Nama : Nita Agustianii

Kelas : 2D Farmasi
NIM : 31116179

TUGAS TEORI INTERAKSI OBAT

A. Interaksi Obat Antiplatelet Dengan Inhibitor Pompa Proton
1. Pengantar
Agen antiplatelet non-aspirin (misalnya, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)
biasanya diresepkan untuk pencegahan kejadian kardiovaskular berulang di antara
pasien dengan sindrom koroner akut (ACS) dan / atau mereka yang menjalani
intervensi koroner perkutaneous (PCI). Selain itu, terapi kombinasi dengan
inhibitor pompa proton (PPI) sering direkomendasikan untuk mengurangi risiko
perdarahan gastrointestinal, terutama selama terapi antiplatelet ganda (DAPT)
dengan clopidogrel dan aspirin. Yang penting, interaksi farmakologis antara
clopidogrel dan beberapa PPI telah diusulkan berdasarkan pada saling bergantung
pada metabolisme CYP450, tetapi bukti yang tersedia tidak konsisten.
Agen antiplatelet secara luas diresepkan anti-trombotik yang mengurangi kejadian
kardiovaskular pada pasien dengan sindrom koroner akut (ACS) dan / atau mereka
yang menjalani intervensi koroner perkutan (PCI). Salah satu yang paling umum
di antara mereka adalah thienopyridine clopidogrel generasi kedua, biasanya
digunakan bersama dengan aspirin sebagai terapi antiplatelet ganda (DAPT).
DAPT secara signifikan mengurangi risiko stroke, infark miokard (MI), dan / atau
kematian pada pasien ACS; Namun, risiko pendarahan gastrointestinal (GI) utama
juga meningkat [ 1]. Peningkatan risiko pendarahan ini mendorong pedoman
merekomendasikan pemberian bersamaan proton pump inhibitor (PPI), terutama
disarankan pada pasien berisiko tinggi dengan riwayat perdarahan sebelumnya dan
/ atau faktor risiko lainnya [misalnya, penggunaan tambahan obat antiinflamasi
nonsteroid (NSAID), kortikosteroid dan antikoagulan]
PPI telah banyak tersedia untuk ~ 30 tahun sebagai pengobatan untuk gangguan
asam-peptik dengan menghambat pompa proton sel parietal (H + / K +) ATPase)
dan menekan sekresi asam lambung. Dengan demikian, mereka efektif untuk
pencegahan dan pengobatan borok, penyakit gastroesophageal reflux (GERD) dan
sindrom Zollinger-Ellison, serta untuk pemberantasan Helicobacter pylori dalam
kombinasi dengan antibiotic
Interaksi obat farmakologis mengurangi kadar metabolit clopidogrel dan
menghasilkan pengobatan yang lebih tinggi ex vivo reaktivitas trombosit, yang
paling menonjol untuk omeprazole PPI.
2. Agen Platelet
Clopidogrel adalah thienopyridine generasi kedua yang di-biotransformasi dalam
hati menjadi metabolit aktif yang mengikat khusus dan ireversibel ke P2Y
purinergik 12 reseptor, menghambat aktivasi platelet yang dimediasi ADP dan
agregasi untuk umur platelet. Mayoritas prodrug (~ 85%) dihidrolisis menjadi
metabolit tidak aktif oleh esterase, hanya menyisakan ~ 15% tersedia untuk
transformasi ke agen aktif. Dua reaksi oksidatif berurutan diperlukan untuk
membentuk metabolit aktif, melibatkan beberapa Enzim CYP450: CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 dan Clopidogrel dan aspirin adalah agen
antiplatelet yang banyak digunakan yang bersama-sama mengurangi kematian
kardiovaskular dan komplikasi iskemik pada pasien dengan ACS dan mereka yang
menjalani PCI. Namun, variabilitas antarindividu yang luas (~ 8 kali lipat) dalam
agregasi platelet biasanya diamati sebelum dan setelah pengobatan clopidogrel [ 8]
dan beberapa pasien dapat mengalami kejadian trombotik (termasuk stent
trombosis) setelah DAPT. Selain itu, reaktivitas trombosit tinggi persisten
dikaitkan dengan kejadian kardiovaskular merugikan yang lebih sering Sekitar 20
- 40% pasien koroner diklasifikasikan sebagai clopidogrel non-responden,
responden miskin atau resisten karena berkurangnya penghambatan agregasi
platelet yang diinduksi ADP [ 10]. Faktor non-genetik yang mempengaruhi
respons clopidogrel termasuk usia, diabetes, gagal ginjal, dan gagal jantung.

Studi gen kandidat telah dilakukan untuk mengidentifikasi gen dan varian yang
terkait dengan penghambatan trombosit yang buruk setelah DAPT. Konsisten di
antara studi-studi ini adalah hubungan antara CYP2C19 hilangnya alel fungsi
(misalnya penghambatan trombosit yang buruk pada individu yang sehat dan
pasien ACS [ 8,10,11]. Secara khusus, CYP2C19 hilangnya fungsi alel telah
direproduksi dikaitkan dengan tingkat metabolit aktif yang lebih rendah [ 10,12],
penurunan inhibisi platelet [ 8,11,13,14] dan peningkatan angka kejadian
kardiovaskular yang merugikan di antara pasien ACS yang diobati dengan clopidogrel
yang menjalani PCI [ 8,10,13-22]. Selain itu, meta-analisis besar [ 17,19,23] telah
menunjukkan bahwa pada pasien ACS / PCI yang menerima clopidogrel, CYP2C19 *
2 operator punya ~ 30% peningkatan risiko kejadian kardiovaskular merugikan utama
(MACE) dibandingkan dengan yang bukan pembawa [ 17] dan peningkatan risiko
trombosis stent pada pasien hetero dan homozigot [ 19]. Namun meta-analisis lain
menunjukkan itu CYP2C19 mungkin tidak relevan secara klinis untuk semua pasien
yang diobati dengan clopidogrel [ 24], menggarisbawahi pentingnya indikasi (yaitu,
ACS / PCI) ketika menilai efek farmakogenetik dari CYP2C19 Bersama-sama, data
ini mendorong revisi label sisipan produk 2009 oleh FDA AS untuk memasukkan
peringatan kotak yang merinci peningkatan risiko di antara pasien ACS / PCI yang
membawa CYP2C19 alel loss-offunction, khususnya untuk CYP2C19 metabolisme
buruk (PM).
Prasugrel
Prasugrel adalah thienopyridine generasi ketiga yang disetujui untuk digunakan
pada pasien ACS yang menjalani PCI. Seperti clopidogrel, prasugrel adalah
prodrug yang memerlukan biotransformasi untuk menghasilkan metabolit aktifnya
(R-138727).
Generasi yang lebih cepat dari tingkat metabolit aktif yang lebih tinggi
menghasilkan prasugrel yang memiliki penghambatan platelet yang lebih efektif
Ticagrelor adalah reversibel, non-thienopyridine yang baru-baru ini disetujui untuk
dan cepat dibandingkan dengan clopidogrel [ 28-31] dan penurunan insiden
kematian digunakan pada pasien ACS. Tidak seperti clopidogrel dan prasugrel,
ticagrelor jantung, dan MI atau stroke non-fatal di antara pasien ACS / PCI [9,9 vs
12,1%, mengikat reseptor ADP di situs yang berbeda dari ADP dan, oleh karena
itu, bertindak masing-masing; rasio bahaya (SDM) = 0,81 (0,73 – 0.94)]. Namun,
ini diimbangi sebagai antagonis alosterik, oleh peningkatan risiko komplikasi
perdarahan besar dibandingkan dengan Ini menghambat P2Y yang diinduksi ADP
12 pensinyalan reseptor secara clopidogrel, termasuk perdarahan fatal. Dari
catatan, manfaat prasugrel nonkompetitif dan tidak memerlukan
aktivasi metabolisme untuk dibandingkan clopidogrel ditemukan lebih besar pada
pasien dengan a CYP2C19 hilangnyamenghasilkan metabolit aktifnya.
Tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat perdarahan mayor yang ditemukan
antara ticagrelor dan clopidogrel (11,6 dan 11,2%, masing-masing; p = 0,43),
tetapi ticagrelor dikaitkan dengan tingkat perdarahan mayor yang lebih tinggi yang
tidak terkait dengan grafting bypass arteri koroner (4,5 vs 3,8%, p = 0,03),
termasuk lebih banyak kasus perdarahan intrakranial fatal dan lebih sedikit
perdarahan fatal jenis lainnya [ 40]. Tidak seperti prasugrel, tidak ada peningkatan
perdarahan mayor dengan ticagrelor pada pasien> 75 tahun atau pada mereka yang
memiliki riwayat stroke atau transient ischemic attack [ 41,42]. Namun, ticagrelor
dikontraindikasikan pada pasien dengan perdarahan aktif, riwayat perdarahan
intrakranial atau gagal hati. Selain itu, meskipun tidak ada ketergantungan pada
CYP2C19 untuk aktivasi metabolisme, pemberian bersama dengan inhibitor atau
induser CYP3A yang kuat dapat mempengaruhi metabolisme dan kemanjuran
ticagrelor. administrasi, yang dikaitkan dengan sifat ireversibel penghambatan
mereka pada H + / K + ATPase memompa. Generasi pompa baru atau aktivasi
pompa istirahat oleh sel parietal diperlukan untuk sekresi asam lanjutan [ 47].
Terlepas dari perbedaan individu, PPI serupa dengan yang berkaitan dengan hidup
setengah, waktu untuk konsentrasi plasma maksimum dan keamanan

PPI dianggap aman dan dapat ditoleransi dengan hanya 1-3% pasien yang
mengalami efek samping minor, termasuk mual, sakit perut, sembelit, perut
kembung, dan diare. Potensi konsekuensi jangka panjang dari agen-agen ini karena
penggunaannya yang berkepanjangan dan terkadang tidak terbatas saat ini tidak
diketahui tetapi dapat mencakup peningkatan risiko patah tulang, pneumonia yang
didapat masyarakat, defisiensi besi, hipomagnesemia, kanker dan cacat lahir.
Meskipun kekhawatiran ini belum dibuktikan, evaluasi risiko, manfaat dan / atau
peningkatan pemantauan pasien berisiko untuk vitamin B 12 defisiensi, polip
lambung dan infeksi enterik telah direkomendasikan [ 48], yang termasuk orang
tua, kurang gizi, immunocompromised, osteoporosis dan sakit kronis. Secara
umum, manfaat penekanan asam yang dicapai oleh PPI jauh mengimbangi
masalah keamanan potensial bagi sebagian besar pasien.
 3. Inhibitor Pompa Proton
Mekanisme aksi PPI
PPI adalah senyawa benzimidazole tersubstitusi yang bekerja dengan memblokir
hidrogen - kalium adenosin triphosphatase (H + / K + ATPase) di lapisan sel
mukosa lambung.
Meskipun senyawa induknya tidak aktif, PPI diaktifkan saat dicerna oleh
lingkungan pH rendah di dalam canaliculus sel parietal untuk membentuk
metabolit sulfenamide tetrasiklik [ 43,44]. Metabolit ini membentuk ikatan
kovalen dengan H + / K + ATPase untuk menekan sekresi asam lambung.
Penindasan asam yang diinduksi oleh PPI menjadikannya salah satu perawatan
paling efektif untuk gangguan hipersekresi seperti GERD dan sindrom Zollinger-
Ellison.
Kedua konstanta ionisasi (p K a) dan target pH sel mempengaruhi ence aktivasi
PPI. Kromer et al. halflives aktivasi yang dilaporkan sebesar 1,3 - 4,6 menit ketika
agen PPI mengalami pH 1,2 [ 44]. Sebaliknya, pada pH 5,1 yang lebih tinggi,
waktu paruh aktivasinya meningkat menjadi 0,12 jam untuk rabeprazole; 1,4 jam
untuk omeprazole; 1,5 jam untuk lansoprazole dan 4,7 jam untuk pantoprazole.
Selain itu, Besancon dan rekannya mengamati bahwa rabeprazole memiliki
penghambatan paling cepat dari H + / K + Sistem ATPase in vitro diikuti oleh
lansoprazole, omeprazole dan akhirnya pantoprazole. Meskipun waktu paruh
mereka relatif singkat, durasi aktivitas mereka meluas hingga 3 hari pasca
Metabolisme PPI
Sebelum eliminasi, PPI menjalani biotransformasi hati, yang terutama dimediasi
oleh CYP2C19 dan CYP3A4. Metabolisme masing-masing agen PPI berbeda
dalam hal identitas dan tingkat keterlibatan isoenzim CYP450 spesifik (s) ( Meja
2). Mengenai farmakogenetika PPI, efek dari CYP2C19 varian alel (mis., * 2), jika
ada, pada metabolisme PPI dapat diringkas dalam urutan berikut: omeprazole dan
esomeprazole> pantoprazole> lansoprazole> rabeprazole
Omeprazole dan esomeprazole
Omeprazole adalah PPI yang paling banyak dipelajari dan kemungkinan PPI
paling terpengaruh oleh variasi aktivitas CYP450. Enzim utama yang bertanggung
jawab untuk biotransformasi adalah CYP2C19, yang memiliki afinitas sekitar
sepuluh kali lebih tinggi untuk omeprazole daripada CYP3A4 Polimorfik Enzim
CYP2C19 mengubah omeprazole menjadi 5-hydroxy-omeprazole, yang kemudian
diubah menjadi 5-hydroxyomeprazole sulfon oleh CYP3A4. Jalur alternatif kecil
untuk metabolisme omeprazole adalah melalui CYP3A4 secara langsung, yang
mengubah obat induk menjadi sulfida dan omeprazole sulfon sebelum konversi
yang dimediasi CYP2C19 menjadi sulfon 5-hidroksi-omeprazol. Terutama,
CYP2C19 genotipe telah direproduksi terbukti memengaruhi hasil klinis
omeprazole, seperti yang ditunjukkan oleh berkurangnya efektivitas di antara
metabolisme yang luas (EM) dibandingkan dengan metabolisme sedang (IM) dan
PMs. Esomeprazole adalah S-enansiomer dari rasep omeprazole. Terlepas dari
yang lebih lambat 5 ¢ - langkah hidroksilasi diamati in vitro di antara studi
esomeprazole, jalur metabolisme esomeprazole mirip dengan omeprazole. Pada
dosis yang sama, esomeprazole tampaknya menghasilkan AUC yang lebih tinggi
di antara CYP2C19 EM dibandingkan dengan omeprazole
Pantoprazole
Pantoprazole terutama dimetabolisme oleh CYP2C19 menjadi desmethyl
pantoprazole (5-hydroxy-pantoprazole), dan pada tingkat lebih rendah, oleh
CYP3A4 menjadi pantoprazole sulfon dan sulfida ( Gambar 2). Produk 5-
hydroxy-pantoprazole dari pantoprazole dengan cepat diubah menjadi
pantoprazole sulfat oleh sulfotransferase, yang merupakan metabolit plasma
utama [ 47]. Konversi ini dengan sulfotransferase menjadi
produk sulfat dapat
meminimalkan potensi interaksi obat - obat yang
signifikan dengan antiplatelet
atau agen lain yang dimetabolisme oleh CYP2C19. Selain itu, pengaruh
CYP2C19 varian alel pada farmakokinetik pantoprazole dan kemanjuran klinis
adalah bidang penelitian aktif, dengan data yang tersedia tentang subyek sehat
menunjukkan bahwa CYP2C19 genotipe dapat menjadi penentu potensial
farmakokinetik pantoprazole.
Interaksi obat antiplatelet dengan PPI
pengaruh dari CYP2C19 genotipe pada efek penghambatan asam lansoprazole
[ 63]. Nilai pH intragastrik 24 jam rata-rata setelah pemberian dosis sekali sehari
selama 8 hari CYP2C19 EM, IM dan PM masing-masing adalah 4,5, 4,9 dan 5,5
(p <0,005).
Para peneliti berusaha untuk mengatasi efek genotipe dengan meningkatkan
frekuensi dosis menjadi dosis empat kali sehari (lansoprazole 30 mg empat kali
sehari) pada EM; Namun, ini tidak berhasil meningkatkan pH intragastrik. Dengan
demikian, disimpulkan bahwa efek lansoprazole pada pH intragastrik sangat
tergantung CYP2C19 status genotipe.
Rabeprazole
Rabeprazole terutama mengalami degradasi non-enzimatik menjadi rabeprazole
thioether ( Gambar 2). Selain jalur nonenzimatik, sejumlah kecil rabeprazole
diubah menjadi desmethyl rabeprazole dan rabeprazole sulfone oleh CYP2C19
dan CYP3A4, masing-masing [ 43,49,62]. Akibatnya, sejumlah penelitian telah
melaporkan nilai yang sama untuk paparan obat, kemanjuran dan pembersihan
pada kedua sukarelawan yang sehat dan pasien terlepas dari CYP2C19 status
genotype.
Pertimbangan lain tentang metabolisme PPI
PPI juga dapat memiliki efek signifikan pada metabolisme obat lain berdasarkan
penghambatan enzim CYP450. Misalnya, selain menjadi substrat CYP2C19,
omeprazole juga merupakan inhibitor CYP2C19, yang terbukti mengikuti
beberapa dosis omeprazole. Secara khusus, di antara CYP2C19 Relawan sehat
EM, peningkatan signifikan dalam pH intragastrik rata-rata, AUC, C maks dan
waktu paruh, dan penurunan pembersihan omeprazole telah dilaporkan setelah
dosis berulang dibandingkan dengan setelah dosis tunggal [ 66]. Pengamatan ini
dapat dijelaskan, sebagian, dengan penghambatan CYP2C19 yang dimediasi-
omeprazol dan penurunan berikutnya dalam pembersihan omeprazol.
Penghambatan kompetitif CYP2C19 juga telah dilaporkan in vitro untuk
omeprazole dan lansoprazole.
Dalam penelitian ini, lansoprazole juga lima kali lebih kuat daripada omeprazole
dalam menghambat CYP2D6, yang merupakan isoenzim CYP450 penting yang
terlibat dalam metabolisme ~ 25% dari semua obat yang biasa diresepkan [ 68].
Data ini menunjukkan bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengevaluasi interaksi antara PPI yang dipilih dan pemberian bersamaan dengan
obat yang dimetabolisme CYP2D6, selain yang dimetabolisme terutama oleh
CYP2C19.
 4. Sitokrom P450-2C19
Lansoprazole dimetabolisme oleh CYP2C19 dan CYP3A4 menjadi 5-hydroxy-
lansoprazole dan lansoprazole sulphone atau sulfide. kemudian dikonversi menjadi
5-hydroxy-lansoprazole sulfon dan sulfida melalui CYP3A4 dan CYP2C19. Furata
dan rekannya melakukan penelitian pada sukarelawan sehat untuk menilai
Superfamili hemoprotein CYP450 hati adalah enzim utama yang terlibat dalam
metabolisme dan bioaktifasi obat manusia. Lebih dari 50 isozim CYP450 manusia
telah diidentifikasi yang namun, anggota CYP2 dan Keluarga CYP3 memiliki
kepentingan yang signifikan karena mereka berkontribusi pada metabolisme
sebagian besar obat [ 69]. Salah satu enzim subfamili CYP2C yang paling
menonjol adalah CYP2C19, yang terlibat dalam metabolisme sejumlah besar
secara klinis
5. Interaksi Obat
Interaksi obat didefinisikan sebagai respon farmakologis atau klinis terhadap
pemberian kombinasi obat yang berbeda dari yang diantisipasi dari efek yang
diketahui dari dua agen ketika diberikan sendiri. Yang penting, interaksi ini dapat
sinergis, antagonis atau efek baru dapat dihasilkan sehingga tidak ada obat yang
diproduksi secara independen. Selain itu, interaksi obat dapat didefinisikan pada
tingkat fisiologis yang berbeda dan dengan relevansi yang berbeda. Interaksi
farmakokinetik terjadi ketika satu obat mengubah konsentrasi obat lain dengan
mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme atau ekskresi, yang sering
dimediasi oleh sistem CYP450. Interaksi farmakodinamik terjadi ketika satu obat
memodulasi efek farmakologis yang lain melalui transduser tertentu, yang sering
dimediasi oleh reseptor obat bersama, efektor atau jalur pensinyalan.
Salah satu ilustrasi yang terkenal dari obat farmakodinamik yang menguntungkan
dan diinginkan - interaksi obat adalah DAPT, menggabungkan aspirin dan
thienopyridine untuk meningkatkan respon antiplatelet di antara pasien ACS / PCI.
Namun, interaksi farmakologis tidak selalu berarti efek signifikan pada respon
klinis. Perubahan konsentrasi obat sebagian besar ditoleransi dengan baik untuk
banyak obat karena indeks keamanan yang besar. Obat dengan indeks terapi yang
sempit, oleh karena itu, obat dengan risiko lebih tinggi untuk interaksi obat yang
signifikan secara klinis. Dengan demikian, konfirmasi eksperimental
interaksi obat farmakologis, dengan sendirinya, bukan bukti yang cukup untuk
membangun relevansi klinis.
6. Interaksi Obat Platelet dan PPI
Peringatan interaksi obat 2009 oleh US FDA sebagian besar didasarkan pada studi
farmakokinetik dan farmakodinamik awal yang melaporkan gangguan
penghambatan trombosit yang terjadi secara bersamaan, administrasi DAPT dan
PPI yang berbeda telah diusulkan sebagai yang bertanggung jawab untuk interaksi
obat ini, termasuk penurunan penyerapan clopidogrel karena peningkatan pH
lambung yang dimediasi PPI, dan penghambatan kompetitif CYP2C19 oleh PPI
sendiri. Namun, kadar clopidogrel plasma yang tidak berubah tidak lebih rendah
selama pemberian PPI, yang menunjukkan bahwa penyerapan clopidogrel tidak
dipengaruhi oleh penggunaan PPI. Lebih lanjut, mengingat bahwa penghambat
CYP2C19 paling poten di antara PPI (omeprazole) secara konsisten telah
menunjukkan efek terkuat pada penghambatan trombosit, kemungkinan besar
interaksi obat dimediasi oleh penghambatan kompetitif CYP2C19.
Efek interaksi obat farmakologis telah diamati oleh kedua tingkat metabolit
clopidogrel yang berkurang dan pengobatan yang lebih tinggi ex vivo reaktivitas
trombosit bila dibandingkan dengan individu yang tidak secara bersamaan
diberikan PPI. Bukti menunjukkan bahwa interaksi obat juga mungkin ada pada
tingkat yang lebih rendah dengan esomeprazole dan lansoprazole, tetapi tidak pada
pantoprazole atau rabeprazole. Bersama-sama, data ini mendukung interaksi obat
'spesifik-agen' daripada 'khusus-kelas' antara clopidogrel dan PPI. Dari catatan,
banyak studi awal tidak memperhitungkan pengaruh tambahan antarindividu
CYP2C19 variabilitas genetik, yang juga berpotensi relevan mengingat efeknya
terhadap penghambatan trombosit setelah pengobatan clopidogrel. Selain itu, efek
akhir dari interaksi obat ini pada hasil klinis telah saling bertentangan dan, oleh
karena itu, banyak diperdebatkan. Dalam upaya untuk melemahkan interaksi
metabolik negatif antara clopidogrel dan omeprazole, strategi dosis terbagi dengan
dua agen sebelumnya telah disarankan. Namun, mengingat paruh pendek sebagian
besar PPI (~ 1 - 2 jam) [ 92] dan waktu paruh yang lebih lama dari clopidogrel (>
300 jam), strategi ini tidak mungkin untuk mengatasi interaksi apa pun. Ini lebih
lanjut dibuktikan dengan studi crossover
subjek sehat, terkontrol plasebo, terkontrol, yang menyimpulkan bahwa metabolit
dan platelet clopidogrel penghambatan keduanya menurun oleh co-administrasi
omeprazole dengan clopidogrel terlepas dari waktu pemberian omeprazole [ 90].
Khususnya, penelitian ini juga melaporkan bahwa pantoprazole tidak
mempengaruhi efek antiplatelet dari clopidogrel.
Signifikansi klinis
Data hasil klinis kardiovaskular dari studi tentang clopidogrel dan interaksi obat
PPI tidak konsisten, dengan bukti baik untuk dan melawan efek signifikan secara
klinis. Bukti yang mendukung interaksi yang bermakna secara klinis sebagian
besar berasal dari studi observasional non-acak yang melaporkan peningkatan
risiko MI / ACS berulang dan MACE di antara pasien koroner yang diobati
dengan clopidogrel dan PPI, serta studi kasus – control yang mengidentifikasi
penggunaan PPI sebagai penentu signifikan thrombosis stent awal. Sebaliknya,
post hoc analisis uji coba terkontrol secara acak dan studi kohort retrospektif yang
besar telah gagal untuk mengidentifikasi peningkatan risiko kejadian
kardiovaskular di antara pasien yang menggunakan PPI, menunjukkan
kemungkinan pengganggu dalam studi non-acak. Dari catatan, pantoprazole adalah
PPI dominan dalam studi kohort (62%), yang telah dilaporkan memiliki pengaruh
terbatas pada tingkat metabolit clopidogrel dan agregasi trombosit yang sedang
dirawat. Sebuah percobaan klinis prospektif tunggal yang dirancang untuk secara
langsung menguji relevansi klinis interaksi clopidogrel dan omeprazole
(COGENT) sayangnya dihentikan sebelum waktunya, tetapi juga gagal
menemukan interaksi kardiovaskular yang signifikan antara clopidogrel dan
omeprazole berdasarkan data yang tersedia. Akibatnya, perbedaan klinis yang
bermakna dalam kejadian kardiovaskular karena penggunaan PPI tidak dapat
dikesampingkan secara definitif.
Pendapat ahli
Meningkatnya risiko perdarahan GI terkait dengan DAPT mendorong
rekomendasi untuk penggunaan PPI secara bersamaan untuk pasien dengan faktor
risiko tambahan (usia lanjut, penggunaan antikoagulan atau NSAID, dan lain-lain
secara bersamaan) yang memerlukan antiplatelet terapi. Namun, farmakokinetik
dan bukti farmakodinamik untuk clopidogrel negatif dan interaksi obat PPI
mendorong peringatan FDA AS 2009 dan akhirnya mengarah pada Dokumen
Konsensus Ahli ACCF / ACG / AHA 2010 tentang Penggunaan Bersama PPI dan
Thienopyridines. Seperti yang dinyatakan dalam dokumen konsensus, keputusan
klinis tentang penggunaan PPI dan thienopyridine secara bersamaan harus
menyeimbangkan risiko dan manfaat secara keseluruhan, dengan
mempertimbangkan komplikasi kardiovaskular dan GI. Ini meninggalkan strategi
terapeutik pada akhirnya ke dokter yang meresepkan.
B. Interaksi Obat yang Signifikan Secara Klinis dengan Antasida
1. Interaksi Obat-Obat (DDI) dengan Antasid
Antasida adalah pengobatan yang telah diakui oleh waktu dan pernah dianggap
sebagai obat pilihan untuk pengobatan penyakit pencernaan bagian atas yang
berhubungan dengan asam (misalnya penyakit tukak lambung, penyakit refluks
gastro-esofagus [GERD / GERD]). Karena prevalensi GORD (sebagaimana
didefinisikan oleh mulas paling tidak seminggu dan / atau regurgitasi asam)
adalah 10 - 20% di dunia Barat dan sekitar 5% di Asia. asam digunakan secara
luas dan berbagai interaksi obat-obat (DDI) telah dilaporkan. Antasida adalah
zat dasar yang secara kimia lemah (misalnya hidroksida) yang digunakan untuk
menetralkan asam klorida dalam jus lambung. Mereka diformulasikan sebagai
garam dengan cara digabungkan, dalam banyak kasus, dengan salah satu kation
polivalen seperti kalsium (Ca 2+)

2. Komposisi Kimia Antasida

Sementara banyak basa (seperti hidroksida, trisilikat dan karbonat) digunakan
dalam antasida, hidroksida paling umum digunakan dan dikombinasikan dengan
salah satu anion polivalen (termasuk aluminium, magnesium dan kalsium) untuk
memformulasikan antasida. Aluminium hidroksida baik sendiri atau dalam
kombinasi dengan magnesium hidroksida adalah bahan utama dari banyak
formulasi antasida (seperti cairan, suspensi, bubuk, gel, tetes, garam efervesen,
tablet dan kapsul). Untuk analisis kritis literatur yang melaporkan DDI dengan
antasida, sangat penting untuk mendapatkan informasi terperinci antasida
(termasuk jenis formulasi dan kapasitas netralisasi), karena besarnya interaksi apa
pun akan tergantung pada karakteristik antasida.
3. Mekanisme DDI yang Terkait dengan Antasid
Dengan demikian, mekanisme penyerapan gastrointestinal yang berubah dari suatu
obat yang secara bersamaan diberikan dengan antasida dapat disebabkan oleh
perubahan pembubaran obat yang terkena ketika kelarutannya diketahui
bergantung pada pH, dan pemberian H2RA atau PPI secara bersamaan
menghasilkan perubahan yang sebanding dalam AUC dari komponen tersebut.
narkoba. Pembaca dapat merujuk pada deskripsi terperinci di artikel kami
sebelumnya. Di sisi lain, banyak obat asam lemah (seperti NSAID) sedikit larut
dalam cairan lambung sangat asam tetapi larut dalam pH netral. Oleh karena itu,
peningkatan pH cairan lambung oleh antasid dapat meningkatkan kelarutannya di
lambung, dan akibatnya mempercepat laju dan kadang-kadang bahkan tingkat
penyerapan. Menariknya, penelitian telah melaporkan bahwa magnesium
hidroksida atau natrium bikarbonat dapat meningkatkan laju penyerapan beberapa
NSAID dan agen antidiabetik sulfonilurea (termasuk glipizide dan glibenclamide)
serta tingkat penyerapan beberapa di antaranya (tabel II). Sebagai contoh, dosis
tunggal magnesium hidroksida (850mg sebagai susu magnesium dalam air)
diberikan segera setelah konsumsi glibenclamide (glikida) nonmikronisasi
persiapan meningkatkan C maks dan AUC obat 3 kali lipat dibandingkan dengan
nilai kontrol masing-masing. [ 108] Sementara respon insulin ditambah secara
signifikan, tidak ada perubahan yang berarti pada kadar glukosa plasma yang
diamati pada sukarelawan sehat. Namun, antasida tidak mengubah C maks atau
AUC dari formulasi mikronisasi obat Micronized.
4. Database DDI dengan Antasida
Karena antasida banyak digunakan tidak hanya sebagai obat resep tetapi juga
sebagai obat bebas, obat ini dapat digunakan bersama dengan obat baru yang
diluncurkan di pasaran. Banyak penelitian tentang DDI dengan antasid telah
dilaporkan. Kami secara tentatif mendefinisikan bahwa DDI dengan antasida akan
relevan secara klinis jika antasida mengubah AUC atau Cmax dari obat yang
diberikan secara bersamaan sebesar ‡ 50% dibandingkan dengan nilai kontrol
masing-masing yang diperoleh ketika obat diberikan sendiri. Ditemukan pada
awal 1950 bahwa pemberian bersama gel aluminium hidroksida secara substansial
mengganggu penyerapan klortetrasiklin. Penelitian selanjutnya juga melaporkan
bahwa antasida yang mengandung aluminium dan magnesium hidroksida
mengganggu penyerapan tetrasiklin, doksisiklin dan demeclocycline oleh usus
sekitar 90%. dibandingkan dengan nilai kontrol masing-masing Mekanisme
responsif dianggap sebagai pembentukan chelate dengan kation divalen dalam
antasida. Garty dan Hurwitz menunjukkan bahwa pemberian simultan dari
aluminium dan magnesium hidroksida gel (30mL) dengan kapsul tetrasiklin
(250mg) mengurangi AUC dari tetrasiklin hingga 90% dibandingkan dengan
tetrasiklin saja pada lima sukarelawan sehat. Mereka juga menunjukkan bahwa
pemberian simetidin atau natrium bikarbonat secara bersamaan tidak
menghasilkan perubahan yang cukup besar dalam AUC tetrasiklin, menunjukkan
bahwa mekanisme yang bertanggung jawab dari DDIs dengan antasid bukanlah
netralisasi pH lambung. Karena struktur mereka, analog tetrasiklin termasuk
klortetrasiklin, tetrasiklin, doksisiklin, dan demeklosiklin rentan terhadap DDI
dengan antasida. Untuk memastikan efek antimikroba yang memadai, pemberian
antasid bersamaan dengan analog tetrasiklin harus dihindari.
5. Kesimpulan
Kami telah melakukan pencarian sistematis untuk DDI yang relevan secara klinis
dengan antasid, dan menganalisis data yang diambil. Di antara 132 obat yang
diteliti, 68 obat dianggap rentan terhadap DDI yang signifikan secara statistik
dengan antasid dan 24 menunjukkan penurunan paparan sistemik> 50%
sebagaimana dinilai oleh perubahan AUC. Menurut data yang diperoleh dari DDI
antara antasida dan fluoroquinolon, DDI yang terkait dengan mekanisme khelasi
dapat dihindari dengan membatasi waktu pemberian antasid hingga setidaknya 4
jam sebelum atau 2 jam setelah obat yang rentan.
Baru-baru ini, antasida tersedia sebagai formulasi kombinasi dengan H2RA.
Misalnya, bahan aktif dalam Pepcid Complete dan TUMS Dual Action adalah
famotidine (H2RA), kalsium karbonat (antasid) dan magnesium hidroksida
(antasid). Kami menganggap tren ini akan menjadi strategi pengembangan obat
yang tidak bijaksana karena kombinasi antasid dan H2RA dapat mengganggu
penyerapan obat yang diberikan secara bersamaan dengan mekanisme ganda:
mekanisme pembubaran bergantung pH oleh H2RAs dan mekanisme khelasi yang
dimediasi kation oleh antasida. Upaya untuk mengembangkan formula kombinasi
PPI dan antasid sebagai obat OTC akan lebih buruk, karena PPI memiliki efek
penghambatan yang lebih kuat dan lebih tahan lama pada sekresi asam lambung
dibandingkan H2RAs.
Singkatnya, DDI yang terkait dengan antasida adalah masalah abadi yang ada di
mana-mana jika seseorang peduli untuk melihat dengan hati-hati, dan merupakan
masalah yang akan terus berevolusi dengan pengembangan lebih banyak obat
baru.