TELAAH JURNAL

BAGIAN KARDIOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN 
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

TRIMETAZIDINE AND OTHER

METABOLIC MODIFIERS

Kasma
111 2020 2087

Dokter Pendidik Klinik:

dr. Wisudawan, Sp.JP, FIHA
DESKRIPSI JURNAL
 Judul
Trimetazidine and Other Metabolic Modifiers
 Penulis
Giacinta Guarini, Alda Huqi, Doralisa Morrone, Paola
Francesca Giuseppina Capozza, dan Mario Marzilli
 Publikasi
Cardiovascular Medicine Division, Cardiothoracic and Vascular
Department, University of Pisa, Italy.
Cardiovascular Medicine Division, Ospedale della Versilia,
Lido di Camaiore,Italy.
TRIMETAZIDINE AND OTHER METABOLIC MODIFIERS
ABSTRAK

Tujuan pengobatan untuk orang dengan angina kronis harus fokus pada
menghilangkan gejala dan menurunkan angka kematian sehingga pasien dapat
merasa lebih baik dan hidup lebih lama. Pendekatan hemodinamik tradisional
untuk penyakit jantung iskemik didasarkan pada asumsi bahwa peningkatan
suplai oksigen dan penurunan kebutuhan oksigen akan memperbaiki gejala.
Pergeseran metabolisme jantung dari asam lemak bebas menuju glukosa
adalah pendekatan yang menjanjikan untuk pengobatan pasien dengan angina
stabil, terlepas dari penyakit yang mendasarinya(penyakit makrovaskular
dan/atau mikrovaskular). Modulator metabolisme jantung membuka jalan untuk
pemahaman yang lebih besar tentang penyakit jantung iskemik dan manifestasi
klinis umum sebagai gangguan energi daripada ketidakseimbangan antara
permintaan dan pasokan oksigen dan metabolit.
 PENDAHULUAN

Meskipun mortalitas kardiovaskular telah menurun secara progresif di negara maju, penyakit
jantung iskemik (IHD) dan angina stabil kronis menyebabkan prognosis yang lebih buruk dan kualitas
hidup yang buruk dan dapat secara dramatis meningkatkan biaya perawatan kesehatan. Angina stabil
kronis sebagai episode reversibel dari iskemia miokard karena adanya penyakit arteri koroner. Penyakit
arteri koroner menghambat augmentasi aliran darah koroner sebagai respons terhadap peningkatan
konsumsi oksigen miokard, sehingga menyebabkan iskemia miokard.
Iskemia miokard dapat dipicu oleh beberapa mekanisme yang berbeda, termasuk stenosis
koroner, vasospasme koroner, disfungsi mikrovaskular dan disfungsi mitokondria. Oleh karena itu,
pendekatan gabungan untuk IHD yang menargetkan beberapa mekanisme mungkin merupakan strategi
pengobatan yang lebih berhasil
Metabolisme Kesehatan Jantung Selama Iskemia

Jantung yang sehat memperoleh sebagian besar energinya dari jalur asam lemak bebas yang
menyumbang sekitar dua pertiga produksi energi dalam bentuk adenosin trifosfat (ATP), dan sisanya
berasal dari oksidasi glukosa dan laktat.

Oleh karena itu, ketika ketersediaan oksigen rendah, oksidasi asam lemak memiliki efek yang tidak
menguntungkan pada sel yang membutuhkan lebih banyak oksigen, menghasilkan lebih sedikit ATP dan
lebih banyak spesies oksigen reaktif (ROS), yang selanjutnya menekan efisiensi pernapasan mitokondria.
Modulator Metabolik Jantung

Mengingat saling ketergantungan antara asam lemak dan oksidasi glukosa, terapi
modulasi metabolik dengan optimalisasi penggunaan substrat energi dapat dicapai dengan
menghambat oksidasi asam lemak atau merangsang oksidasi glukosa. Hal ini dapat
dicapai melalui tiga strategi utama yaitu langsung meningkatkan oksidasi glukosa
menurunkan tingkat sirkulasi asam lemak dan/atau penyerapannya oleh miosit jantung
atau mitokondria, dan langsung menghambat enzim yang berpartisipasi dalam oksidasi
asam lemak
Strategi untuk Meningkatkan Oksidasi Glukosa
Dikoloroasetat
Langkah pembatas laju untuk oksidasi glukosa dikatalisis oleh kompleks piruvat dehidrogenase (PDH), yang
terdiri dari enzim PDH, PDH kinase (PDK), dan PDH fosfatase (PDHP). Fluks PDH meningkat sebagai respons
terhadap peningkatan glikolisis dan peningkatan pembentukan piruvat, sedangkan fluks PDH menurun dengan
peningkatan rasio nikotinamida adenin dinukleotida mitokondria (NADH/NAD).+) dan asetil-koenzim A (asetil
KoA/KoA). Defosforilasi PDHP mengaktifkan PDH, sedangkan fosforilasi PDK menghambatnya. Dikloroasetat
meningkatkan glikolisis dan oksidasi glukosa dan menurunkan produksi proton dengan menghambat aktivitas PDK
dan merangsang PDH mitokondria.
Strategi untuk Mengurangi Serapan Asam Lemak Seluler/Mitokondria
Carnitine Palmitoyl Transferase Inhibitors: Perhexiline
Strategi untuk menghambat ambilan asam lemak di mitokondria adalah dengan menekan
enzim pembatas kecepatan untuk ambilan asam lemak di mitokondria, seperti carnitine palmitoyl
transferase (CPT) 1 atau 2. Hal itu melemahkan peningkatan ketegangan diastolik terkait dengan
iskemia miokard, sehingga meningkatkan efisiensi miokard. Namun, setelah pemberian
perhexiline, efisiensi jantung meningkat sekitar 30%, menunjukkan mekanisme tambahan yang
sedang bekerja. Namun, perhexiline telah dikaitkan dengan hepatotoksisitas dan neuropati yang
jarang tetapi serius yang memerlukan pemantauan kadar plasma secara teratur dan membuat
perhexiline tidak cocok untuk digunakan pada pasien dengan disfungsi hati atau ginjal.
Inhibitor Malonil KoA Dekarboksilase
Malonil CoA adalah inhibitor CPT-1 endogen kuat lainnya yang menurunkan penyerapan asam
lemak ke dalam mitokondria, sehingga mengurangi beta-oksidasi asam lemak mitokondria. Malonil KoA
dekarboksilase (MCD) mendegradasi malonil KoA dan ini menyebabkan peningkatan oksidasi asam lemak.
Penghambatan MCD secara signifikan meningkatkan kadar malonil KoA, oleh karena itu menyebabkan
penurunan yang signifikan dalam tingkat oksidasi asam lemak dan peningkatan selanjutnya dalam tingkat
oksidasi glukosa. Penghambatan MCD di jantung tampaknya menjadi target terapi yang aman dan
menjanjikan untuk IHD tetapi belum siap untuk pengujian klinis.
Strategi untuk Mengurangi Oksidasi Asam Lemak

Konsep perlindungan metabolik dari miokardium iskemik mendapatkan

perhatian lebih dan didukung oleh studi klinis yang telah mengkonfirmasi efek
menguntungkan dari inhibitor oksidasi asam lemak seperti trimetazidine (TMZ) dan
ranolazine (RNZ), mampu menggabungkan glikolisis dengan oksidasi glukosa
Trimetazidin
Trimetazidine (TMZ) telah menjadi yang pertama dan selama bertahun-tahun, satu-satunya
obat yang terdaftar di kelas agen anti-angina. Efek menguntungkan dari TMZ sebagai obat anti-
angina ditetapkan sebelum ditemukan bahwa obat tersebut bekerja melalui penghambatan parsial
oksidasi asam lemak miokard. Studi praklinis awal menunjukkan bahwa sitoprotektif dalam
beberapa model iskemia miokard dan reperfusi telah menunjukkan bahwa TMZ secara spesifik
menghambat aktivitas rantai panjang dari enzim asetil KoA C-asiltransferase; enzim yang biasa
disebut 3-KAT. Enzim 3-KAT mengkatalisis reaksi terminal betaoksidasi asam lemak, menggunakan
3-ketoasil KoA rantai panjang sebagai substrat, untuk menghasilkan asetil KoA.
 Dalam uji coba TRIMetazidine di POland (TRIMPOL) II, studi multisenter acak, double-blind,
terkontrol plasebo, yang merekrut pasien dengan angina stabil, penambahan TMZ (20 mg tiga kali
sehari) atau plasebo di atas metoprolol, menghasilkan peningkatan waktu depresi segmen ST pada tes
toleransi latihan, beban kerja total latihan, konsumsi nitrat rata-rata dan frekuensi angina bila
dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo.
Jumlah rata-rata serangan angina per minggu menurun pada kelompok TMZ, bersama dengan
konsumsi rata-rata nitrat short-acting per minggu. TMZ juga telah terbukti efektif pada pasien dengan
angina mikrovaskular. Dalam penelitian terbaru, TMZ diberikan selama 3 bulan (35 mg dua kali sehari)
untuk pasien dengan angina mikrovaskular dan dikaitkan dengan kontrol yang lebih baik dari gejala
angina dan stres.
 Selain itu, khasiat TMZ yang serupa telah ditunjukkan pada pria dan wanita dan juga
cocok untuk penderita diabetes. Dosis tunggal 60 mg TMZ (dosis harian kumulatif normal) telah
terbukti meningkatkan kapasitas latihan pada orang dengan angina pektoris, sebagaimana
tercermin dari peningkatan durasi latihan, total kerja yang dilakukan, dan peningkatan tanda-
tanda EKG iskemia.
Tindakan pencegahan harus diambil ketika meresepkan untuk orang tua dan orang-orang
dengan gangguan ginjal sedang yang akan membutuhkan dosis yang dikurangi.
Ranolazine
Ranolazine (RNZ) secara struktural terkait dengan piperazine dan mirip dengan TMZ. Ini
telah terbukti efektif pada pasien dengan angina stabil kronis di atas atau dalam kombinasi dengan
obat antiangina sederhana. RNZ terbukti menampilkan sifat anti-iskemik dengan mempromosikan
oksidasi glukosa dengan mengorbankan oksidasi asam lemak. Selain itu, RNZ menginduksi
pengurangan kelebihan kalsium intraseluler melalui penghambatan saluran natrium akhir, dengan
konsekuensi pelemahan stres oksidatif. Uji klinis acak telah menunjukkan peningkatan kapasitas
latihan dan pengurangan episode angina dengan ranolazine pada pasien dengan angina stabil
kronis
KESIMPULAN
Agen metabolik dapat direkomendasikan dalam hubungannya dengan atau sebagai alternatif ketika
agen anti-angina klasik tidak dapat ditoleransi atau dikontraindikasikan. Selain itu, pada pasien dengan gagal
jantung, agen metabolik memperlambat perkembangan penyakit dan meningkatkan prognosis. Melalui
mekanisme ini dan mekanisme lainnya, modulasi energetika seluler memiliki potensi untuk meningkatkan
kinerja jantung dan mengurangi gejala pada pasien dengan angina stabil kronis tanpa bergantung pada
perubahan hemodinamik atau modulasi neuro-hormonal lebih lanjut. Modulator metabolik jantung membuka
jalan untuk pemahaman yang lebih baik tentang penyakit jantung iskemik dan manifestasi klinis umum, di
mana iskemia miokard tidak lagi dianggap hanya sebagai ketidakseimbangan oksigen dan
permintaan/penawaran metabolit tetapi sebagai gangguan energi.
TERIMA KASIH