UJIAN TENGAH SEMESTER

VALIDASI PROSES
Buatlah Protokol Validasi Pembersihan untuk mesin coating tablet tipe Glatt GCSi 250
Jawaban:
PROTAP VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN

Bagian Nama Tanda Tangan Tanggal

Pemastian Mutu 16/03/2022
apt. Choi Woo Sik

Diperiksa oleh :
Supervisor Nama Tanda Tangan Tanggal

Pengawasan Mutu apt. Chan Yeol 17/03/2022

Pemastian Mutu apt. Su Ho 17/03/2022

Produksi apt. Chen 17/03/2022

Teknik Ir. Song Kang 17/03/2022

Disetujui oleh :
Supervisor Nama Tanda Tangan Tanggal

Pengawasan Mutu apt. Lay 17/03/2022

Teknik Ir. Nam Joo 17/03/2022

Produksi apt. Do Hyun 17/03/2022

Pemastian Mutu apt. Mark Lee 17/03/2022

Distribusi Dokumen:
Asli : Kepala Bagian Pemastian mutu
Kopi No.1 : Lab Pengujian Mikrobiologi
Kopi No.2 : Lab Fisika & Kimia
Kopi No. 3 : Departemen Produksi
Kopi No.4 : Departemen Teknik
1. Tujuan
Menyediakan bukti bahwa prosedur yang ditetapkan untuk membersihkan suatu peralatan
pengolahan, hingga pengemasan primer mampu membersihkan sisa bahan aktif obat dan
deterjen yang digunakan untuk proses pencucian dan juga dapat mengendalikan cemaran
mikroba pada tingkat yang dapat diterima.
2. Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk prosedur peralatan pengolahan dan pengemasan primer
yang dioperasikan di pabrik PT Novell ini.
3. Tanggung Jawab
3.1 Supervisor Produksi
3.1.1. Memberikan pelatihan prosedur pembersihan peralatan kepada operator.
3.1.2. Menjamin bahwa peralatan dibersihkan sesuai prosedur yang telah ditetapkan dan
disetujui.
3.1.3. Mengoordinasikan jadwal aktivitas validasi prosedur pembersihannya
setelah pemakaian produksi atau pengemasan produk yang dijadikan obyek
penanda.
3.2
3.2.1. Memastikan tersedianya prosedur analisis tervalidasi
3.2.2. Memberikan pelatihan kepada analis yang ditugaskan
3.2.3. Memberikan tugas pengambilan dan melakukan pengujian contoh dilakukan oleh
oleh analis yang terlatih untuk pengujian fisika, kimia maupun mikrobiologi untuk
cemaran mikroba.
3.2.4. Menyiapkan laporan hasil pengujian bersama bagian Pemastian Mutu.
3.3 Supervisor Pemastian Mutu
3.3.1. Memantau jadwal sesuai matriks Kajian Risiko untuk menentukan penanda
cemaran sisa bahan aktif obat.
3.3.2. 3.3.2 Menyiapkan Protokol dan Laporan Validasi Prosedur Pembersihan bersama
bagian Produksi dan Teknik.
3.4 Supervisor Teknik
Memberikan bantuan dalam menyiapkan perhitungan total luas permukaan peralatan
yang kontak langsung dengan produk yang mengandung bahan aktif obat yang
diperlukan untuk pembuatan protokol dan laporan.
3.5 Manajer Produksi, Teknik, Pengawasan Mutu dan Pemastian Mutu
Melakukan evaluasi dan menyetujui Protokol dan Laporan validasi Prosedur
Pembersihan serta bertanggung jawab melakukan tindakan lanjut yang diperlukan
sesuai hasil validasi
4. Prosedur
4.1 Prinsip
Tersedianya prosedur pembersihan yang efektif untuk membersihkan peralatan
pengolahan hingga pengemasan primer adalah penting untuk mencegah risiko
kontaminasi silang terhadap produk berikutnya yang diproduksi di peralatan yang sama.
Kontaminasi dapat bersumber dari:
 bahan aktif obat dari produk sebelumnya
 bahan pembersih / deterjen
 mikroba dari lingkungan
 bahan lain (debu, pelumas)
Pembersihan dilakukan setelah pembuatan ataupun pengemasan suatu produk. Hasil
pembersihan efektif akan menghilangkan sisa cemaran bahan aktif obat sisa deterjen
maupun tingkat cemaran mikroba bila mengikuti prosedur yang telah divalidasi.
Setelah zat penanda (marker) ditetapkan sesuai tingkat kelarutan maupun toksisitasnya,
maka prosedur penetapan kadar residu disiapkan dan divalidasi.
Pengamatan dan pengujian dilakukan terhadap:
 Pengamatan secara visual kebersihan permukaan alat yang kontak langsung
dengan produk
 Kualitas air bilasan akhir
 Residu yang diambil secara usap dan / atau bilas
 Cemaran mikroba pada permukaan alat yang kontak dengan produk.
4.2 Metode Pengambilan Sampel
Cara Usap
Area sampel secara usap ditentukan secara seksama, sehingga dapat mewakili seluruh
permukaan alat. Pengambilan sampel dengan cara usap menggunakan batang usap
yang dibasahi pelarut secara langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat.
Jenis pelarut yang digunakan tergantung dari sifat fisik dan kimia residu. Pelarut yang
sering digunakan antara lain adalah air, etanol dan heksan.
Sebelum mengambil sampel secara usap lakukan uji perolehan kembali (recovery)
dengan larutan yang telah diketahui kadarnya yang dikeringkan pada sebidang area
seluas yaitu (5 x 5) cm2, kemudian setelah diambil secara usap periksa menggunakan
metode analisis yang ditetapkan.
4.3 Penetapan kadar cemaran bahan aktif obat
Dalam rangka mengevaluasi prosedur pembersihan, penting untuk menetapkan
tingkat cemaran bahan aktif obat yang dapat diterima; Total cemaran pada peralatan
dapat dihitung berdasarkan hasil usap atau bilas
yang mewakili seluruh permukaan.
Pendekatan skenario terburuk:
Perhitungan cemaran dilakukan secara terpisah untuk setiap alat yang dipakai dalam
proses pengolahan produk hingga pengemasan primer. Tingkat cemaran bahan aktif
obat dihitung berdasarkan luas permukaan alat yang kontak dengan produk dan
ukuran bets terkecil yang pada proses berikutnya setelah proses pembersihan alat.
4.4 Penetapan cemaran mikroba
Efektifitas prosedur pembersihan untuk mengendalikan tingkat cemaran mikroba
dengan menguji kebersihan permukaan setelah proses pembersihan alat dan
pembilasan akhir.
Cemaran mikroba diperiksa setelah proses pencucian maupun pada akhir penetapan
lamanya status “bersih”.
Sampel untuk pengujian cemaran mikroba diambil dengan cara usap, rodac plates
ataupun dari air bilasan akhir.
4.5 Kriteria Keberterimaan
Kriteria keberterimaan ditetapkan secara rasional berdasarkan risiko terbawanya
sisa bahan aktif obat ke produk lain berikutnya serta risiko cemaran mikroba.
a. Kebersihan secara visual
b. Tingkat cemaran bahan aktif obat
Penetapan Batas Cemaran
Batas paling ketat diambil berdasarkan ketentuan:
1. Dosis terapetik harian
Bila dosis perhari dari produk yang dibuat berikutnya dan produk yang dibuat
sebelum pencucian alat diketahui, maka perhitungan MACO diperhitungkan
sebagai bagian dari Minimum Single Dose (MSD)dari produk (X) yang akan
dihilangkan dalam Maximum Daily Dose (MDD) dari produk berikutnya (Y):

2. Data toksisitas
Catatan Umum: menghasilkan angka carry over yang sangat tinggi dan
tidak dapat diterima, MACO dibatasi pada 1000 mg/kg.
Data toksisitas dapat digunakan untuk menghitung MACO jika dosis
terapetik tidak tersedia (misal untuk bahan antara atau prekursor).
Dihitung dengan persamaan berikut:

3. Batas umum 10 ppm

Secara umum, tidak lebih dari 10 mg/kg (= 10 ppm) zat penanda (marker)
yang harus dibersihkan dari produk sebelumnya.
4. Batas visual
Batas visual ditetapkan 100 µg/ 25 cm2
 5. Deterjen
Gunakan deterjen dengan komposisi yang diketahui. Bila tidak diketahui,
deterjen food grade dipilih yang diketahui tingkat toksisitasnya.
Batas residu deterjen adalah sebagai berikut:
 Jika LD50 dari deterjen diketahui dan maximum daily dose dari
produk berikutnya tersedia, MACO dapat dihitung dengan perhitungan
NOEL dan ADI seperti penjelasan pada butir 2 di atas (data toksisitas).
 Jika tidak ada data untuk maximum daily dose dari produk berikutnya,
MACO dari deterjen food grade dibatasi menjadi 10 mg/kg (produksi
produk jadi dan API tanpa tahap pemurnian selanjutnya) atau 100
mg/kg (produksi API).
 Batas residu untuk deterjen dapat juga ditetapkan dengan cara TOC

c. Batas Cemaran Mikroba (MAML: Maximum Allowable Microbial Limits)

Batas Cemaran Mikroba dihitung dengan mengacu pada ukuran. Contoh seluas 25
cm². Batas berikut dipakai sebagai acuan:
Produk Cawan Kontak atau Cara Usap Air Bilasan
Oral Secara umum: Tidak melewati batas
a. < 10 % dari batas mikroba kualitas air yang
tertentu dari produk berikutnya, digunakan untuk
dihitung untuk ukuran bets pembilasan
minimum dan total luas (air murni)
permukaan dari alat
b. Namun dalam kasus jika lebih
dari:
 Total viable aerobic
counts : < 50 cfu/25 cm2
 Jamur & Kapang : < 10
cfu/25 cm2
 Mikroorganisme
tertentu: tidak ada E.
coli, Salmonella, S.
aureus, P. aeruginosa

5. Pelaksanaan
a. Validasi pembersihan dilakukan sebanyak tiga kali berurutan untuk produk dengan bahan
aktif obat penanda sesuai jadwal yang ditentukan pada rencana induk validasi
pembersihan dan mengikuti protokol.
b. Lakukan pencatatan dan penentuan terhadap beberapa waktu tunggu / hold time seperti:
i. Waktu tunggu kotor (dirty hold time) adalah waktu tunggu mesin dibiarkan dalam
keadan kotor
ii. Waktu tunggu bersih (clean hold time) adalah waktu keabsahan dari status bersih.
Waktu mulai mesin dalam keadaan bersih sampai waktu pembersihan selanjutnya.
6. Protokol Validasi Prosedur Pembersihan
Memuat paling sedikit:
 Tujuan,
  Ruang lingkup,
 Tim yang terlibat,
 Kriteria keberterimaan,
 Metode analisis yang tervalidasi,
 Metode pengambilan sampel dan pengujian:
Cara Usap
a. Bersihkan kapas usap dengan merendam dalam methanol / pelarut sesuai
validasi metode selama 5 menit, sonifikasi dan peras.
b. Pada saat pengambilan sampel, basahkan kapas usap dalam metanol/ pelarut
sesuai validasi, peras kelebihan pelarut dengan menekan di bibir bagian dalam
wadah.
c. Sampel diambil di area kritis sesuai protokol.
- Letakkan bingkai SS 5x5 cm di area yang akan diusap
- Usap luas area yang ditentukan sesuai arah berikut:

- Masukkan kembali kapas usap ke dalam tabung bersih, tutup

d. Sampel diuji dengan metode analisis yang telah divalidasi
7. Laporan Validasi Prosedur Pembersihan
Laporan Validasi memuat:
 Hasil pengujian yang dilaksanakan sesuai protokol.
 Evaluasi dan perbandingan terhadap hasil uji yang diharapkan dari kriteria
keberterimaan.
 Evaluasi terhadap adanya penyimpangan dari protokol serta tindakan koreksi
 yang diambil.
 Dafter referensi bila diperlukan.
 Laporan dievaluasi dan disetujui oleh Manajer Produksi, Teknik dan Pemastian
Mutu.
8. Pengendalian Perubahan
Setiap perubahan prosedur pembersihan pencucian alat dikelola melalui mekanisme
perubahan terkendali

9. Riwayat Perubahan
Versi No. Tanggal berlaku Alasan
01
02
10.
 PROTOKOL VALIDASI PEMBERSIHAN
MESIN COATING TABLET TIPE GLATT GCSi 250

PT. NOVELL PHARMACEUTICAL LABORATORY

Tanggal : 17 Maret 2022
No. Protokol : 78923
No. Revisi :1
Tgl. Berlaku : 19 Maret 2022

Disusun oleh Tanda tangan Tanggal

apt. Victorya Basule 17/03/2022

Diperiksa oleh

apt. Oh Sehun
Kepala Bagian Produksi 17/03/2022

Ir. Song Kang

17/03/2022
Kepala Bagian teknik

Jaemin, M.M.
17/03/2022
Kepala Pabrik

Disetujui oleh

apt. Mark Lee

Kepala Bagian Pemastian 17/03/2022
Mutu
1. Tujuan
a. Untuk membuat bukti tertulis efektifitas pembersihan dari prosedur pembersihan
untuk mencapai batas residu yang telah ditetapkan.
b. Untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan tersebut dapat diterapkan secara
konsisten akan memberi hasil yang sama.
c. Untuk membuktikan dan mendokumentasi bahwa prosedur pembersihan mesin
coating tablet tipe Glatt GCSi 250 setelah digunakan untuk memberikan salut selaput
pada tablet Bisoprolol, Simvastatin dan Ranivel efektif untuk mengurangi residu
Bisoprolol, Simvastatin dan Ranivel serta sisa deterjen dan cemaran mikroba hingga
batas yang telah ditetapkan.
2. Ruang Lingkup
Validasi ini hanya mencakup validasi untuk proses pembersihan sesuai prosedur
pembersihan Protap No 1 yang digunakan untuk Bisoprolol, Simvastatin dan Ranivel.
Berdasarkan hasil Analisis Risiko Penggunaan Mesin Coating tablet tipe Glatt GCSi 250
(Lampiran 1.)No 1 dinyatakan bahwa Simvastatin merupakan produk yang paling tinggi
risikonya.
3. Tanggung Jawab
a. Supervisor Produk Padat
b. Supervisor Laboratorium Pengawasan Mutu
c. Teknisi Bagian Teknik
d. Supervisor Laboratorium Mikrobiologi
e. Supervisor Pemastian Mutu
f. Manajer Produksi, Manajer Teknik dan Manajer Pengawasan Mutu/ Pemastian Mutu
4. Kriteria Keberterimaan
Sesuai dengan Perhitungan MACO
5. Metode Analisis
Pengujian sampel menggunakan metode analisis Tablet Simvastatin No. 1 telah
divalidasi.
6. Prosedur
a. Lakukan pembersihan alat, sesuai Protap Pembersihan Mesin Coating tablet tipe Glatt
GCSi 250 No. 1 setelah alat tersebut digunakan untuk menyalut Tablet Simvastatin
b. Lakukan pemeriksaan secara visual terhadap dinding bagian dalam drum, hopper dan
komponen lain yang bersentuhan dengan produk menggunakan dan mengisi daftar
periksa yang tersedia (lihat Lampiran 5. Formulir Pemeriksaan Kebersihan Alat
Secara Visual).
c. Lakukan pengambilan sampel untuk pemeriksaan residu Simvastatin sebagai
berikut:
1) Usapkan batang usap yang telah dibasahi dengan air pada dinding bagian dalam
alat (pada sela-sela yang sulit dibersihkan) dan (apabila tidak menggunakan
kantung filter debu terpisah) permukaan dalam kantung filter debu dari alat yang
sudah dibersihkan (lihat Lampiran 2. Formulir Pengambilan Sampel dengan Cara
Usap dan Lampiran 6. Gambar Titik Pengambilan Sampel).
2) Masukkan batang usap ke dalam vial atau tabung reaksi, tutup rapat dengan
penutup plastik atau karet.
3) Kirim sampel ke Laboratorium Pengawasan Mutu
d. Pengambilan sampel untuk pemeriksaan sisa deterjen dilakukan sebagai berikut:
 1) Bilas dengan Air Murni dinding bagian dalam alat dan kantung penyaring debu
yang telah dibersihkan.
2) Ambil dan tampung air bilasan tersebut sebanyak 500 ml dan masukkan ke dalam
botol yang telah disediakan. Tutup rapat dengan penutup plastik atau karet.
3) Kirimkan sampel segera ke Laboratorium Pengawasan Mutu
e. Pengambilan sampel untuk pemeriksaan mikrobiologis dilakukan sebagai berikut:
1) Buka tutup "Rodac plate".
2) Tempelkan permukaan agar "Rodac plate" pada dinding bagian dalam kantong,
selama ± 2 menit (lihat Lampiran 2. Blanko Pengambilan Sampel dengan Cara
Usap).
3) Tutup segera "Rodac plate" tersebut.
4) Kirim "Rodac plate" ke Laboratorium Mikrobiologi.
7. Kesimpulan dan Langkah Perbaikan (Bila diperlukan)
a. Bila hasil pengujian terhadap sampel yang diambil dari mesin coating menunjukkan
jumlah cemaran kimia, deterjen maupun mikroba di bawah batas yang telah
ditetapkan maka Protap Pembersihan mesin coating tablet tipe Glatt GCSi 250 dapat
digunakan dan dinyatakan tervalidasi.
b. Bila hasil pengujian melampaui persyaratan yang telah ditetapkan maka Protap
Pembersihan mesin coating tablet tipe Glatt GCSi 250 harus dikaji ulang dan
diperbaiki
8. Lampiran
1) Hasil Analisis Risiko Penggunaan Alat Mesin Coating tablet tipe GCSi 250
2) Formulir Pengambilan Sampel dengan Cara Usap
3) Monitoring Pemantauan Validasi Pembersihan
4) Formulir Pemeriksaan Kebersihan Alat Secara Visual
5) Lembar Kerja Matriks Lokasi Sampel dan Hasil Pengujian
6) Gambar Titik Pengambilan Sampel
Lampiran 1
Hasil Analisis Risiko Penggunaan Alat Mesin Coating Tablet Tipe GCSi 250

Mesin Tingkat Kelarutan dalam air Angka

produksi (mudah dibersihkan) (z) Kemungkina

Dosis terapetik
n Risiko

terkecil (x)
(RPN)

Kekuatan
Zat aktif
(x)*(y)*(z)

LD50 (y)
Produk
Pelarut Pelarut Pelarut C
A (air) B (Kloroform
(Etanol) )
Mesin 730 Sangat
Bisoprolol 5 mg
Coating Bisoprolol 5 mg mg/kg mudah - - 4
hemifumarat (2)
Glatt GCSi (2) larut (1)
250 672 Praktis
Simvastati 5 mg Mudah
Simvastatin 10 mg mg/kg tidak Mudah larut 12
n (2) larut
(3) larut (2)
Sangat
4190 mudah
Ranitidin 150 75 mg
Ranivel mg/kg larut (1) - - 1
HCL mg (1)
(1)

Kesimpulan:
Dari matriks pengelompokkan validasi prosedur pemberishan menurut nilai risiko diperoleh produk Simvastatin memiliki RPN
tertinggi dan akan digunakan untuk validasi proses pembersihan
Lampiran 2
Formulir Pengambilan Sampel dengan Cara Usap
Nama Gambar Area Area Pengambilan Sampel
Peralatan Permukaan Total Metode Kode Area
Alat (cm3) (cm3)
Bagian
luar
Drum
Glatt

Dinding
drum
bagian
dalam
Hopper

Baffles
Lampiran 3
Monitoring Pemantauan Validasi Pembersihan

Formulir Monitoring Validasi Pembersihan

Tanggal (DD/BB) Tanggal (DD/BB) Tanggal (DD/BB)

Ditulis oleh
(Nama dan TTD)

Jabatan

Disetujui oleh
(Nama dan TTD)

Jabatan
Lampiran 4
Formulir Pemeriksaan Kebersihan Alat Secara Visual

Disusun oleh Tanda tangan Tanggal

apt. Victorya Basule

Tanggal (DD/BB)
Checklist Pemeriksaan Selesai Produksi Selesai Produksi Selesai Produksi
Produk 1 Produk 2 Produk x

Drum dilabeli “telah dibersihkan” √

Bagian luar mesin tertutup rapat

Bagian luar mesin tampak bersih
Drum tampak bersih begitu juga hingga sudut-
sudutnya
Seluruh bagian sprayer tampak bersih
Baffles bersih tidak tersisa serbuk atau komponen
penyalut
Tidak ada serbuk yang tertempel pada blower
pengering
Hopper mesin tertutup
Paraf
Lampiran 5
Lembar Kerja Matriks Lokasi Sampel dan Hasil Pengujian

Disusun oleh Tanda tangan Tanggal

apt. Victorya Basule

No Peralatan Tipe Lokasi Jumlah Parameter Kriteria

Sampel Sampel Sampel yang tes keberterimaan
dibutuhkan
Zat aktif Zat aktif
Bagian
Deterjen Deterjen
luar drum
Mikroba Mikroba
Zat aktif Zat aktif
Drum
Deterjen Deterjen
Glatt
Mikroba Mikroba
Mesin
Zat aktif Dinding Zat aktif
Coating
Deterjen drum Deterjen
1 Tablet Tipe
bagian
Glatt GCSi Mikroba Mikroba
dalam
No 250
Zat aktif Zat aktif
Deterjen Hopper Deterjen
Mikroba Mikroba
Zat aktif Zat aktif
Deterjen Baffles Deterjen
Mikroba Mikroba
Lampiran 6
Gambar Titik Pengambilan Sampel

Disusun oleh Tanda tangan Tanggal

apt. Victorya Basule

Nama Peralatan Gambar Bagian Pengambilan Titik Sampel

Bagian luar mesin

Drum Glatt

Dinding drum
Hopper

Baffles
 DAFTAR PUSTAKA
Badan POM RI., 2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan
Obat Yang Baik 2012 Jilid I., Badan POM RI, Jakarta
Depkes RI, 2020. Farmakope Indonesia Edisi VI. Kementerian Kesehatan Republik
Indonesia, Jakarta
Drug Bank, 2022. Bisoprolol, https://go.drugbank.com/drugs/DB00612 , diakses pada 18
Maret 2022.
Medscape, 2022. Bisoprolol, https://reference.medscape.com/drug/monocor-zebeta-
bisoprolol-342367 , diakses pada 18 Maret 2022
Medscape, 2022. Ranitidine, https://reference.medscape.com/drug/zantac-ranitidine-
342003 diakses pada 18 Maret 2022.
Medscape, 2022. Simvastatin, https://reference.medscape.com/drug/zocor-simvastatin-
342463 , diakses pada 18 Maret 2022
Promatec, 2022. Glatt Coating Equipment, https://promatec-ag.ch/Processing-
Equipment/Coating;focus=CMTOI_de_dtag_hosting_hpcreator_widget_Downloa
d_18869086&path=download.action&frame=CMTOI_de_dtag_hosting_hpcreator
_widget_Download_18869086?id=317809 , diakses pada 18 Maret 2022
Pubchem, 2022. Simvastatin, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Simvastatin ,
diakses pada 18 Maret 2022