Validasi pembersihan

Validasi pembersihan merupakan tindakan pembuktian yang didokumentasikan

mengenai prosedur pembersihan yang senantiasa menghasilkan peralatan bersih yang sesuai
untuk pengolahan obat (CPOB, 2012). Validasi permbersihan bertujuan untuk mengkonfirmasi
efektivitas prosedur pembersihan dan verifikasi prosedur pembersihan untuk menghilangkan
residu produk, degradasi produk atau bahan pembersih sehingga monitoring analisis dapat
diminimalkan pada fase rutin (CPOB, 2012 dan PIC/S, 2007).

Validasi pembersihan dilakukan sebanyak tiga kali beurutan dengan hasil yang
memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa metode tersebut telah tervalidasi (CPOB, 2012).
Metode validasi yang digunakan harus memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau
cemaran. Batas deteksi masing-masing metode analisis harus cukup peka untuk mendeteksi
tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima (CPOB, 2012).

Prosedur validasi pembersihan ini hanya dilakukan pada permukaan alat yang
bersentuhan dengan produk, sehingga alat yang tidak bersentuhan langsung dengan produk
harus menjadi pertimbangan. Interval waktu antara penggunaan alat dan pembersihan
hendaklah divalidasi, demikian juga antara pembersihan dan penggunaan kembali. Hendaklah
ditentukan metode dan interval pembersihan (CPOB, 2012).

Prosedur pembersihan untuk produk dengan proses yang serupa dapat dipertimbangkan
unutk memilih suatu rentang yang mewakili produknya. Suatu studi validasi dapat dilakukan
menggunakan kondisi terburuk (worstcase) dengan memperhatikan isu kritis. Untuk produk
yang beracun atau berbahaya dalam kondisi tertentu dapat disimulasiikan dengan produk lain
yang mempunyai sifat fisika-kimia yang sama (CPOB, 2012).

Revalidasi pada validasi pembersihan merupakan penilaian yang didasarkan pada

validasi pembersihan sebelumnya. Revalidasi terdiri dari dua bagian :

1. Revalidasi dengan perubahan yang signifikan

Masalah sederhana yang timbul dari perubahan yang signifikan adalah perubahan
proses pembersihan. Perubahan yang signifikan ini akan memperngaruhi hasil
pembersihan sehingga diperlukan revalidasi.
2. Revalidasi rutin
 Revalidasi rutin ini melibatkan evaluasi validasi awal secara teratur untuk
menentukan apakah validasi awal masih berlaku. Revalidasi ini biasanya dilakukan
secara rutin, misal setiap dua tahun.

Pencatatan harus dilakukan bila pembersihan telah dilakukan. Informasi yang dicatat
meliputi luas atau bagian mesin yang dibersihkan, personel yang melakukan pembersihan,
kapan pembersihan dilakukan, SOP proses pembersihan dan produk, yang sebelumnya
diproses dengan mesin yang melakukan pembersihan dan orang yang bertanggungjawab untuk
produksi harus dikaji oleh Quality Assurance (PUC/S, 2007).

a.) Proses Pembersihan

Pembersihan adalah penghilangan kontaminasi dari permukaan yang hendak
dibersihkan. Kontaminan ini dapat berasal dari bahan lain, produk intermediate,
detergen, mikroorganisme, debu atau lubrikan. Mekanisme pembersihan meliputi
solubilisasi, emulsifikasi, disperse, pembasahan, hidrolisis, oksidasi, physical removal
dan antimicrobial action (LebBlanc, 2000).
Proses pembersihan mesin dapat dilakukan dengan metode manual dan cleaning
in place (CIP). Metode pembersihan mesin harus menghasilkan konsitensi dan perfoma
hasil yang baik. Pemilihan metode pembersihan dan pemilihan detergen harus
memudahkan pembersihan residu. Metode CIP lebih baik dari metode manual dalam
hal konsistensi hasil pembersihan, keamanan terhadap kesehatan, hemat biaya dan
waktu. Efektivitas metode CIP ditentukan oleh lama pembersihan yang tepat (waktu
kontak antara permukaan mesin dengan larutan pembersih), suhu larutan pembersih,
konsentrasi larutan pembersih, kecepatan aliran larutan pembersih yang tepat sehingga
bisa memberikan aliran turbulen yang tepat untuk memberikan efek pembersihan yang
tepat (LeBlanc, 2000).
Mesin yang akan dibersihkan dengan metode CIP harus mempunyai desain
mesin yang sesuai. Hal ini berarti bahwa, sebelum suatu mesin dibuat, maka harus
ditetapkan terlebih dahulu proses pembersihan mesin agar proses pembersihan
didukung oleh desain mesin. Desain mesin yang akan dibersihkan dengan CIP tidak
boleh ada cela atau retak sehingga produk dapat terperangkap didalamnya. Bagian
mesin yang kontak dengan produk terbuat dari stainless steel. Bagian mesin yang tidak
kontak produk dari material bahan tahan korosi. Desain tank harus melengkung, system
pipa harus berbentuk slot, sambungan harus kontinu dan halus. (Schmith and Erickson,
2005)
 Proses pembersihan ini harus didokumentasikan dalam standart operating
procedure (SOP) (PIC/S, 2007). Pengembangan proses pembersihan tergantung dari
kerumitan mesin, sifat bahan yang kontak dengan mesin, parameter kritis (interval
waktu antara mesin terakhir digunakan dan proses pembersihan dilakukan, suhu,
tekanan, volume mesin dan waktu proses) (Kim, 2006).

Mesin yang sama dapat digunakan untuk memproses beberapa produk sehingga
diperlukan prosedur pembersihan yang efektif agar tidak terjadi kontaminasi. Untuk
produk yang sulit dibersihkan, sebaiknya digunakan mesin khusus yang memproduksi
produk tersebut (dedicated equipment). Efisiensi prosedur pembersihan untuk
penghilangan residu detergen harus dievaluasi.
Komposisi detergen harus diketahui, bila tidak diketahui komposisi detergen,
maka sebaiknya digunakan detergen alternatif yang komposisinya dapat diketahui.
Menurut WHO, kriteria pemilihan detergen (Startup, 2009):
1. Diloloskan oleh QC dan memenuhi kriteria food standard.
2. Diketahui komposisinya
3. Mudah dibersihkan dengan pembilasan, ditunjukan dengan tercapainya
batas yang disyaratkan
4. Pertimbangan terjadinya degradasi detergen
Operator yang melakukan pembersihan harus dilatih secara rutin dan harus
dilakukan pencatatan pelatihan. Operator yang melakukan prosedur pembersihan
secara manual harus disupervisi secara regular (PIC/S, 2007). Desain mesin harus
diperiksa secara teliti dan harus diidentifikasi bagian mesin yang merupakan area kritis
(area yang paling sulit dibersihkan). Kondisi yang memungkinkan untuk tumbuhnya
mikroorganisme seperti kelembapan, suhu, retakan dan permukaan kasar harus
diperhatikan. Mesin harus disimpan kering dan tidak boleh ada air tertinggal di mesin.
Tujuannya adalah untuk mencegah kontaminasi mikroba.
b.) Metode Sampling
Sampling harus dilakukan sesuai protokol validasi pembersihan. Ada dua
metode sampling yang digunakan yaitu swabbing (penyekaan) dan rinsing (bilasan).
a. Swabbing
Sampling dengan metode swabbing harus menggunakan material dan medium yang
sesuai untuk sampling . Recovery sample secara akurat mungkin dipengaruhi oleh
pemilihan material sampling . Sampling dengan cara swabbing dilakukan dengan
 membasahi polyester swab dengan Purified water (bila perlu yang telah diasamkan
dengan asam fosfat) (Wallace, 2003). Pada metode sampling swab ini, tidak seluruh
permukaan pada mesin diswab untuk dijadikan sampel. Dipilih bagian yang paling
berpotensi meninggalkan residu pada mesin dan dihitung total produk yang kontak
dengan mesin. Perhitungan ini yang akan menjadi acuan untuk penentuan Maximum
Allowance Carryover (MACO). Metode ini juga terpilih untuk sampel residu yang
tidak mudah larut dalam air (APIC, 2000). Metode swabbing dilakukan dengan
bantuan swab template 5 x5 cm, dengan pola pada gambar (LeBlanc, 2000).

mulai selesai mulai

Putar arah swab

selesai

Gambar 1. Pola Swabbing

Swab yang digunakan harus kompatibel dengan bahan aktif, tidak mengganggu
pada saat pengujian dan tidak menyebabkan degradasi senyawa. Pelarut yang
digunakan harus larut baik dan tidak mendorong terjadinya degradasi (Prabu, S.L
dan Suriyaprakash, T.N.K, 2010).
b. Rinsing
Sampling dengan metode rinsing memungkinkan sampling pada area yang lebih
luas. Selain itu, metode ini dapat digunakan untuk bagian mesin yang tidak bisa
diakses dengan tangan. Namun perlu dipertimbangkan kelarutan kontaminan dalam
medium bilasan. Metode ini juga mengurangi indikasi bahwa masih ada residu yang
tertinggal. Zat marker yang dapat larut air dapat menggunakan metode ini (LeBlanc,
2000). Pelarut yang digunakan harus dipilih berdasarkan kelarutan bahan aktif dan
dapat digunakan untuk produk berikutnya. Kelemahan dari sampling rinsing ini
adalah bahwa residu atau kontaminan mungkin tidak larut secara fisik (Prabu, S.L
dan Suriyaprakash, T.N.K, 2010).
Ada dua tipe sampling rinse (LeBlanc, 2000):
1. Sampling rinse terakhir
 Sampel diperoleh pada akhir proses pembilasan akhir, jika medium bilasan air.
Keuntungan dari metode ini adalah prosesnya sederhana dan efektif untuk
mengambil sampel pada bagian yang tidak terlihat atau tidak terdeteksi oleh
metode swabbing.
2. Sampling rinse terpisah
Bilasan sampling terpisah atau sampling rinse separate ini dilakukan setelah
proses pembilasan pada mesin sudah selesai. Semua permukaan harus di
sampling untuk mengetahui semua jenis kontaminasi. Keuntungan dari metode
ini adalah dapat menggunakan larutan bilasan yang berbeda
dari larutan proses pembersihan.

c.) Metode untuk Mendeteksi Hasil Pembersihan (ISPE, 2011)

Ada beberapa metode untuk deteksi proses pembersihan. Metode tersebut
seperti pemeriksaan visual, konduktivitas, TOC, pH, mikro dan metode analisis spesifik
zat.
a. Pemeriksaan visual
Metode ini dilakukan untuk memastikan bahwa tidak ada residu yang terlihat di
mesin setelah prosedur pembersihan dilakukan (PIC/S, 2007).
b. Konduktivitas
Metode ini digunakan untuk mendeteksi residu senyawa bermuatan. Metode ini
sangat berguna untuk menentukan residu senyawa detergen dan beberapa produk
(ISPE, 2011).
c. Total Organic Carbon (TOC)
Metode ini bersifat sederhana, cepat dan dapat mendeteksi residu dengan kadar
rendah (ISPE, 2011). TOC akan mendeteksi karbon organik dan bahan organik
lainnya, termasuk komponen organik dalam agen pembersih (Mollah,A.H,
2008).
d. Metode analisis spesifik zat
Metode analisis harus divalidasi sebelum validasi pembersihan dilakukan.
Metode analisis yang digunakan untuk deteksi residu atau kontaminan harus
spesifik untuk zat yang akan diukur kadarnya dan memberikan sensitivitas sesuai
dengan tingkat kebersihan yang ditetapkan oleh perusahaan (PIC/S, 2007).
e. pH
 Metode pendeteksian pH sangat sensitif terhadap ion hidrogen dan sangat baik
untuk mendeteksi adanya asam dan basa yang tertinggal pada mesin.
(WHO,2002)
f. Mikrobiologi
Sistem sanitasi dipantau secara efektif dan berkala serta diverifikasi atau dengan
pengambilan contoh mikrobiologi pada permukaan kontak alat dengan bahan
dan disesuaikan dengan perubahan kondisi lingkungan. Hal ini untuk
memfasilitasi keberlangsungan pengendalian yang efektif terhadap zat dan yang
dapat mengkontaminasi alat (SNI, 2011).

d.) Batas Penerimaan Residu

Batas residu yang ditetapkan harus dapat dicapai dan dapat diverifikasi(PIC/S,
2007). Penetapan batas residu tidak bisa secara cukup berfokus hanya kepada bahan
utama saja karena mungkin saja terjadi dekomposisi bahan yang mungkin lebih sulit
untuk dihilangkan. Pendekatan dalam menentukan batas:
a. Spesifik untuk produk
b. Dikelompokkan dalam famili produk dan memilih produk worst case.
c. Mengelompokkan ke dalam kelompok resiko (produk yang sangat mudah
larut, potensi mirip, produk dengan toksisitas tinggi, produk yang sulit untuk
dideteksi).

e.) Batas penerimaan Fisik

Penetapan batas penerimaan residu fisik pada validasi pembersihan meliputi
TOC, pH dan konduktivitas.
a. TOC (Total Organic Carbon)
Batasan TOC pada pembilasan akhir mesin <500 ppb. (Clark, K.A, 2000).
Pembilasan akhir ini dimaksudkan untuk menghilangkan agen pembersih secara
keseluruhan (Mollah, A.H,2008).
b. pH
Untuk mengetahui batasan pH pada purified water digunakan klorida dan ammonia
dengan batasan pH 5.0 – 7.0 (USP, 2008).
c. Konduktivitas
Batas konduktivitas untuk air bilasan pada validasi pembersihan 1,3µS/cm (USP,
2008).
f.) Batas penerimaan kimia (APIC, 2000) :
1. Berdasarkan dosis terapetik/ Therapeutic Daily Dose (TDD)
Prinsipnya adalah bahwa zat tidak terkontaminasi pada proporsi tertentu (biasanya
1/1000 bagian) zat sebelumnya. Metode ini hanya digunakan bila dosis terapeutik
harian diketahui.

𝑇𝑇𝐷 𝑠𝑒𝑏𝑒𝑙𝑢𝑚𝑛𝑦𝑎 𝑥 𝑀𝐵𝑆

MACO(g) =
𝑆𝐹 𝑥 𝑇𝐷𝑆 𝑠𝑒𝑙𝑎𝑛𝑗𝑢𝑡𝑛𝑦𝑎

Keterangan :
MACO = Maximum Allowance Carryover (jumlah maksimum produk
sebelumnya yang diizinkan berada di produk berikutnya)
TDD sebelumnya = Therapeutic Daily Dose sebelumnya (dosis terapeutik harian
produk sebelumnya)
MBS = Minimum Batch Size (jumlah bets minimum untuk produk
berikutnya)
TDS selanjutnya = Total Daily Serve (Total maksimum produk dapat dikonsumsi
selanjutnya (g/hari))
SF = Safety factor
Nilai SF bervariasi tergantung rute administrasi obat:
a. Topikal (10-100)
b. Oral (100-1000)
c. Parenteral (1000-10000)

2. Berdasarkan data toksikologis

Bila dosis terapeutik tidak diketahui (misalnya untuk bahan intermediate atau untuk
detergen), dapat digunakan data toksisitas untuk menghitung MACO

𝑔
𝑇𝑇𝐷𝐿𝐷50 ( ) 𝑥 70 (𝑘𝑔𝐵𝐵)
𝑘𝑔
NOEL =
2000

Dari angka NOEL yang didapat MACO dapat dihitung dengan persamaan:
 𝑁𝑂𝐸𝐿 𝑥 𝑀𝐵𝑆
MACO =
𝑆𝐹 𝑥 𝑇𝐷𝑆 𝑠𝑒𝑙𝑎𝑛𝑗𝑢𝑡𝑛𝑦𝑎
Keterangan :
MACO = Maximum Allowance Carryover (jumlah maksimum produk
sebelumnya yang diizinkan berada di produk berikutnya)
NOEL = No Observed Effect Level (dosis yang tidak menimbulkan
efek farmakologis yang terlihat)
MBS = Minimum Batch Size (jumlah bets minimum untuk produk
berikutnya)
TDS selanjutnya = Total Daily Serve (Total maksimum produk dapat dikonsumsi
selanjutnya (g/hari)
SF = Safety factor
LD 50 = Dosis yang dapat menyebabkan kematian pada 50% hewan
coba.
70 = Berat rata-rata dewasa (kg)
2000 = Konstanta

3. Batas general limit 10 ppm atau 100 ppm (tergantung kebijakan masing-masing
institusi) (APIC, 2000).
MACO = MBS x 10ppm
Keterangan :
MACO = Maximum Allowance Carryover (jumlah maksimum produk sebelumnya
yang diizinkan berada di produk berikutnya)
MBS = Minimum Batch Size (jumlah bets minimum untuk produk berikutnya)

4. Untuk beberapa bahan alergenik, penisilin dan sefalosporin atau steroid poten dan
bahan sitotoksik, batas residu harus di bawah LOD dengan metode analisis terbaik.
Secara praktisnya, ini berarti bahwa harus digunakan dedicated equipment untuk
bahan-bahan ini (PIC/S, 2007).

g.) Batas Penerimaan Residu Mikrobiologi

 Penetapan batas penerimaan untuk kontaminasi mikroba lebih sulit daripada
penetapan batas residu kimia. Berbeda dengan batas penetapan batas residu kimia, tidak
ada panduan resmi untuk penetapan batas residu mikrobiologi. Kriteria minimum yang
digunakan keberadaan mikroorganisme yaitu Eschericia coli atau Enterococcus
(LeBlanc,2000).
Batas penerimaan residu mikrobiologi untuk air bilasan mengacu kepada
persyaratan USP, yaitu Purified water mempunyai angka mikroba =100 CFU/ml (USP,
2008).

Pustaka :
Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2012. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan
Makanan RI No HK. 03.1.33.12.12.8195 tentang Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat
yang Baik. Jakarta.
Kim, Brian. Juni 2006. Cleaning Process Development and Validation.
LeBlanc, Destin A. 2000. Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing. CRC
Press: USA.
Mollah, A. H. 2008. Cleaning Validation for BiopharmaceuticalManufacturing at Generech,Inc
Part 2 Vol.21. Issue 3.
Prabu, S.L dan Suriyaprakash, T.N.K. 2010. Pharmaceutical Inspection Convention
Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. 2007. Recommendations on Validation
Master Plan, Installation and Operational Qualification, Non-Sterile Process
Validation,CleaningValidation. Geneva.
Schmidt, Ronald H. & Erickson, Daniel J. 2005. Sanitary Design and Construction of Food
Equipment. University of Florida. P. 1-8.
United States Pharmacopoeia (32nd ed.). (2008). Rockville: The United States
Pharmacopeial Convention.
WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second
Report. Geneva, World Health Organization, 1992 (WHOTechnical Report Series, No. 823).
Annex 1, 5.1.