Tugas Validasi

Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)

Abdul Ghoni
Deo Subagiyo
Nasum

SEKOLAH TINGGI TEKNOLOGI INDUSTRI DAN FARMASI

BOGOR

2014
 VALIDASI PEMBERSIHAN (CLEANING VALIDATION)

Definisi
Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses pembersihan yang
dilaksanakan akan senantiasa menghasilkan tingkat kebersihan yang ditetapkan.

Tujuan
Membuktikan melalui pengujian dan analisis bahwa :
Prosedur pembersihan yang dimaksud dapat membersihkan suatu alat atau
ruangan dari sisa bahan (residu), partikel asing dan mikroba sampai pada
batas-batas yang dapat diterima secara konsisten dan berulang-kali
(reproducible)
Peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negative karena
efek pencucian
Operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur
pembersihan dan peralatn pembersihan yang telah ditentukan.

Prosedur Pembersihan harus divalidasi karena peralatan digunakan untuk

bermacam produk, meningkatnya kontak permukaan antara bahan dengan
alat/mesin serta tuntutan GMP .

Cara Pelaksanaan Validasi Pembersihan

1. Pemilihan prosedur (Protap) sanitasi yang diuji
2. Pembuatan protokol validasi
3. Penetapan metode pengambilan sampel
4. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi
5. Pelaksanaan validasi
6. Pengujian sampel
7. Penentuan kriteria (batas) penerimaan
8. Membuat Kesimpulan
9. Pembuatan Laporan Validasi
Hal-hal lain yang perlu diperhatikan :
Design peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk
melakukan sampling, lekukan-lekukan)
Teknik sampling : swab test, rinse sampling, placebo sampling
Jumlah titik sampling, lokasi sampling, kontaminasi sampel

Jenis kontaminan
1. Residu produk (Bahan berkhasiat dan bahan pembantu / excipient) dari proses
sebelumnya.
2. Residu bahan pembersih
Pelarut (solvent)
Bahan pembersih (cleaning agent)
Sarana penunjang (utility)
3. Mikroba dan endotoksin

Metode Pengambilan dan Analisis Contoh

1. Cara Apus (Swab samples)
Pengambilan contoh dengan cara apus, umumnya menggunakan bahan apus
(swab material) yang dibasahi dengan pelarut yang langsung dapat
menyerap residu dari permukaan alat.
Gunakan swab-stick yang mengandung bahan pelarut
Apus (swab) langsung pada permukaan alat/ruangan yang kontak dengan
produk untuk memperoleh residu
Analisis swab untuk kandungan residu setelah melalui proses ekstraksi
setelah melalui pembiakan (culture) dan inkubasi (untuk kandungan
mikroba)
Perhatian
Ambil contoh dari minimum 3 lokasi atau ditentukan yang representatif
Pelarut swab tidak boleh meyebabkan penguraian/degradasi residu
Pelarut swab tidak boleh mengganggu proses analisis (mis. ekstraksi)
 Hasil swab harus sesegera mungkin dianalisis sesudah
pengambilan contoh
Analisis banding dilakukan terhadap swab kontrol
Kelebihan
Residu yang sudah mengering atau sulit larut dapat dilepaskan dari
permukaan alat secara fisik
Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan swab-stick, sehingga
memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap tingkat kontaminasi
atau jumlah residu per (permukaan) area
Kekurangan
Variasi hasil analisis karena : Pemilihan lokasi, Tekanan (physical
force) yang digunakan dan totalitas permukaan yang diswab
Pelarut swab dapat bereaksi dengan residu
Bahan swab dan proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi
(mengurangi) perolehan kembali residu (recovery rate).

2. Cara Bilas
Umumnya dilakukan untuk :
Alat/mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa-pipa,
lekukan)
Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organic seperti methanol,
alcohol atau hanya aquademineralisata. Pelarut kemudian ditampung dan
dianalisa.

Metode
Residu diperoleh dengan cara mengumpulkan pelarut pembilas yang telah kontak
dengan permukaan alat dimana produk diproses. Hasil bilas kemudian dianalisis
untuk kandungan residu dan kandungan mikroba

Perhatian
Tetapkan volume pelarut pembilas
 Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan alat selama waktu yang
cukup agar residu dapat larut sempurna
Pelarut pembilas tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu
Analisis banding dilakukan terhadap pelarut pembilas kontrol yang belum
digunakan
Kelebihan
Pengambilan contoh dimungkinkan terhadap permukaan yang luas
Keseluruhan lokasi di permukaan dapat dicapai tanpa kesulitan, sehingga
memungkinkan evaluasi dengan tingkat recovery rate tinggi
Variasi hasil analisis akan kecil dibandingkandengan cara apus
Kekurangan
Ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan/residu larut dalam bahan
pelarut sehingga residu tidak dapet terdeteksi.
Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan instrumentasi atau
komponen listrik/elektronika seperti : mesin tablet, FBD, granulator,
mesin pengisi serbuk, tablet, kapsul.
Cocok untuk tangki, blender, filter housing, sistem sirkulasi air

3. Cara Plasebo
Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan tanpa
bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan, kemudian
dianalisa. Cara ini tidak disarankan karena tidak reproducible.

Pemeriksaan / Pengujian
Pemeriksaan visual
Pengujian residu bahan berkhasiat / pembantu
Pengujian pelarut / bahan pembersih
Pemeriksaan kandungan mikroba

Metode analisis telah divalidasi terhadap parameter :

 Akurasi dan presisi : Ketepatan dan ketelitian dalam analisis berulang
kali (Reproducibility)
Specificity : Kekhususan terhadap substansi residu yang diuji
Sensitivity : Kepekaan terhadap residu yang sangat sedikit jumlahnya
Limit of Detection LOD
Limit of Quantitation LOQ
Recovery : Perolehan kembali substansi residu yang diuji

Rasionalisasi
Program Validasi Pembersihan
Produk berbeda, menggunakan satu alat : Kekuatan, Multi bahan
berkhasiat, Multi bahan pembantu
Produk sama, menggunakan alat berbeda
Besar batch
Pelaksanaan validasi pada kondisi terburuk(worst case)
Kelarutan bahan berkhasiat (Terendah/Tertinggi)
Kadar / Potensi bahan berkhasiat (Terendah/Tertinggi)
Komposisi massa / matriks produk (Aqueous/Waxy base dan
Aqueous/Oily base)

Kriteria Penerimaan (Acceptance Criteria)

Pemeriksaan visual
Single blanket specification : 1 ppm
Batas penemuan analisis : 10 ppm
Data farmakologi dan/atau toksikologi : 0.1 %
Batas maksimum residu yang diperbolehkan dengan perhitungan Safety
factor (10% s/d 0.1%)
Acceptable Daily Intake ADI dengan perhitungan LD 50 dan Safety
factor
Pemeriksaan mikrobiologi
A. Pemeriksaan Visual
Tampak optis bersih
Tidak terlihat debu, partikel, zat berlemak (grease), residu
atau selaput (film)
Water-break test
Terjadi hambatan aliran air (murni) pada permukaan yang tidak bersih
karena adanya residu yang hidrofobik
Batas kriteria penerimaan :
Berdasarkan studi analisis bahwa bahan aktif di sebagian besar produk farmasetik
akan tampak pada konsentrasi 100 ug per area swab 2x2 inch2 (atau 5x5 cm2)

B. Single Blanket Specification

Single blanket specification : 1 ppm criterion
Batas kriteria penerimaan : 1 ppm
Dibandingkan dengan batas maksimum bahan beracun seperti Arsenik, DDT,
HCN yang diperbolehkan dalam makanan

C. Batas penemuan analisis 10 ppm criterion

Batas kriteria penerimaan :10 ppm (10 mg / Kg)
Produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk
sebelumnya berdasarkan kemampuan instrumen analisis dan sensitivitas metode
analisis yang digunakan.

D. Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001

Batas kriteria penerimaan :
Maksimum 0,1% (1/1000) dari dosis terapi terkecil
Cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian maksimal perhari dari
produk selanjutnya.
MAR (Maximum Allowable Residue)
TD x SF
LDD

TD = a single therapeutis dose (e.g. 1mg/day)

SF = safety factor (e.g. 0.001)
LDD = largest daily dose of the next product manufactured in the same
equipment (e.g. 600mg x4 in Kg)
*In example above MAR= 0.4ppm

RAL (Residue Allowable Limit )

MAR x BS x a
A
BS= min. batch size of the next product (e.g. 10Kg)
a= area of swab (e.g. 100cm2)
A= equipment surface area (e.g. 10,000cm2)
*In example above RAL= 0.04mg/swab, 40mcg/swab

Xcelodose puck SA = 15 cm2

600 litre IBC SA = 41575 cm2

PemeriksaanValidasi Pembersihan
1. Pemeriksaan bahan berkhasiat
Pemeriksaan visual
Data farmakologi dan/atau toksikologi : Dose criterion 0,001
Batas penemuan analisis : 10 ppm criterion
Penentuan Batas Maksimum Residu ARL (Acceptable Residue Level)
yang diperbolehkan dengan memperhitungkan Faktor Keamanan (Safety
Factor) untuk setiap bahan berkhasiat
2. Pemeriksaan bahan pembersih (Cleaning Agent)
Pemeriksaan visual
Pemeriksaan fisika-kimia a.l. :
pH : 5 7 (Deviasi maks. 0,5 dari kontrol)
Konduktivitas : Maks. 10 micromhos/cm)
Total Organic Carbon (TOC)
Mengikuti spesifikasi Purified water atau WFI
Penentuan menurut Batas Penemuan Analisis : 10 ppm criterion
3. Pemeriksaan mikrobiologi
Pemeriksaan kandungan mikroba Total Plate Count :
Sesudah bersih
Setelah disimpan untuk waktu tertentu (mis. 3x24 jam) dalam
ruang terkendali
Batas kriteria penerimaan :
Total Plate Count : Maks. 25 100 CFU/Area swab 2x2 inch2 atau 5x5 cm2

Total Organic Carbon

Total organik karbon (TOC) adalah jumlah karbon yang terikat dalam
suatu senyawa organik dan sering digunakan sebagai indikator tidak spesifik dari
kualitas air atau kebersihan peralatan pabrik farmasi.
Mempertahankan tingkat TOC rendah membantu untuk mengontrol tingkat
endotoksin dan mikroba. Untuk memastikan tidak ada kontaminasi silang antara
menjalankan produk obat yang berbeda, berbagai prosedur pembersihan
dilakukan. Tingkat konsentrasi TOC digunakan untuk melacak keberhasilan
prosedur validasi pembersihan ini terutama CIP.

Referensi

Anonim, 2006, Pedoman Cara Pembuaan Obat Yang Baik, Badan POM, Jakarta

Priyambodo, Bambang., 2007, Manajemen Industri Farmasi edisi ke-1, Global

Pustaka Utama : Yogyakart