Clopidogrel adalah agen anti-platelet banyak digunakan pada

pasien dengan penyakit jantung atau aterosklerosis serebrovaskular.

Pada beberapa pasien, untuk meningkatkan efektivitas, agen ini dapat
diberikan dalam kombinasi dengan aspirin. Meskipun sebelumnya
dianggap aman, beberapa studi melaporkan bahwa penggunaan
clopidogrel dapat menyebabkan peningkatan kejadian gastrointestinal
(GI) perdarahan. Dengan demikian, konsensus saat ini
direkomendasikan resep Proton Pump Inhibitor (PPI) pada pasien
berisiko tinggi yang menerima clopidogrel, sendiri atau dalam kombinasi
dengan aspirin.1-3
Namun, penggunaan PPI selain terapi clopidogrel, telah
menimbulkan kekhawatiran tentang interaksi potensial antara agen ini
karena obat ini berbagi jalur metabolisme umum. Clopidogrel adalah
prodrug yang membutuhkan sitokrom P 450 (CYP) enzim untuk
dikonversi menjadi metabolit aktif. Di sisi lain, PPI juga memerlukan
enzim CYP yang akan dikonversi dari aktif ke keadaan tidak aktif
mereka. Dengan demikian, telah mendalilkan bahwa PPI dapat
mengurangi efektivitas clopidogrel dengan kompetitif menghambat
enzim CYP yang memainkan peran penting dalam aktivasi clopidogrel.1-4

Risiko perdarahan GI dalam terapi clopidogrel

Telah diketahui bahwa terapi anti-platelet dapat menyebabkan
peningkatan kejadian perdarahan saluran cerna yang dapat terjadi di
berbagai lesi dan situs anatomi. Studi terbaru melaporkan bahwa ada
beberapa faktor risiko yang dapat mempengaruhi pasien untuk

mengembangkan perdarahan GI. Faktor risiko terkuat adalah riwayat

perdarahan atau komplikasi penyakit ulkus peptikum. Sejak kejadian
perdarahan saluran cerna lebih tinggi pada orang-orang lanjut usia, usia
lanjut juga dianggap sebagai faktor risiko perdarahan saluran cerna
bagian atas. Faktor risiko lain juga harus dicari termasuk penggunaan
kronis antikoagulan, NSAID, atau steroid, serta infeksi H. pylori.
Risiko relatif perdarahan saluran cerna secara signifikan berhubungan
dengan sejumlah faktor risiko yang ada dalam suatu patient.1,4-7
Clopidogrel terkait perdarahan GI sangat terkait dengan
aktivitas anti-platelet yang kuat. Sebagai anti-platelet, clopidogrel
dapat menghambat pelepasan pro-angiogenik faktor pertumbuhan dari
platelet, yang memainkan peran penting dalam mempromosikan
penyembuhan luka lambung yang berkembang karena penyebab lain,
seperti infeksi H. pylori, dan penggunaan kronis NSAID atau steroid.
Akibatnya, ulserasi signifikan dan komplikasi dapat terjadi, khususnya
dengan adanya asam yang tidak terkendali. Namun, lanjut acak,
percobaan plasebo-terkontrol diperlukan untuk mengkonfirmasi
patogenesis clopidogrel terkait GI bleeding.
CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin pada Pasien Berisiko Peristiwa
iskemik) studi membandingkan efektivitas clopidogrel 75 mg setiap
hari dengan asetil salisilat-asam (ASA) 325 mg sehari (dosis
kardioprotektif tinggi) dalam mencegah kejadian iskemik vaskular pada
pasien tanpa beberapa faktor risiko untuk GI perdarahan. Tingkat
kejadian GI parah pendarahan pada kelompok clopidogrel (0,52%) lebih
rendah dari pada kelompok ASA (0,72%, p <0,05). Namun, perlu dicatat

bahwa perbedaan dalam tingkat kejadian GI parah pendarahan dengan

penggunaan agen ini relatif kecil (0,2%). Dengan demikian, penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi keselamatan clopidogrel
ke system GI.
Beberapa studi telah meneliti keamanan clopidogrel dengan
sistem GI pada pasien dengan beberapa faktor risiko perdarahan
saluran cerna. Dalam sebuah penelitian retrospektif, 9 dari 70 pasien
(12%) mengembangkan perdarahan GI setelah konsumsi clopidogrel
selama satu tahun. Pada pemeriksaan endoskopi, ditemukan bahwa
hampir semua perdarahan GI berasal dari lesi sebelumnya,
menunjukkan bahwa hemostasis diubah setelah terapi clopidogrel dapat
memicu perdarahan dari ulkus sebelumnya.
Seorang calon, percobaan double-blind, terkontrol acak
membandingkan insiden GI perdarahan antara clopidogrel 75 mg setiap
hari dan ASA 80 mg sehari ditambah esomeprazole 20 mg dua kali
sehari pada 320 H. pylorinegative pasien selama 12 bulan. Tingkat
kejadian perdarahan saluran cerna secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok clopidogrel (8,6%), dibandingkan dengan ASA ditambah griup
esomeprazole (0,07%, p = 0,001). Di antara GI perdarahan pada
kelompok clopidogrel, 71% sumber perdarahan berasal dari lesi
sebelumnya.
Uji coba terkontrol acak lain dengan desain yang sama juga
membandingkan hasil yang sama, kecuali menggunakan dosis yang lebih
rendah dari esomeprazole (20 mg per hari). Setelah tindak lanjut dari
satu tahun, tingkat kejadian perdarahan saluran cerna secara

signifikan lebih tinggi pada kelompok clopidogrel (13,6%), dibandingkan

dengan ASA ditambah kelompok esomeprazole (0%, p = 0,001).
Dari penelitian tersebut, dapat disimpulkan bahwa terapi
clopidogrel saja tidak aman untuk pasien dengan beberapa faktor risiko
perdarahan saluran cerna, dan pemberian bersamaan PPI harus
dipertimbangkan untuk pasien ini. Meskipun sebagian besar dari GI
perdarahan berasal dari lesi sebelumnya, studi lebih lanjut diperlukan
untuk mengkonfirmasi kemungkinan bahwa clopidogrel dapat
menyebabkan perdarahan GI melalui efek anti platelet nya.
Selain itu, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa
kejadian clopidogrel terkait perdarahan GI dapat dikurangi dengan
pemberian bersama PPI, karena PPI dapat menekan produksi asam
lambung, sehingga meningkatkan penyembuhan luka lambung. Oleh
karena itu, rekomendasi ahli saat ini menyatakan bahwa PPI harus
diberikan setelah terapi clopidogrel pada pasien dengan beberapa
faktor risiko perdarahan saluran cerna.

Peran PPI di clopidogrel terkait perdarahan GI

Sebuah studi kasus-kontrol besar dibandingkan kejadian GI
perdarahan antara terapi clopidogrel sendirian dengan clopidogrel-PPI
cotherapy pada 2779 pasien dengan endoskopi dikonfirmasi
perdarahan saluran cerna atas dan 5532 kontrol. Risiko relatif
perdarahan GI lebih rendah pada kelompok cotherapy clopidogrel-PPI
daripada terapi clopidogrel saja (RR: 0,19, 95% CI 0,07-0,49). Temuan

ini menunjukkan bahwa PPI cotherapy mungkin memainkan peran dalam

mengurangi risiko perdarahan saluran cerna.
Analisis awal dari acak, percobaan double blind menyelidiki
peristiwa GI, seperti terang-terangan atau okultisme perdarahan GI,
lesi saluran cerna gejala, pada pasien yang memakai PPI (omeprazole)
vs plasebo setelah mengkonsumsi terapi anti-platelet ganda
(clopidogrel ditambah ASA). Para pasien dengan PPI cotherapy
melaporkan peristiwa GI lebih sedikit, dibandingkan dengan kelompok
plasebo (HR: 0,55, 95% CI: 0,36-0,85). Studi ini menunjukkan bahwa
terapi PPI harus dipertimbangkan pada pasien yang menerima terapi
anti-platelet ganda untuk meminimalkan kejadian GI. Namun, penelitian
ini dihentikan sebelum ukuran sampel pra-ditentukan dan durasi
dicapai. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi efek
menguntungkan dari PPI dalam mengurangi kejadian GI pada pasien
yang menerima clopidogrel.

Hipotesis mengenai interaksi potensial antara PPI dan clopidogrel

Pengurangan dalam aksi biologis clopidogrel melalui efek metabolik

kompetitif CYP2C19
Secara klinis efektif, clopidogrel perlu dikonversi dari prodrug
untuk metabolit aktif oleh sitokrom P450 (CYP450) sistem. Di sisi lain,
PPI juga yang dimetabolisme oleh CYP450 sistem. Telah mendalilkan
bahwa pemberian bersamaan PPI mengikuti terapi clopidogrel dapat
kompetitif menghambat aktivasi clopidogrel oleh CYP2C19, sehingga

menghaluskan kemanjuran klinis dalam menghambat agregasi platelet.

Interaksi potensial ini harus dievaluasi secara hati-hati karena
konsensus ahli saat ini merekomendasikan penggunaan PPI mengikuti
terapi clopidogrel untuk gastroprotection, terutama jika clopidogrel
diberikan dalam kombinasi dengan aspirin.

Pengurangan dalam aksi biologis clopidogrel berhubungan dengan

polimorfisme genetik
Studi terbaru melaporkan bahwa ada variasi alami dalam
kegiatan CYP2C19 antara penduduk, berdasarkan polimorfisme genetik.
The CYP2C19 polimorfisme dapat menyebabkan penurunan aktivitas
anti-platelet clopidogrel, sehingga meningkatkan laju jantung (CV)
peristiwa, termasuk CV kematian, infark miokard, stroke, serta
trombosis stent. Yang paling umum kehilangan-of-fungsi polimorfisme
adalah CYP2C19 * 2 alel, yang dibawa oleh 50% dari Asia. Beberapa
studi telah menunjukkan bahwa dosis clopidogrel lebih tinggi dapat
diberikan untuk mengatasi masalah ini. Namun, perlu dicatat bahwa
pengobatan dosis yang lebih tinggi untuk mencapai keberhasilan CV
yang memadai harus ditimbang terhadap peningkatan risiko perdarahan
saluran cerna.

The farmakokinetik dan farmakodinamik efek clopidogrel setelah

pemberian PPI
Konsensus ahli baru-baru ini merekomendasikan pemberian PPI
mengikuti terapi clopidogrel untuk meminimalkan kemungkinan
perdarahan saluran cerna, terutama pada pasien dengan beberapa
faktor risiko. Karena metabolisme baik PPI dan clopidogrel melibatkan
CYP2C19, telah mendalilkan bahwa PPI cotherapy dapat kompetitif
menghambat aktivasi clopidogrel, sehingga mengurangi efek antiplatelet dan meningkatkan kegiatan CV. Ada hasil yang bertentangan
mengenai interaksi potensial antara PPI dan clopidogrel. Beberapa
studi melaporkan efek antiplatelet clopidogrel penurunan setelah
pemberian bersamaan PPI. Di sisi lain, penelitian lain menunjukkan
tidak ada penurunan yang signifikan dalam efek antiplatelet clopidogrel
di PPI cotherapy.
Gilard et al. dibandingkan efek anti platelet antara pasien yang
memakai clopidogrel ditambah PPI dan menggunakan clopidogrel tanpa
PPI menggunakan penanda pengganti baru untuk acara CV, yang disebut
indeks reaktivitas platelet (PRI). Mereka melaporkan bahwa indeks PRI
lebih tinggi (61,4%) pada pasien yang memakai clopidogrel ditambah
PPI daripada mereka yang tidak PPI (49,5%, p = 0,007). Sebuah acak,
double-blind, plasebo-terkontrol dengan desain yang sama menemukan
peningkatan yang signifikan dalam jumlah responden miskin (PRI> 50%),
pada pasien yang memakai clopidogrel plus omeprazole (60,9%)
daripada mereka yang tidak omeprazole (26,7%, p <0,001).

Temuan dalam studi ini menunjukkan bahwa mungkin ada efek

anti-platelet berkurang clopidogrel setelah pemberian PPI. Telah
mendalilkan bahwa penghambatan kompetitif CYP2C19 antara PPI dan
clopidogrel mungkin memainkan peran dalam situasi ini. Namun, studi
terbaru menemukan hambatan yang signifikan dalam aktivasi
clopidogrel oleh CYP2C19 dengan pemberian PPI di vitro.
Sebuah acak, open-label studi silang melaporkan bahwa agregasi
platelet yang diinduksi ADP tidak berbeda secara signifikan pada
pasien yang memakai clopidorel ditambah lansoprazole daripada mereka
yang tidak lansoprazole. Sebuah studi kohort membandingkan platelet
agregasi PRI dan ADP-diinduksi antara pasien yang memakai clopidogrel
ditambah PPI dan mereka yang tidak PPI. Setelah tindak lanjut dari 3
bulan, PRI dan agregasi platelet yang diinduksi ADP tidak berbeda
secara signifikan antara kelompok belajar.
Analisis post hoc dari uji coba terkontrol secara acak
dibandingkan ADP-diinduksi agregasi platelet pada pasien yang
menjalani intervensi koroner perkutan mengambil
clopidogrel ditambah PPI dan menggunakan clopidogrel tanpa PPI.
Penelitian ini melaporkan penurunan yang signifikan dalam
penghambatan trombosit pada pasien yang memakai clopidogrel
ditambah PPI daripada mereka yang tidak PPI. Namun, perlu dicatat
bahwa hasil analisis ini post hoc harus divalidasi dengan data dari uji
klinis acak.

Pengaruh PPI pada hasil klinis dengan terapi clopidogrel

Beberapa studi observasional membandingkan risiko kejadian CV
antara pasien yang memakai clopidogrel ditambah PPI dan menggunakan
clopidogrel saja. Ada hasil yang bertentangan antara studi ini, karena
beberapa studi melaporkan peningkatan kecil tapi signifikan dalam
peristiwa CV pada pasien yang memakai clopidogrel ditambah PPI,
sedangkan penelitian lain melaporkan tidak ada hubungan antara
kejadian CV dan penggunaan PPI
Dalam studi yang melaporkan peningkatan kejadian CV, besarnya
efek pengobatan telah sederhana (rasio risiko 1,25-2,00). Dengan
demikian, telah menyarankan bahwa temuan pada studi observasional
dapat disebabkan oleh perbedaan dalam variabel pengganggu, antara
pasien yang menerima PPI mengikuti terapi clopidogrel dan mereka
yang tidak PPI, seperti genetika (metabolisme CYP2C19 cepat atau
miskin), obat-obatan (aspirin , beta blockers, calcium channel blickers,
statin), serta gangguan kesehatan lainnya (gagal jantung, diabetes,
hiperlipidemia). Namun, belum ada penelitian retrospektif yang telah
memadai cocok untuk termasuk variabel-variabel pengganggu
Sebuah analisis subkelompok acak non dalam uji coba secara
acak memeriksa apakah administrasi PPI dapat mempengaruhi efikasi
klinis clopidogrel atau prasugrel dalam mengurangi kejadian CV pada
13.608 pasien. Studi ini menunjukkan bahwa penggunaan PPI tidak
mempengaruhi hasil CV, baik di antara pasien yang memakai clopidogrel
(HR. 0.94 95% CI: 0,80-1,11), atau di antara pasien yang memakai
prasugrel (HR. 1.00 95% CI: 0.84- 1,20). Penelitian ini juga

menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko kejadian CV pada

pasien diresepkan kelas yang berbeda dari PPI, termasuk omeprazole,
lansoprazole, esomeprazole, pantoprazole dan. Hasil dari penelitian ini
adalah serupa di antara orang-orang yang diklasifikasikan sebagai
metabolizer miskin CYP2C19.
Dalam CREDO yang (Clopidogrel untuk Pengurangan Kegiatan
Selama Observasi) studi, itu menunjukkan bahwa penggunaan PPI
dikaitkan dengan peningkatan kejadian CV. Namun, temuan ini juga
terjadi di kalangan pasien yang memakai plasebo ditambah PPI. Hasil
penelitian ini menunjukkan bahwa pasien sakit atau pasien dengan risiko
tinggi kejadian CV adalah orang-orang yang paling mungkin untuk
menerima PPI. Oleh karena itu, kehadiran variabel pengganggu harus
dipertimbangkan dalam menilai hasil studi observasional, karena
perhatian utama dalam studi observasional adalah kesulitan untuk
menyingkirkan pembaur terukur
The COGENT (The Clopidogrel dan Optimalisasi Gastrointestinal
Acara) studi adalah satu-satunya doubleblind, kontrol plasebo
menyelidiki interaksi PPI dan clopidogrel di CV dan acara GI. Dalam
penelitian ini, 3761 pasien dengan sindrom koroner akut atau menjalani
PCI diacak untuk terapi yang diterima ganda anti-platelet (clopidogrel
dan aspirin) plus omeprazole atau tanpa omeprazole. Meskipun studi ini
dihentikan lebih awal, data dari penelitian ini menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam hasil CV antara pasien yang memakai
terapi anti-platelet ganda ditambah PPI dan mereka yang tidak PPI
(HR: 0,99 95% CI: 0,68-1,44).

Di sisi lain, hasil yang bertentangan dari studi ini juga dapat
disebabkan oleh berbagai distribusi genotipe CYP2C19 antara populasi
yang diteliti yang mungkin memberi kerentanan yang berbeda untuk
interaksi antara PPI dan clopidogrel. Seperti disebutkan sebelumnya,
clopidogrel adalah prodrug yang memerlukan beberapa enzim, terutama
CYP2C19, untuk dikonversi menjadi metabolit aktif. Studi terbaru
menemukan bahwa pasien dengan pengurangan funtion CYP2C19 (juga
disebut sebagai metabolisme yang buruk untuk CYP2C19) mungkin
mengalami penurunan aktivasi dan efek anti-platelet clopidogrel,
mengakibatkan peningkatan tingkat kejadian CV antara pasien yang
memakai clopidogrel. Namun, analisis multivariat di salah satu studi ini
menunjukkan bahwa peningkatan risiko CV peristiwa terkait dengan
CYP2C19 pengurangan fungsi tidak dipengaruhi oleh administrasi PPI

Efek yang berbeda dari PPI yang berbeda

Studi farmakokinetik melaporkan bahwa semua PPI mengurangi
aktivitas enzim CYP12C19 untuk berbagai tingkat in vitro. Studi
farmakodinamik, menggunakan PRI dan ADPinduced agregasi trombosit
sebagai penanda pengganti untuk acara CV, mengungkapkan efek
penghambatan aktivitas CYP2C19 oleh PPI yang berbeda untuk
berbagai derajat. Namun, hanya ada beberapa studi meneliti efek yang
berbeda dari PPI yang berbeda pada pasien yang menerima clopidogrel.
Satu studi observasional melaporkan bahwa tidak ada
peningkatan risiko kejadian CV pada penggunaan pantoprazole setelah
terapi clopidogrel. Dalam Sebaliknya, penggunaan PPI lainnya dikaitkan

dengan peningkatan risiko kejadian CV. Namun, tidak ada perbedaan

yang signifikan dalam risiko kejadian CV antara pasien menerima
pantoprazole dan mereka menerima PPI lainnya. Telah mendalilkan
bahwa perbedaan ini mungkin karena kurang CYP2C19 penghambatan
pantoprazole itu, bila dibandingkan dengan PPI lainnya.
Analisis non-acak subkelompok dalam uji coba secara acak
diperiksa menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko kejadian CV
pada pasien diresepkan kelas yang berbeda dari PPI, termasuk
omeprazole, lansoprazole, esomeprazole, pantoprazole dan. Dua
penelitian observasional lainnya melaporkan bahwa peningkatan risiko
kejadian CV pasien diresepkan rabeprazole, esomeprazole,
pantoprazole dan adalah sama dengan yang omeprazole diresepkan atau
lansoprazole, sedangkan studi observasional lain menunjukkan bahwa
tidak ada peningkatan risiko kejadian CV untuk semua PPI.
Dari penelitian tersebut dapat dilihat bahwa meskipun penelitian
farmakokinetik dan pharmacodymamic menunjukkan penghambatan
enzim CYP2C19 oleh PPI untuk berbagai tingkat, tidak ada bukti kuat
yang membuktikan bahwa perbedaan pada tanda pengganti
menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam hasil klinis. Calon
percobaan lebih lanjut diperlukan untuk mempelajari lebih lanjut
tentang kemanjuran klinis clopidogrel pada penggunaan PPI yang
berbeda.

Waktu dosis untuk meminimalkan interaksi antara PPI dan

clopidogrel
Karena kedua PPI dan clopidogrel diberikan sekali sehari dan
plasma paruh pendek, telah menyarankan bahwa pemisahan waktu
pemberian obat yang bermanfaat dalam meminimalkan interaksi
potensial antara PPI dan clopidogrel. Sebuah penelitian baru
menunjukkan bahwa strategi ini juga dapat diterapkan pada pasien yang
diklasifikasikan sebagai metabolisme CYP2C19 miskin.
Sebuah studi silang menyelidiki penghambatan agregasi platelet
pada 72 subyek sehat yang menerima standarddose clopidogrel (300
mg pada hari pertama, diikuti oleh 75 mg per hari) dan dosis tinggi
omeprazole (80 mg per hari). Penelitian ini melaporkan bahwa
penghambatan trombosit optimal dicapai ketika obat diberikan 12 jam
terpisah. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengkonfirmasi hipotesis ini. Karena hanya ada sedikit data tentang
masalah ini, bukti saat ini tidak bisa menyimpulkan rekomendasi apapun.

Rekomendasi dari penelitian

Sampai saat ini, studi yang tersedia menyelidiki interaksi
potensial antara PPI dan clopidogrel dalam acara CV terutama
pengamatan. Dalam studi observasional, eksposur yang diterima oleh
subyek ditentukan oleh karakteristik subjek dan / atau keputusan
klinis penyedia layanan kesehatan, bukan pengacakan. Oleh karena itu,
mungkin ada jumlah yang lebih tinggi dari faktor pembaur yang dapat
mengubah hasil penelitian. Akibatnya, hubungan statistik yang valid

tidak mudah untuk disimpulkan, ketika ukuran efek studi observasional

kecil sampai sedang (RR <1,25-2,00). Percobaan dengan demikian,
secara acak dengan ukuran sampel yang cukup dan masa studi, yang
mungkin cukup mengontrol hasil pembaur, diperlukan untuk
menyimpulkan hubungan statistik yang valid
Beberapa penelitian menyimpulkan bahwa penggunaan PPI dapat
menurunkan efek anti-platelet dan kemanjuran klinis clopidogrel,
berdasarkan hasil positif dalam beberapa studi observasi dan hipotesis
tentang interaksi potensial antara PPI dan clopidogrel. Penelitian
COGENT adalah satu-satunya uji coba double-blind, acak tersedia
dalam menyelidiki interaksi PPI dan clopidogrel dalam acara CV.
Penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kejadian CV antara pasien yang memakai clopidogrel ditambah PPI dan
mereka yang tidak PPI. Bukti saat ini tidak menyimpulkan PPI yang
berkaitan dengan peristiwa CV lebih tinggi pada pasien yang menerima
clopidogrel.
Selain itu, bukti klinis saat ini tidak menunjukkan bahwa salah
satu PPI berbeda dari yang lain dalam interaksi dengan clopidogrel,
jadi hanya beralih dari satu PPI yang lain untuk meminimalkan interaksi
PPI-clopidogrel tidak dianjurkan. Uji klinis secara acak diminta untuk
menyelidiki apakah beralih dari satu PPI ke orang lain atau berubah
untuk antagonis histamin H2-reseptor yang bermanfaat dalam
mengurangi kemungkinan interaction.1 PPI-clopidogrel

Di sisi lain, beberapa penelitian melaporkan bahwa penggunaan

clopidogrel saja, tanpa PPI, terkait dengan tingkat yang lebih tinggi
dari perdarahan saluran cerna. Oleh karena itu, telah menyarankan
bahwa pemberian PPI sebagai terapi GI protective harus
dipertimbangkan pada pasien yang menerima terapi clopidogrel,
terutama pada pasien berisiko tinggi seperti dengan beberapa faktor
risiko perdarahan saluran cerna atau menerima terapi anti-platelet
ganda (clopidogrel ditambah apirin).
Kesimpulannya, clopidogrel adalah obat yang biasa digunakan
dalam praktek klinis, karena banyak penelitian telah menunjukkan
kemanjurannya dalam penyakit CV aterosklerosis. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa pemberian clopidogrel dikaitkan dengan tingkat
yang lebih tinggi dari perdarahan saluran cerna. Di sisi lain, penelitian
lain menunjukkan bahwa penggunaan PPI mengikuti terapi clopidogrel,
untuk meminimalkan perdarahan GI, dapat menyebabkan tingkat
peningkatan kejadian CV, karena keduanya PPI dan berbagi clopidogrel
jalur metabolisme yang sama, yang melibatkan enzim CYP2C19.
Penelitian terbaru telah berusaha untuk menyelidiki masalah ini.
Meskipun hasil yang bertentangan, rekomendasi ahli saat ini
menyatakan bahwa PPI harus dipertimbangkan untuk diberikan setelah
terapi clopidogrel, terutama pada pasien dengan beberapa faktor risiko
perdarahan saluran cerna atau menerima terapi ganda anti platelet