misalnya bagi produk steril)
Ketidakstabilan Produk farmasi :

 Hilangnya zat aktif

 Naiknya konsentrasi zat aktif
 BA berubah
 Hilangnya keseragaman kandungan
 Menurunnya status mikrobiologis
 Pembentukan hasil urai yang toksik
 Hilangnya kekedapan kemasan
 Hilangnya elegansi produk dan “patient acceptability”
Studi Stabilitas Produk Obat:

Merupakan suatu rangkaian pengujian untuk

memperoleh kepastian mengenai stabilitas suatu
produk obat, yakni kemampuannya untuk
mempertahankan spesifikasi, apabila dikemas
dalam kemasan tertentu serta disimpan dalam
kondisi tertentu selama waktu yang telah
ditetapkan.
TUJUAN:

Meneliti karakteristik bagaimana mutu produk obat

berubah selama waktu penyimpanan karena
pengaruh faktor lingkungan, misalnya suhu,
kelembaban dan cahaya
Menentukan masa edar produk obat, yakni waktu
penyimpanan dalam kondisi tertentu di mana
produk obat tersebut masih memenuhi spesifikasi
yang telah ditetapkan
memberikan rekomendasi untuk kondisi
pemrosesan, pengangkutan dan penyimpanan
Persyaratan Registrasi:

informasi yang harus diserahkan untuk

memperoleh izin pemasaran produk obat di negara
ASEAN (zone iklim III dan IV menurut WHO)
• disertai contoh protokol uji stabilitas, format
laporan dan ekstrapolasi data
• mencakup obat baru dan obat copy
Zone Iklim-WHO

Zone Iklim Penyimpanan

I Sedang 21oC 45% RH
II Subtropik, Mediteranean 25oC 60% RH
III Panas & Kering (Gurun) 30oC 35% RH
IVa Panas & Lembab (Tropis) 30oC 70% RH
IVb Panas & Lembab (Tropis) 30oC 75% RH

Kondisi uji realtime disesuaikan dgn zona masing2 negara

Pemilihan batch :

Pada waktu registrasi data uji stabilitas harus tersedia batch dng :
 formulasi dan bentuk sediaan yg sama dng yg akan dipasarkan

 dikemas dalam sistem wadah dan tutup yang sama

 Untuk obat baru (NCE) =>3 batch primer :

2 batch skala pilot, batch ke-3 dpt lebih kecil jika ada justifikasi

• Untuk Obat Copy :

bentuk sediaan konvensional dan diketahui bahan bakunya
stabil data stabilitas sedikitnya 2 batch skala pilot

• Untuk Obat Copy dlm bentuk sediaan yang kritis (misal sediaan
lepas lambat) atau diketahui bahan baku obatnya tdk stabil,
=> NCE (KISI 2015)
Tablets

Tablets should be evaluated for :

• appearance,
• odour,
• colour,
• assay,
• degradation products,
• dissolution,
• moisture
• and hardness/friability
Emulsi:

pemerian (termasuk pemisahan fase)

warna dan bau
kadar bahan aktif
hasil penguraian
pH
viskositas
batas mikroba
kandungan pengawet
ukuran rata-rata dan distribusi globul fase
terdispersi KISI 2015)
Larutan Oral dan Suspensi:

pemerian (termasuk pembentukan endapan dan

kejernihan larutan)
warna dan bau
kadar bahan aktif dan hasil penguraian
pH
viskositas
kandungan pengawet
batas mikroba

Tambahan untuk suspensi :

redispersibilitas
sifat rheologi
ukuran rata-rata dan distribusi partikel
Sediaan Kulit, Mata dan Telinga

Salep, krim, lotion, pasta, gel

larutan
Non-metered aerosol digunakan pada kulit

pemerian
warna dan bau
kadar bahan aktif dan hasil penguraian
pH
viskositas
kandungan pengawet
batas mikroba
redispersibilitas
ukuran rata-rata dan distribusi partikel
Utk Salep mata :
Sterilitas
Prosedur Analitik :
 Harus tervalidasi lengkap
 Harus mampu membedakan molekul utuh dan hasil

uraiannya

Spektrofotometri Kloramfenikol pada 278 nm

=> tdk bisa membedakan uraian dan obat utuh

Hasil degradasi: 2-Amino-1-(4-nitrofenil)propan-1,3-diol

Frekuensi Pengujian: kisi22 2015 oktober

Uji Stabilitas Produk Frekuensi Pengujian

Uji Jangka Panjang Obat Baru, 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan,

Obat Copy setiap tahun sampai
daluarsa

Uji Dipercepat Obat Baru, 0, 3 dan 6 bulan

Obat Copy
Uji Dipercepat Obat Generik 0, 1 dan 3 bulan
Alternatif
Kondisi Penyimpanan :

Zona IV

Data uji dipercepat dpt digunakan utk evaluasi efek suhu

tinggi melampaui kondisi yg tercantum pada label selama
waktu yg singkat (misalnya pada saat pengangkutan)
Kondisi Penyimpanan lain :

 Produk Obat yang peka terhadap panas

 Produk yang mengandung :
* zat aktif kurang stabil
* formulasi yg tak dapat diuji pada suhu lebih tinggi
(misalnya sediaan semipadat) memerlukan uji jangka
panjang yang lebih ekstensif

 Produk yang berubah secara fisik/kimia pada suhu rendah :

* suspensi/emulsi yg mengalami sedimentasi atau creaming
* minyak dan sediaan semi-solida yg viskositasnya naik

 Bila digunakan suhu lebih rendah, Uji Dipercepat

6 bulan minimal harus 150C di atas suhu penyimpanan
sesungguhnya, misalnya Produk Obat yang harus
disimpan dalam lemari es.
Produk Obat yg Disimpan dlm Refrigerator
Produk Obat untuk disimpan dalam lemari pembeku (freezer):

Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Minimum
Uji Jangka Panjang -200C + 50C 12 bulan

Masa edar harus dikalkulasi berdasarkan data Uji Jangka

Panjang
Untuk mengetahui efek jangka pendek yang menyimpang
dari kondisi penyimpanan pada label hendaknya dilakukan
pengujian terhadap 1 bets pada suhu yang lebih tinggi
(misalnya 50 + 30C atau 250C + 20C) untuk periode waktu yang
sesuai
Sistem Wadah dan Tutup

 Uji Stabilitas dilakukan thd bentuk sediaan yg dikemas

dalam kemasan komersial termasuk kemasan sekunder
serta label wadah
 Setiap pengujian produk di luar wadah dpt merupakan

bagian dari Uji Stress bentuk sediaan atau dapat

dianggap informasi penunjang

Jika menggunakan bahan kemas moisture-permeable

perlu dipertimbngkan stabilitas produk pd kondisi
kelembaban tinggi.
Kelembaban bisa menyebabkan efek yg tdk diinginkan
misal stabilitas kimia (bbrp antibiotik bisa terhidrolisis)
& stabilitas fisik (kecepatan disolusi berubah).
Evaluasi :

 Uji statistik tidak dapat dilakukan untuk:

- atribut kualitatif
- atribut mikrobiologi
- atribut kuantitatif tertentu: pH, disolusi
 Jika perubahan nilai atribut, maupun variabilitas sangat
kecil, uji statistik umumnya tak diperlukan

Perlu ada justifikasi: diskusi mengenai pola penguraian

atau tidak adanya penguraian, relevansi data uji
dipercepat, dan/atau data penunjang lain
Analisis Statistik:

Tujuannya menentukan suatu masa edar dengan taraf

konfidensi yang tinggi dimana suatu atribut
kuantitatif akan tetap tinggal dalam batas kriteria
yang dapat diterima untuk bets yang akan
- diproduksi,
- dikemas dan
- disimpan
dalam kondisi yang sama di masa yang akan datang
Analisis Regresi:

 Dianggap pendekatan yang tepat untuk:

- evaluasi data stabilitas
- menentukan periode daluarsa
 Hubungan antara atribut dan waktu menentukan apakah
perlu dilakukan transformasi data untuk analisis regresi
linear
 Kadang-kadang regresi non-linear lebih tepat
Penentuan Masa Edar :

Expiration Date :
Waktu yang tertera pada kemasan yang menunjukkan
batas waktu diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi
karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi yang
ditetapkan.

Shelf-life :
Adalah periode penggunaan dan penyimpanan yaitu
waktu dimana suatu produk tetap memenuhi
spesifikasinya jika disimpan dalam wadah yang sesuai
dengan kondisi penjualan di pasar.

NB :kisi-kisi
Penentuan Masa Edar :

Analisis Data untuk Studi Desain Lengkap Faktor Tunggal

Untuk produk obat dengan satu dosis dan satu

ukuran wadah, hanya bets yang berbeda,
maka ada 2 pendekatan:
Tujuan cara pertama adalah menentukan apakah data
dari semua bets memenuhi masa edar yang diusulkan
Tujuan cara kedua, Uji Penggabungan, adalah
menentukan apakah data bets yang berbeda dapat
digabungkan untuk dapat memperkirakan satu masa
edar
 Penggabungan Data (Pooling) :

 Sebelum melakukan penggabungan data beberapa batch

utk perkiraan masa edar, perlu dilakukan uji statistik
pendahuluan untuk menentukan apakah garis regresi dari
batch yg berbeda mempunyai :
- kecondongan (slope) yang sama dan
- perpotongan sumbu pada nol (zero time intercept) yg
sama
 Pengujian statistik dilakukan dengan nilai p > 0.25
 Bila tak dapat digabungkan, diambil waktu minimum

di mana suatu batch masih dpt memenuhi kriteria

yg ditentukan (masa edar yang paling pendek)

Lihat contoh
Kondisi Penyimpanan pada Label :

 Harus mencantumkan cara penyimpanan berdasarkan

evaluasi stabilitas produk obat
kondisi penyimpanan (suhu, cahaya, kelembaban)
mengacu pada persyaratan nasional

 Suhu penyimpanan dinyatakan dengan angka, istilah

seperti “suhu kamar” tidak boleh digunakan

 Peringatan seperti “Simpan di luar pengaruh cahaya”

dan/atau “Simpan di tempat kering” diperbolehkan, tapi
bukan untuk mengaburkan masalah stabilitas

 Jika perlu, cantumkan periode penggunaan serta

kondisi penyimpanan setelah dibuka dan diencerkan
atau direkonstitusi (misalnya: antibiotika berbentuk
Serbuk untuk Injeksi) atau persyaratan yg spesifik,
terutama untuk produk obat yg tak tahan pembekuan
Suhu Penyimpanan:

Di antara 250 dan 300C (kondisi penyimpanan normal)

 Di antara 150 dan 250C (dalam ruang AC)

 Di antara 20 dan 80C (dalam lemari es, tidak beku)

 Di antara -50 dan 00C (dalam freezer)

 Di bawah -180C (dalam deep freezer)

Terima Kasih

Contoh perhitungan