Pengujian Bioekivalensi X Produksi X Nomor Batch X Dibandingkan dengan X Produksi

X Dengan Nomor Batch X

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
BANDUNG
2018
1. Halaman Judul
1.1 Judul studi :
Pengujian bioekivalensi X produksi X nomor batch X dibandingkan dengan X produksi
X dengan nomor batch X.
1.2 Nama dan alamat sponsor :
1.3 Nama, PIC dan Alamat Institusi :
1.4 Nama dan Alamat Ketua Peneliti
1.5 Nama Investigator medis
1.6 Nama, PIC dan alamat laboratorium klinik :
1.7 Nama, PIC dan alamat laboratorium analisis :
1.8 Nama, PIC dan alamat management data, farmakokinetik dan analisis statistik
1.9 Nama dan alamat peneliti dan personel pengujian
1.10 Tanggal mulai dan tanggal berakhir studi klinik dan analisis :
1.11 Tanda tangan peneliti, medik, manajer mutu

2
Pengujian Bioekivalensi X Produksi X Nomor Batch X Dibandingkan dengan X Produksi
X Dengan Nomor Batch X

Jatinangor,

Ketua Peneliti Peneliti Pendamping

3
2. Ringkasan Pengujian
Amlodipine adalah dihidropiridin antagonis kalsium generasi kedua. Amlodipine
digunakan sebagai anti-hipertensi dan agen anti-angina. Amlodipine adalah kalsium
dihidropiridin antagonis (atau calcium-channel blocker) yang menghambat transmembrane
masuknya ion kalsium ke otot polos pembuluh darah dan otot jantung (Setiawati, 2008).
Dalam pemberian oral, amlodipine secara perlahan diserap. Konsentrasi plasma
puncaknya dicapai antara 6 dan 12 jam. Obat ini memiliki bioavailabilitas oral tinggi (sekitar
64-90%). Amlodipine secara luas (sekitar 90%) dikonversi menjadi metabolit tidak aktif
melalui 4eflex4ism hati dengan senyawa induk 10% dan 60% dari metabolit diekskresikan
dalam urin. Konsentrasi maksimum (Cmax) dan AUC versus waktu diekstrapolasikan ke
waktu tak terbatas (AUC0-µ) amlodipine dalam serum setelah pemberian oral 10 mg sekitar
7,28 ± 1,67 ng.mL-1 dan 402.16 ± 109,95 ng.h .mL masing-masing(Setiawati, 2008).
Eliminasi dari plasma memikili waktu paruh (t1 / 2) sebesar 30-50 jam. Karena waktu
paruh yang panjang, tingkat plasma keadaan stabil tercapai setelah 7-8 hari dari dosis harian
berturut-turut. Pada pasien dengan hipertensi, dosis sekali sehari memberikan penurunan
tekanan darah yang memuaskan selama 24 jam. Selain itu, karena tingkat penyerapannya
yang lambat, ia menghasilkan vasodilatasi bertahap, dan akibatnya mengurangi efek samping
seperti hipotensi akut, takikardia 4eflex dan sakit kepala (Setiawati, 2008).
Metode yang dilakukan dalam pengujian ini adalah dengan pengujian secara random,
single-blind(investigator blind), cross over study dengan waktu wash out selama 2 minggu.
Bahan uji yang digunakan adalah Lopiten® dan bahan reference yang digunakan adalah
Norvask®. Sukarelawan pengujian berjumlah 12 orang wanita dan pria dalam kondisi sehat
yang memenuhi persyaratan dan kriteria inklusi maupun eksklusi. Sukarelawan mengikuti
pengujian dimulai dengan pengambilan darah sebanyak 10 mL pada jam ke- 8, 9,
10,11,12,15,24,48,96, dan 144 setelah pemberian obat. Pengujian kadar amlodipine
dilakukan dengan menggunakan HPLC dan untuk pengukuran parameter farmakokinetik
dilakukan dengan analisis non-kompartement (Setiawati, 2008).

4
3. Daftar isi

Halaman Judul ................................................................................................................... 2

Ringkasan Pengujian ......................................................................................................... 4
Daftar isi ............................................................................................................................ 5
Singkatan dan Definisi ...................................................................................................... 5
Tujuan Pengujian ............................................................................................................... 8
Informasi Produk ............................................................................................................... 8
Rencana Investigasi ........................................................................................................... 9

4. Singkatan dan Definisi

Subjek : Produk obat yang mengandung bahan aktif sama atau bagian
terapeutik sebagai garam atau esternya dengan bentuk sediaan sama
tetapi dibuat oleh produsen yang berbeda (Shargel, 2005).
Pembanding : Reference listed drug (RLD) atau obat pembanding diidentifikasi oleh
FDA sebagai produk obat di mana pemohon bergantung ketika
mencari persetujuan dari Abbreviated New Drug Application
(ANDA). RLD umumnya adalah obat bermerek yang memiliki New
Drug Application (NDA) penuh. FDA menetapkan obat referensi
sebagai standar yang semua versi generiknya harus terbukti secara
bioekuivalen untuk menghindari perbedaan yang signifikan.
(Shargel, 2005).
Bioavaibilitas : Persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang
mencapai / tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/ aktif
setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam
darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin (BPOM,
2005)
Biovaibilitas : Bioavaibilitas zat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik dari suatu
relatif sediaan obat dibandingakan dengan bentuk sediaan lain selain intra
vena (BPOM, 2005)

5
 Bioekivalensi : Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai
ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan
pada pemberian dengan dosis moral yang sama akan menghasilkan
biovailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam
hal efikasi maupun keamanan (BPOM, 2005)
CUKB : Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB) adalah suatu standar untuk disain,
pelaksanaan, pencapaian, pemantauan, pengauditan, perekaman,
analisis, dan pelaporan Uji Klinik yang memberikan jaminan bahwa
data dan hasil yang dilaporkan dapat dipercaya dan aurat, dan bahwa
hak, integritas, dan kerahasiaan Subyek Uji Klinik dilindungi
(BPOM, 2001).
GLP : Good Laboratory Practice (GLP) merupakan suatu cara pengelolaan
laboratorium secara keseluruhan agar laboratorium sebagai data
generator dapat menghasilkan data yang dapat dipercaya
kebenarannya dengan memenuhi persyaratan K3 (Keselamatan
Kesehatan Kerja). Good Laboratory Practice (GLP) mencakup
banyak hal diantaranya organisasi, fasilitas, tenaga, metode analisa,
pelaksanaan analisa, monitoring, pencatatan, pelaporan, kondisi
laboratorium, dan lain-lain (BPOM, 2012).
AUC : AUC (Area Under Curve) adalah permukaan di bawah kurva (grafik)
yang menggambarkan naik turunnya kadar plasma sebagai fungsi
dari waktu (Shargel, 2005).
Cmax : Kadar puncak (maksimal) obat (atau metabolit) dalam plasma (atau
serum atau darah) yang teramati (BPOM, 2005)
Tmax : Waktu sejak pemberian obat sampai dicapai C (BPOM, 2005)
max

T½ : Waktu paruh obat (atau metabolit ) dalam plasma ( serum atau darah)
(BPOM, 2005)

5. Pendahuluan

6
5.1 Farmakologi :
Amlodipine merupakan antagonis calcium golongan dihydropirydine (antagonis ion
kalsium) yang menghambat influks ion calcium melalui membran ke dalam otot polos
vaskular dan otot jantung sehingga mempengaruhi kontraksi otot polos vaskuler dan
otot jantung. Amlodipine menghambat influks ion calcium secara selektif, di mana
sebagian besar mempunyai efek pada sel otot polos vaskular dibandingkan sel otot
jantung (Setiawati, 2008).

5.2 Farmakokinetik
Aspek farmakokinetik amlodipine mencakup aspek absorbsi, distribusi, metabolisme,
dan ekskresi obat.
Absorpsi
Amlodipine cepat diserap menyusul konsumsi oral dengan bioavailabilitas
hingga mencapai 64%. Konsentrasi amlodipine dalam plasma mencapai puncaknya 6-
12 jam setelah dikonsumsi setelah melalui metabolisme di hati.
Kadar plasma semakin meningkat dengan penggunaan amlodipine jangka panjang
sehubungan dengan masa paruh eliminasi yang panjang (35-48 jam) dan efek saturasi
metabolisme hepatik. Kadar plasma ini akan stabil setelah pemberian amlodipine
secara rutin selama 7-8 hari (Setiawati, 2008).
Distribusi
Mengingat volume distribusinya yang besar (21,4±4,4 L/kg), amlodipine
terdistribusi masif ke kompartemen jaringan. 93-98% amlodipine dalam plasma terikat
dengan protein (Setiawati, 2008).
Metabolisme
Amlodipine dimetabolisme di hati menjadi bentuk metabolit inaktifnya.
Metabolit amlodipine tidak memiliki aktivitas antagonis kalsium dan hanya sedikit
bentuk obat asli yang diekskresikan melalui urin(Setiawati, 2008).
Ekskresi
Sebagian besar metabolit amlodipine (62% dosis yang dikonsumsi)
diekskresikan melalui urin dan sisanya melalui feses. Terkait besarnya proporsi
metabolit yang diekskresikan melalui urin, pada pasien usia lanjut, bersihan

7
 amlodipine dapat mengalami penurunan sehingga diperlukan penyesuaian dosis
(Setiawati, 2008).

5.3 Efek Samping

Umum yang sering timbul: edema dan sakit kepala.

6. Tujuan Pengujian
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki farmakokinetik dan bioavailabilitas
dua formulasi amlodipine oral yang berbeda setelah pemberian dosis tunggal pada
sukarelawan sehat untuk membuktikan bioekivalensi antara kedua preparat.

7. Informasi Produk
7.1 Informasi Produk yang diuji
- Nama dagang : Lopiten
- Zat aktif, kekuatan dan bentuk sediaan : Amlodipine , 10 mg, tablet
- Nomor batch, tanggal pembuatan dan tanggal expire : T061109
- Spesifikasi produk akhir : Tablet
- Ukuran batch : 100.000 unit tablet
- Spesifikasi produk akhir : Tablet
- Formulasi produk : Amlodipine Besylate
- Nama dan Alamat Pabrik pembuat : PT Guardian Pharmatama, Jakarta, Indonesia
(Setiawati, 2008).

7.2 Informasi Pembanding

-
Nama dagang : Norvask
-
Zat aktif, kekuatan dan bentuk sediaan : amlodipine, 10 mg, tablet
-
Nomor batch, tanggal pembuatan, dan tanggal kadaluarsa :
o Nomor paten: 4,572,909
o Original exp date: 25 Februari 2003
o Extension: 1.252 hari
o Extended exp date: 31 Juli 2006

8
 -
Nama dan alamat pabrik pembuat : Pfizer Inc
-
Nama dan alamat importir atau pemegang kuasa : PT. Pfizer Indonesia (PF)
(USPTO, 1986).

7.3 Data Ekivalensi Farmasetik

Zat aktif yang digunakan adalah Amlodipine Besylate dengan kekuatan 10 mg dalam
bentuk tablet

7.4 Perbandingan profil disolusi : terlampir

7.5 Surat dari sponsor bahwa produk uji sama dengan yang akan dipasarkan :
terlampir

8. Rencana Investigasi
8.1 Desain Studi Klinik
Uraikan desain studi, jumlah subjel, periode pengujian, makanan yang dikonsumsi,
interval pengambilan darah, penanganan sampel, analisis data

8.2 Perlakuan penelitian

8.3 Aspek Klinik dan Keamanan

Efek samping yang mungkin ditimbulkan, adanya petugas medis

8.4 Parameter Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik yang dianalisis, perhitungan parameter farmakokinetik

8.5 Analisis Statistik

Cara analisis statistik

8.6 Metode pengujian dan validasi

9
8.7 Data Pemastian Mutu
Analisis dilakukan di laboratorium yang sudah terakreditasi KAN menurut ISO 17025,
dan mengacu pada Panduan Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB) dari BPOM tahun 2001
dan GLP.

Pustaka :
BPOM. 2005. Pedoman Uji Bioekivalensi Dengan Rahmat Tuhan Yang Maha Esa Kepala
Badan Pengawas Obat Dan Makanan RI. Jakarta: Badan Pengawas Obat dan
Makanan Republik Indonesia
BPOM. 2012. Pedoman Cara Berlaboratorium yang Baik. Jakarta: Badan Pengawas Obat
dan Makanan Republik Indonesia.
BPOM. 2012. Tata Laksana Uji Klinik Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan.
Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia.
Setiawati, Effi, Sukmayadi, Danang Agung Yunaidi, Lucia Rat Handayani, Gunawan
Harinanto, Iwan Dwi Santoso, Siti Hawa Deniati, Asri Purnomo. 2008.
Bioequivalence Study of Two Amlodipine Tablet Formulations. Majalah Kedokteran
Indonesia Vol 58 (2)
Shargel, L. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kedua. Surabaya :
Penerbit Universitas Airlangga
Shargel, L., Wu-Pong, S., and Yu, A.B.C. 2005. Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics, 5th Edition. New York: Mc-Graw-Hill.
USPTO. 2016. Patent Terms Extended Under 35 USC §156. Tersedia online di
https://www.uspto.gov/patent/laws-and-regulations/patent-term-extension/patent-
terms-extended-under-35-usc-156 [diakses pada tanggal 31 Mei 2018]

10