(AKI) pada pasien dengan multiple myeloma (MM) dan sekarang didefinisikan sebagai
peristiwa yang menentukan myeloma. Sementara prognosis jangka panjang telah membaik
dengan agen baru, mortalitas jangka pendek tetap secara signifikan lebih tinggi pada pasien
dengan LCCN terutama jika gagal ginjal membaik. Perbaikan fungsi ginjal membutuhkan
pengurangan cepat dan signifikan dari LCCN yang terlibat. Oleh karena itu, perawatan yang
tepat dari pasien ini adalah yang terbaik pentingnya. Dalam makalah ini, kami menyediakan
algoritme untuk pengobatan pasien MM yang hadir dengan LCCN yang terbukti dengan
biopsi atau pada mereka di mana penyebab lain dari AKI telah dikesampingkan. Algoritme
ini didasarkan pada data dari uji coba secara acak bila memungkinkan. Saat data tidak
tersedia, rekomendasi kami didasarkan pada studi non-acak dan pendapat ahli tentang praktik
terbaik. Kami merekomendasikan bahwa semua pasien harus mendaftar dalam uji klinis jika
tersedia sebelum beralih ke algoritme pengobatan yang kami uraikan.
PENDAHULUAN
Cedera ginjal akut (AKI) yang disebabkan oleh nefropati cor rantai ringan (LCCN)
adalah salah satu komplikasi utama dari multiple myeloma (MM). Ini paling sering terlihat
pada diagnosis MM awal tetapi bisa juga berkembang kemudian dalam perjalanan penyakit
selama kambuh. Itu kejadian AKI saat diagnosis adalah 16-31% bila diukur dengan serum
konsentrasi kreatinin (Scr) >1,4 mg/dl, dan 16–22% saat didefinisikan menggunakan Scr >2
mg/dl [1, 2]. Menurut perkiraan glomerulus laju filtrasi (eGFR), 36–45% memiliki eGFR <60
ml/menit/1,73m2, sementara 12–17% memiliki eGFR <30 ml/menit/1,73m2 [2–4]. Besar
Studi Perancis dari 1038 pasien dengan MM menemukan bahwa ~ 25% memenuhi Gangguan
ginjal International Myeloma Working Group (IMWG) 2014 kriteria (Scr > 2 mg/dl atau
eGFR < 40 ml/min/1.73m2), dengan 12,9% membutuhkan dialisis [5]. Lainnya telah
melaporkan dialysis ketergantungan pada 6-8% pasien selama perjalanan klinis MM [4, 6].
Dari empat peristiwa pendefinisian myeloma (MDEs) (hyperCalcemia, Gangguan
ginjal, Anemia dan Lesi litik tulang), gangguan ginjal memaksakan dampak terbesar pada
kelangsungan hidup keseluruhan (OS) bahkan setelah disesuaikan dengan kofaktor lain dan
komorbiditas [2-6]. Ini sangat jelas di era alkilator [6, 7]. Meskipun ini efek berkurang oleh
agen baru terutama bortezomib di pengaturan uji klinis [8, 9], data dunia nyata masih
mencerminkan bahwa AKI di waktu diagnosis myeloma berdampak negatif pada kematian
terutama dalam 6 bulan pertama terapi [4, 5, 10].
Untungnya, pemulihan fungsi ginjal membalikkan keadaan negative berdampak pada
OS [5–7, 10]. Tapi sementara kelangsungan hidup jangka panjang telah meningkat, mortalitas
jangka pendek tetap lebih tinggi pada pasien tanpa ginjal
pemulihan terlepas dari rejimen pengobatan [8].
DIAGNOSA
Gangguan ginjal pada MM saat ini ditentukan oleh eGFR dari <40 ml/min/1.73m2
atau Scr >2 mg/dl [11]. Untuk diagnostik dan tujuan manajemen, etiologi AKI di MM harus
didirikan. Hanya LCCN yang memenuhi syarat sebagai MDE , dan manajemennya berbeda
dengan kebutuhan penatalaksanaan AKI karena sebab lain. Jadi, pada pasien dengan MM
yang mengalami AKI, penyebab lain gagal ginjal seperti dehidrasi, hiperkalsemia, nefritis,
diabetes atau hipertensi yang tidak terkait, dan monoklonal lainnya gammopathy terkait
patologi ginjal semua harus dikecualikan. Ada sejumlah gangguan ginjal yang disebabkan
oleh protein monoklonal selain LCCN yang digabungkan secara kolektif dalam payung
diagnostik sekarang disebut monoclonal gammopathy signifikansi ginjal (MGRS) [24].
Biopsi ginjal adalah standar emas untuk membedakan antara lesi LCCN, MGRS, dan
penyebab AKI lain yang tidak terkait [25]. Sayangnya, ginjal biopsi tidak selalu dapat
dilakukan karena berbagai alasan, terutama di pengaturan akut. Setelah dehidrasi,
hiperkalsemia, dan penyebab lainnya AKI dikecualikan berdasarkan presentasi klinis, yang
utama diferensial adalah antara lesi ginjal LCCN dan MGRS. Sejak kebanyakan Lesi ginjal
MGRS mempengaruhi glomeruli, menyebabkan tinggi derajat albuminuria. Sebaliknya,
LCCN dikaitkan dengan terutama Proteinuria Bence Jones seringkali dengan albuminuria
<10% [26]. Oleh karena itu, pada pasien dengan proteinuria >1 g/hari dengan <10%
albuminuria, dan konsentrasi FLC serum >150 mg/dl probabilitas LCCN cukup tinggi
sehingga dapat dilakukan biopsi ginjal dihilangkan [7, 26, 27]. Di sisi lain, pasien dengan
derajat tinggi albuminuria atau FLC serum yang lebih rendah, atau jika ada ketidakpastian
tentang etiologi AKI harus menjalani ginjal biopsi.
Imunomodulator (Tabel 1)
Imunomodulator telah digunakan pada pasien MM dengan ginjal gangguan.
Meskipun memiliki mekanisme tindakan yang serupa, mereka memilikinya sifat
farmakologis yang berbeda yang memberikan masing-masing unik farmakokinetik dan efek
samping yang berbeda. Talidomid adalah dihidrolisis oleh semua cairan tubuh dan mungkin
terbatas pada ginjal izin. Namun studi farmakokinetik menunjukkan izin dengan dialisis,
sehingga harus diberikan setelah dialisis [37].Lenalidomide dibersihkan melalui ginjal dan
dapat dialisis. Itu membutuhkan dosis penyesuaian menurut GFR dan status dialisis [38].
Pomalidomid ginjal disekresikan, tetapi dimetabolisme oleh hati yang dihasilkan hanya
perpanjangan ringan dari waktu paruhnya bahkan pada ginjal yang parah gangguan membuat
penyesuaian dosis untuk fungsi ginjal tidak perlu tetapi harus diberikan pasca dialisis [39].
Hanya ada dua studi kecil thalidomide pada gagal ginjal pasien dengan MM. Yang
pertama adalah studi 7 pasien di mana thalidomide dosis antara 100 mg dan 400 mg setiap
hari pada pasien dengan klirens kreatinin (CrCl) antara 47 ml/menit dan dialysis
ketergantungan [40]. Tiga pasien mencapai CR yang bertahan lama 5-8 bulan dan 1 pasien
mencapai PR selama 1 tahun. Merugikan efek termasuk sembelit, neuropati perifer dan
hiperkalemia dicatat pada pasien tergantung dialisis. Di sebuah studi terpisah dari 20 pasien
RRMM dengan gangguan ginjal diobati dengan thalidomide atau thalidomide
dexamethasone, 75% tercapai HR dengan 45% mencapai PR atau lebih baik setelah
transplantasi sel punca [41]. Pengurangan dosis hingga 200 mg setiap hari diperlukan pada
50% kasus pasien yang diobati dengan dosis harian 400 mg karena efek sampingnya.
Beberapa percobaan fase II telah dilakukan dengan lenalidomide deksametason (Rd)
pada pasien MM dengan gangguan ginjal. Dosis jadwal yang digunakan adalah: 10 mg setiap
hari untuk CrCl >30 tetapi ≤50 ml/menit, 15 mg setiap 48 jam untuk CrCl <30 ml/menit
tetapi tidak pada dialisis, dan 5 mg setiap hari setelah dialisis pada pasien yang menjalani
dialisis selama 21 hari pada 28 hari siklus dalam satu studi [42]. Dalam sebuah penelitian
kecil dari 35 NDMM dan kambuh pasien dengan deksametason dosis tinggi, 4 meninggal
selama 2 pertama siklus dan 5 mengundurkan diri dari penelitian, 3 untuk efek samping. Pada
niat untuk mengobati analisis, 20% memiliki CR dan 8% memiliki VGPR. Enam belas
(45,7%) dari 35 pasien memiliki respon ginjal, dengan 14,2% mencapai CR ginjal, 11,4%
dengan PR ginjal dan 20% dalam MR ginjal Uji coba fase II lain dari Rd menggunakan
lenalidomide yang sama
dosis tetapi deksametason mingguan mencapai ORR 76% dengan 50% PR dan 26% VGPR
[43]. ORR serupa di antara pasien dengan fungsi ginjal normal dan gangguan ginjal ringan vs
pasien dengan gangguan ginjal sedang hingga ESRD; namun, hanya 1 pasien dengan
gangguan ginjal berat (eGFR < 30 ml/menit/1,73m2 atau ESRD) mencapai VGPR. Uji coba
peningkatan dosis pada pasien RRMM dengan gangguan ginjal menggunakan jadwal
pemberian dosis yang serupa untuk pasien dialisis independen dosis lenalidomide pada 15 mg
3 kali seminggu setelah dialisis untuk pasien tergantung dialisis [44]. Itu dosis tertinggi yang
dicapai dalam penelitian ini adalah 25 mg setiap hari untuk pasien dengan CrCl 30–59
ml/menit, 15 mg setiap hari untuk mereka dengan CrCl <30 ml/ menit terlepas dari status
dialisis. ORR adalah 54,3% dengan respon paling buruk terlihat pada kelompok dialisis
(20%). Dua puluh delapan pasien mengalami efek samping grade 3/4 dengan 1 kematian di
pasien tergantung dialisis dari infeksi paru-paru, sepsis dan kegagalan multiorgan dikaitkan
dengan terapi sementara 5 lainnya meninggal karena kematian yang tidak terkait karena
sirosis, perdarahan intra-abdomen, kematian mendadak dan 2 ESRD. Median PFS adalah
12,6 bulan dan OS adalah 20,0 bulan.
Uji coba fase II dilakukan dengan pomalidomide dan dosis rendah deksametason pada
pasien RRMM [45]. Semua 81 pasien memiliki eGFR <45 ml/min/1.73m2 dengan 14 pasien
tergantung dialisis. Pomalidomide diberi dosis 4mg hari 1–21 pada siklus 28 hari. ORR
adalah 39,4% pada kelompok A (pasien dengan eGFR antara 30 dan 45 ml/min/1.73m2),
32,4% pada kelompok B (pasien dengan <30 ml/min/ 1,73m2 tidak menjalani cuci darah) dan
14,3% pada kelompok C (pasien dalam dialisis). Tidak ada CR yang dicatat tetapi VGPR
tercatat di 18,2% dari kelompok A, 8,8% pasien kelompok B dan 7,1% pasien kelompok C.
median PFS berkorelasi dengan fungsi ginjal awal [6,5 m (A) vs 4,2 m (B)vs 2,4m (C)] dan
OS [16,4m (A) vs 11,8m (B) vs 5,2m (C)] adalah terpendek di antara pasien tergantung
dialisis. Leukopenia adalah lebih dari dua kali lebih umum pada pasien tergantung dialisis
tetapi tingkat infeksi serupa. Trombositopenia juga paling banyak parah pada pasien
tergantung dialisis. Pengurangan dosis dan tingkat penghentian serupa di antara 3 kelompok.
Pomalidomide saat ini disetujui untuk MM yang kambuh dengan 2 sebelumnya terapi
termasuk lenalidomide dan inhibitor proteasome.
Terapi ekstrakorporeal
Plasmapheresis (PLEX) untuk pengobatan AKI pada MM adalah yang pertama
dilaporkan pada tahun 1976 [51]. Sejak itu, tiga percobaan acak dilakukan telah dilakukan
dengan hasil yang berbeda. Zuccelli dkk. Diacak 15 pasien ke PLEX harian dengan
hemodialisis vs 14 pasien untuk dialisis peritoneal (PD) [52]. Pasien yang menjalani PLEX
memiliki pengurangan proteinuria Bence Jones yang lebih besar daripada PD (p <0,001).
Sebelas dari 13 pasien tergantung dialisis diobati dengan PLEX menjadi dialisis independen
tetapi hanya 2 dari 11 pasien PD fungsi ginjal pulih. Meskipun positif, penelitian ini dikritik
karena kematian dini yang tinggi (35,7%) pada kelompok PD vs 6,7% pada pasien yang
diobati dengan PLEX. Johnson dkk. acak 21pasien untuk hemodialisis vs hemodialisis
ditambah PLEX tiga kali seminggu. Dialisis diperlukan untuk 7 dari 11 PLEX dan 5 dari 10
hemodialisis
pasien [53]. Fungsi ginjal membaik pada 63,6% dari PLEX pasien vs 50% dari pasien
hemodialisis (p = NS), tetapi dari pasien tergantung dialisis, semua 3 yang sembuh telah
menerima PLEX. Clark dkk. mengacak 58 pasien menjadi 5-7 PLEX selama yang pertama 10
hari dan 39 pasien untuk kelompok kontrol. Hemodialisis adalah diperlukan untuk 25,9%
pasien PLEX vs 36% control [54]. Pada akhir penelitian, kebutuhan dialisis dan kematian
adalah tercatat di 17,9% dan 33,3% dari kontrol dan 8,6% dan 32,8% dari masing-masing
pasien PLEX, (p = NS). Titik akhir primer (komposit kematian, ketergantungan dialisis dan
eGFR < 29 ml/menit/ 1,73m2) didokumentasikan pada 57,9% pasien PLEX vs 69,2% dari
kontrol, p = 0,36.
Meskipun beberapa merasa bahwa PLEX tidak efektif berdasarkan Clark studi,
penting untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan antara studi ini. LCCN dikonfirmasi
oleh biopsi ginjal pada sebagian besar pasien dalam studi Zucchelli dan Johnson, tetapi hanya
sedikit biopsy dilakukan dalam studi Clark [52-54]. Persyaratan dialysis adalah tiga kali lipat
lebih tinggi dalam studi Zucchelli positif daripada studi Clark negatif. Peneliti dalam
penelitian Johnson juga merasakan bahwa PLEX lebih bermanfaat pada pasien yang lebih
parah AKI. Terakhir, pasien dalam penelitian Zucchelli menerima PLEX setiap hari
sementara studi Johnson dan Clark terbatas satu sama lain hari [52–54].
Perangkat ekstrakorporeal lain yang digunakan dalam pengobatan LCCN termasuk
high cut-off (HCO) dialyzers. Dialyzer HCO adalah dialyzer dengan ukuran pori hingga 50
kd (vs 5 kd pada dialyzer normal) yang dapat mengurangi kadar FLC serum >70% [55]. Dua
secara acak uji coba telah dilakukan hingga saat ini. MYRE adalah uji coba pertama laporan
terdaftar 98 pasien tergantung dialisis di Perancis dari 2011 hingga 2016 [23]. Pasien dirawat
dengan BD pada siklus 21 hari dan siklofosfamid dapat ditambahkan setelah siklus 3 jika ada
respons tidak cukup. Delapan 5 jam dialisis HCO dilakukan dalam 10 hari pertama
sedangkan kelompok kontrol menerima hal yang sama dengan dialiser biasa. Perlakuan
dialyzer HCO menghasilkan ORR yang lebih tinggi (78,3% vs 60,4%, p 0,06) dan secara
signifikan lebih tinggi > tingkat VGPR (masing-masing 69,6% vs 47,9%, OR - 2,37, p =
0,03) dibandingkan dengan kontrol. Hemodialisis HCO menghasilkan ginjal yang jauh lebih
tinggi pemulihan pada 6 bulan (titik akhir sekunder, 56,4% vs 35,4% masing-masing, rasio
odds – 2,37, p = 0,04) dan 12 bulan (60,9% dari HCO vs 37,5% kontrol, ATAU 2,59, p =
0,02) tetapi tidak mencapai signifikansi pada 3 bulan (titik akhir primer, 41,3% vs 33,3%
masing-masing, p = 0,42). Tidak ada perbedaan di OS.
Studi EuLITE melibatkan 90 pasien yang bergantung pada dialysis di Inggris dari
2008 hingga 2013 menggunakan BDD sebagai kemoterapi [56]. Dialisis HCO dijadwalkan
selama 6 jam hari pertama diikuti oleh tujuh sesi 8 jam lainnya selama 10 hari. Pasien kontrol
menerima dialisis 4 jam tiga kali seminggu. Meskipun serupa pengurangan FLC sesi tunggal
(-77% untuk κ, -72% untuk λ) sebagai MYRE, pasien di EuLITE yang diobati dengan
dialyzer HCO memiliki CR yang lebih rendah (14% vs 30%) dan VGPR (23% vs 32%) pada
6 bulan dibandingkan dengan pasien kontrol [23, 56]. Selain itu, kelompok HCO memiliki
inferior usia disesuaikan OS (rasio hazard - 2,63, p = 0,03) dibandingkan dengan kontrol
meskipun tingkat pemulihan ginjal serupa pada 90 hari (56% HCO3 vs kontrol 51%, p - 0,81)
[56]. Komplikasi infeksi yang lebih tinggi terutama infeksi paru pada kelompok HCO vs
control (masing-masing 31% vs 9%) mungkin berperan.
Gambar 1. Algoritme pengobatan untuk pasien multiple myeloma yang baru didiagnosis
dengan cedera ginjal akut. Cedera ginjal akut AKI, bebas FLC rantai ringan, monoklonal M,
nefropati rantai ringan LCCN, bortezomib VCD, siklofosfamid, deksametason, VTD
bortezomib, thalidomide, deksametason, pertukaran plasma PLEX.
Rekomendasi
Mengingat pentingnya pemulihan ginjal dan kebutuhan untuk pengurangan FLC serum yang
cepat, pendekatan terapi yang agresif adalah dibenarkan pada pasien pasien MM dengan AKI.
Rejimen yang digunakan harus memiliki tingkat respons yang tinggi dan cepat; obat yang
digunakan tidak seharusnya
memerlukan modifikasi untuk fungsi ginjal dan harus siap tersedia untuk administrasi segera.
Tujuannya harus untuk kurangi FLC serum yang bersirkulasi secepat mungkin, termasuk
penggunaan PLEX (Gbr. 1). Dalam NDMM, berdasarkan aktivitas berbagai obat-obatan dan
rejimen pengobatan yang digunakan sebagai terapi awal sejauh ini, kami lebih suka
daratumumab dikombinasikan dengan VCD (bortezomib cyclophosphamide deksametason)
atau VD sebagai terapi awal. Kami telah menemukan aktivitas tinggi dengan VCD/VD di
masa lalu [57], tetapi di klinis kami pengalaman dan data percobaan dari Andromeda [58],
penambahan dari daratumumab mempercepat respons dan membatasi jumlah hari
penghapusan rantai cahaya ekstrakorporeal yang diperlukan. Di negara-negara di mana IMiD
dapat diperoleh dengan mudah untuk pasien rawat inap, daratumumab plus VTD seperti
rejimen yang digunakan pada CASSIOPEIA bisa menjadi pilihan selain daratumumab plus
VCD [48].
Lenalidomide mungkin harus dihindari pada terapi di awal karena memerlukan untuk
penyesuaian dosis.
Extracorporeal light chain removal dengan PLEX harus dimulai sebagai sesegera
mungkin untuk membantu mengurangi konsentrasi serum FLC lebih cepat. Meskipun data
PLEX kontroversial, prosedur memiliki risiko rendah, dan menurut pendapat kami
menyediakan pasien dengan kesempatan terbaik untuk pemulihan ginjal [20, 57]. PLEX
seharusnya dilakukan setiap hari sampai FLC yang terlibat di bawah 150 mg/dl atau >60%
pengurangan dari baseline, jika memungkinkan. Karena PLEX bisa berpotensi
menghilangkan daratumumab, daratumumab harus diberikan setelah PLEX. Di negara-negara
di mana dialyzer HCO tersedia, ini bisa menjadi pilihan daripada PLEX, meskipun sesi 5 jam
digunakan dalam sidang MYRE harus dilakukan.
Situasi menjadi lebih rumit dengan pasien RRMM sejak itu banyak obat yang kambuh
belum diuji secara parah pasien gangguan ginjal. Pada pasien ini, pemulihan ginjal adalah
sama pentingnya karena kelayakan terapi sel CAR-T dan uji klinis membutuhkan eGFR >40–
50 ml/menit/1,73 m2. Jika pasien tidak kambuh dengan obat antibodi anti-CD38,
daratumumab atau isatuximab dapat digunakan. Kombinasi terapi berdasarkan bortezomib,
deksametason, thalidomide dan infus cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide, dan
etoposide (VDT-PACE) selama 4 hari dapat digunakan dalam pasien gangguan ginjal. Pada
pasien ini, cisplatin biasanya dihilangkan dan siklofosfamid harus disesuaikan dosisnya
fungsi ginjal. PLEX harus ditawarkan terutama pada pasien dengan pilihan terapi masa depan
yang potensial.
KETERSEDIAAN DATA
Ini adalah algoritma pengobatan saat ini. Tidak ada data baru yang dihasilkan untuk makalah
ini dan data tidak dapat diaplikasikan.
AE adverse event,
BDD and PAD bortezomib doxorubicin dexamethasone,
CBD cyclophosphamide bortezomib dexamethasone,
CR complete response,
CrCl – creatinine clearance by Cockcroft Gault method,
dex dexamethasone,
eGFR estimated glomerular filtration rate by Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) method,
Group A eGFR 30–<45 ml/min/1.73m2,
Group B eGFR < 30 ml/min/1.73m2 not dialysis dependent,
Group C dialysis dependent,
HR hematologic response,
LCCN light chain cast nephropathy,
MP melphalan prednisone,
nCR – near complete response,
NDMM newly diagnosed multiple myeloma,
ORR overall response rate,
PR partial response,
RI renal impairment (mild = CrCl ≥ 60 ml/min, moderate = ≥30 to <60 ml/min, severe =<30 ml/min),
RR renal response,
RRMM relapse or refractory multiple myeloma,
SAE severe adverse event,
Scr serum creatinine,
sRI severe renal impairment with CrCl <30 ml/min,
VGPR very good partial response,
VMP bortezomib melphalan prednisone.