JOURNAL READING

“Polypill with or without Aspirin in Persons without

Cardiovascular Disease”

Pembimbing :
dr., Sp. Pd

OLEH :
Raka Wibisono, S. Ked

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
RUMAH SAKIT
2021
 KATA PENGANTAR

Assalamualaikum Wr. Wb.

Puji syukur penulis ucapkan kehadirat Allah SWT karena atas berkat dan rahmat-Nya lah
penulis dapat menyelesaikan telaah jurnal ini. Adapun penulisan telaah ini merupakan bagian
dari tugas Kepaniteraan Klinik di Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Jakarta. Penulis menyadari banyak sekali kekurangan dalam
penulisan makalah ini. Oleh karena itu saran dan kritik yang membangun sangat penulis
harapkan demi kesempurnaan makalah ini dan semoga dapat bermanfaat bagi pembaca.

Wassalamualaikum Wr. Wb.

Jakarta, 1 September 2021

Penulis
 TELAAH JURNAL

A. Ringkasan Jurnal

1) Publikasi

Artikel ini dipublikasikan pada 13 November 2020 di NEJM.org.

2) Judul Jurnal

“Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease”

Judul terdiri dari 12 kata. Judul jurnal menggambarkan isi penelitian yang dibahas

pada jurnal.

3) Pengarang dan Intitusi

Jurnal ini ditulis oleh 12 orang, nama dan asal institusi telah dicantumkan sesuai

dengan aturan yang terdiri atas: S. Yusuf, P. Joseph, A. Dans, P. Gao, K. Teo, D.

Xavier, P. López-Jaramillo, K. Yusoff, A. Santoso, H. Gamra, S. Talukder, C.

Christou, P. Girish, K. Yeates, F. Xavier, G. Dagenais, C. Rocha, T. McCready, J.

Tyrwhitt, J. Bosch, and P. Pais.

4) Abstrak

Abstrak berjumlah 374 kata yang menjelaskan latar belakang, metode, hasil, dan

kesimpulan penelitian. Setiap bagian dijelaskan secara singkat dan lugas sehingga

mampu menggambarkan isi penelitian secara keseluruhan dengan baik. Pada

abstrak tidak terdapat adanya kata kunci.

5) Pendahuluan

Peningkatan tekanan darah dan peningkatan kadar kolesterol low-density

lipoprotein (LDL) adalah salah satu faktor risiko paling penting yang dapat

dimodifikasi untuk penyakit kardiovaskular. Hubungan faktor risiko ini dengan

infark miokard dan stroke dinilai, sehingga pengurangannya secara simultan,

terlepas dari tingkat awal, secara teoritis harus mengarah pada pengurangan

substansial dalam kejadian penyakit kardiovaskular.

Konsep-konsep ini memberikan bagian dari alasan untuk penggunaan "polipil",

yang menggabungkan obat penurun lipid dan penurun tekanan darah. Aspirin

terbukti bermanfaat pada pasien dengan penyakit kardiovaskular, tetapi perannya

baik sendiri atau sebagai bagian dari polipil untuk pencegahan utama penyakit

kardiovaskular masih belum jelas.

Oleh karena itu, kami merancang percobaan untuk menguji secara terpisah apakah

pengobatan dengan polypill yang terdiri dari statin dan beberapa obat penurun

tekanan darah, aspirin saja, atau kombinasinya akan mengurangi kejadian kejadian

kardiovaskular di antara orang-orang tanpa penyakit kardiovaskular. Di sini kami

menjelaskan hasil TIPS-3 (Studi Polikap Internasional 3), di mana kami

mengevaluasi kemanjuran dan keamanan polipil dibandingkan dengan plasebo

yang cocok, aspirin dibandingkan dengan plasebo yang cocok, dan kombinasi

polipil ditambah aspirin sebagai perbandingan dengan plasebo ganda.

6) Metode Penelitian

a. Desain Penelitian

TIPS-3 adalah uji coba double-blind, acak, terkontrol plasebo dengan desain

faktorial 2-kali-2-kali-2. Dalam perbandingan acak pertama, kami menguji

efek pengobatan dengan polipil harian yang terdiri dari 40 mg simvastatin, 100

mg atenolol, 25 mg hidroklorotiazid, dan 10 mg ramipril (Polycap, Cadila

Pharmaceuticals), dibandingkan dengan plasebo, pada insiden hasil

kardiovaskular.

Dalam perbandingan acak kedua, kami menguji efek pengobatan dengan

aspirin salut enterik dengan dosis 75 mg per hari, dibandingkan dengan

plasebo, pada kejadian luaran kardiovaskular (hasil primer) dan komposit

kardiovaskular. hasil dan kanker (hasil sekunder).

Kami juga menilai efek polipil plus aspirin dibandingkan dengan plasebo

ganda. Dalam perbandingan acak ketiga (hasil tidak dilaporkan di sini), kami

menguji efek pengobatan dengan vitamin D pada dosis bulanan 60.000 IU,

dibandingkan dengan plasebo, pada kejadian patah tulang dan jatuh. Uji coba

dilakukan di 86 pusat di sembilan negara.

Pria berusia 50 tahun atau lebih dan wanita berusia 55 tahun atau lebih yang

tidak memiliki penyakit kardiovaskular tetapi memiliki Skor Risiko

INTERHEART 11,12 yang menunjukkan risiko kardiovaskular sedang atau

tinggi memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam uji coba.

b. Prosedur Penelitian

Peserta yang memenuhi syarat memasuki fase run-in yang berlangsung 3

sampai 4 minggu, di mana mereka menerima polipil dosis rendah (setengah

dosis obat penurun tekanan darah ditambah 40 mg simvastatin) dan aspirin

dosis rendah (75 mg ) sehari-hari. Peserta yang memiliki setidaknya 80%

kepatuhan terhadap rejimen obat ini, yang tidak memiliki efek samping, dan

yang setuju untuk menjalani pengacakan ditugaskan untuk menerima polipil

dosis penuh atau plasebo yang cocok, aspirin atau plasebo yang cocok, dan

vitamin. D atau plasebo yang cocok.

Pengacakan dilakukan dengan menggunakan sistem pengacakan pusat

otomatis, dengan stratifikasi menurut pusat. Kunjungan tindak lanjut terjadi

pada 6 minggu; pada 3, 6, 9 dan 12 bulan; dan setiap 6 bulan setelahnya

sampai akhir masa percobaan.

Polipil dosis rendah (atau plasebo yang cocok) atau apolipil dengan dosis

penuh masing-masing komponen kecuali ramipril (atau plasebo yang sesuai)

tersedia untuk peserta yang mengalami pusing, hipotensi, atau batuk. Tekanan

darah dicatat pada setiap kunjungan. Sampel darah puasa diperoleh sebelum

fase run-in dan pada 6, 12, dan 24 bulan untuk analisis kadar lipid lokal; selain

itu, analisis sentral tingkat lipid dilakukan dalam subkelompok peserta (Bagian

S3). Semua peserta menerima saran tentang perilaku sehat.

c. Hasil

Hasil utama untuk evaluasi polipil dan polipil plus aspirin dibandingkan

dengan plasebo masing-masing adalah gabungan dari kejadian kardiovaskular

utama, yang mencakup kematian akibat penyebab kardiovaskular, stroke, dan

 infark miokard, ditambah gagal jantung. , resusitasi henti jantung, dan

revaskularisasi arteri. Hasil sekunder adalah kejadian kardiovaskular utama

dan gabungan dari hasil utama ditambah angina dengan bukti iskemia.

Untuk evaluasi aspirin dibandingkan dengan plasebo, hasil komposit utama

adalah kematian akibat penyebab kardiovaskular, infark miokard, atau stroke.

Hasil tambahan yang telah ditentukan sebelumnya termasuk kematian dari

penyebab apa pun dan kejadian kardiovaskular pertama dan berulang (yaitu,

semua); untuk evaluasi aspirin dibandingkan dengan plasebo, kanker adalah

hasil tambahan yang telah ditentukan sebelumnya.

7) Hasil dan Pembahasan

Dari 7793 orang yang disaring, 7534 memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam fase

run-in. Dari jumlah tersebut, 1821 orang (24,2%) tidak termasuk dalam persidangan;

oleh karena itu, 5713 peserta menjalani pengacakan antara 30 Juli 2012, dan 12

Agustus 2017 (Gbr. S1 hingga S3). Karakteristik peserta di awal ditunjukkan pada

Tabel 1. Sebagian besar peserta direkrut di India (47,9%) dan Filipina (29,3%). Usia

rata-rata peserta adalah 63,9 tahun, dan 52,9% adalah perempuan. Hipertensi atau

peningkatan tekanan darah dilaporkan pada 83,8% peserta, dan diabetes atau

peningkatan kadar glukosa pada 36,7%. Rata-rata tekanan darah sistolik adalah 144,5

mm Hg, denyut jantung rata-rata adalah 77,0 denyut per menit, dan tingkat kolesterol

LDL rata-rata adalah 120,7 mg per desiliter (3,1 mmol per liter).

a. Tekanan Darah, Denyut Jantung dan Profil Lipid

Selama percobaan, rata-rata tekanan darah sistolik adalah 5,8 mm Hg lebih

rendah pada kelompok polipil dibandingkan kelompok plasebo (Gbr. 1).

Perbedaannya adalah 9,8 mm Hg pada 6 minggu dan 6,5 mm Hg pada 12

bulan. Tekanan darah diastolik rata-rata adalah 3,2 mm Hg lebih rendah pada

kelompok polipil dibandingkan kelompok plasebo. Rata-rata detak jantung

adalah 4,6 denyut per menit lebih rendah pada kelompok polipil dibandingkan

kelompok plasebo selama percobaan; perbedaan 6,6 denyut per menit pada 6

minggu berkurang menjadi 5,1 denyut per menit pada 12 bulan.

Berdasarkan pengukuran lipid laboratorium pusat, rata-rata perbedaan antara

kelompok adalah 16,2 mg per desiliter (0,42 mmol per liter) pada rata-rata

tindak lanjut 50 bulan (Tabel S12). Penurunan tekanan darah, denyut jantung,

dan kadar kolesterol LDL serupa untuk perbandingan terapi kombinasi (polipil

plus aspirin) dengan plasebo ganda.

b. Hasil Perbandingan Polypil dengan Plasebo

Hasil utama untuk perbandingan polipil (kejadian kardiovaskular utama

ditambah gagal jantung, henti jantung resusitasi, dan revaskularisasi arteri)

terjadi pada 126 peserta (4,4%) pada kelompok polipil, dibandingkan dengan

157 (5,5%) pada kelompok plasebo. (rasio bahaya, 0,79; interval kepercayaan

95% [CI], 0,63 hingga 1,00) (Gbr. 2 dan Tabel 2). Lebih banyak peserta

dalam kelompok polipil daripada kelompok plasebo menghentikan rejimen

percobaan karena pusing (28 vs 17 peserta), hipotensi (51 vs 14), atau batuk

(31 vs 17); namun, jumlah peserta yang menghentikan polipil atau plasebo

karena nyeri otot (masing-masing 9 dan 11 peserta) dan kelemahan (masing-

masing 5 dan 4) adalah serupa pada kedua kelompok (Tabel S6).

Insiden penghentian permanen rejimen percobaan karena efek samping adalah

5,4% pada polipil kelompok dan 3,9% pada kelompok plasebo (Tabel S7).

Efek samping yang serius dan efek samping yang menyebabkan rawat inap

tercantum dalam Tabel S14 dan S15, masing-masing.

Kematian akibat penyebab kardiovaskular, infark miokard, atau stroke (hasil

sekunder) terjadi pada 111 peserta (3,9%) pada kelompok polipil dan pada 139

peserta (4,9%) pada kelompok plasebo (rasio bahaya, 0,79; 95% CI 0,61

hingga 1,01). Jumlah total kejadian hasil primer (termasuk kejadian pertama

dan berulang) adalah 138 pada kelompok polipil dan 179 pada kelompok

plasebo (rasio bahaya, 0,76; 95% CI, 0,60 hingga 0,97).

Tidak ada interaksi yang diamati antara efek dari perlakuan yang berbeda

sedang dievaluasi, dan asumsi proporsional-bahaya dikonfirmasi untuk setiap

analisis primer (Bagian S6).

Pada kelompok aspirin dan kelompok plasebo, jumlah peserta yang sama

mengalami pendarahan besar (masing-masing 21 dan 19 peserta), pendarahan

kecil (17 dan 14, masing-masing), dan pendarahan gastrointestinal (12 dan

10); jumlah peserta yang sama dalam kelompok aspirin dan kelompok plasebo

mengalami dispepsia (masing-masing 5 dan 4 celana partisipatif) atau tukak

lambung (5 dan 5, masing-masing) yang menyebabkan penghentian rejimen

percobaan (Tabel S8, S9, dan S18). Efek samping yang serius dan efek

samping yang menyebabkan rawat inap masing-masing tercantum dalam

Tabel S19 dan S20.

c. Hasil Perbandingan Aspirin dengan Plasebo

Hasil utama untuk perbandingan aspirin (kematian akibat kardiovaskular,

infark miokard, atau stroke) terjadi pada 116 peserta (4,1%) pada kelompok

aspirin dan pada 134 peserta (4,7%) pada kelompok plasebo (rasio bahaya,

0,86). ; 95% CI, 0,67 hingga 1,10) (Gbr. 3 dan Tabel 3).

Kematian akibat penyebab kardiovaskular, infark miokard, stroke, atau kanker

(hasil sekunder) terjadi pada 153 peserta (5,3%) pada kelompok aspirin dan

pada 177 peserta (6,2%) pada kelompok plasebo (rasio bahaya, 0,86; 95% CI,

0,69 hingga 1,07).

Jumlah total kejadian hasil primer (termasuk kejadian pertama dan berulang)

adalah 124 pada kelompok aspirin dan 144 pada kelompok plasebo (rasio

bahaya, 0,86; 95% CI, 0,67 hingga 1,11). Kanker baru terjadi pada 38 peserta

(1,3%) pada kelompok aspirin dan 46 (1,6%) pada kelompok plasebo (rasio

bahaya, 0,83; 95% CI, 0,54 hingga 1,27).

 Pada kelompok aspirin dan kelompok plasebo, jumlah peserta yang sama

mengalami pendarahan besar (masing-masing 21 dan 19 peserta), pendarahan

kecil (17 dan 14, masing-masing), dan pendarahan gastrointestinal (12 dan

10); jumlah peserta yang sama dalam kelompok aspirin dan kelompok plasebo

mengalami dispepsia (masing-masing 5 dan 4 peserta) atau tukak lambung (5

dan 5, masing-masing) yang menyebabkan penghentian rejimen percobaan

(Tabel S8, S9 , dan S18). Efek samping yang serius dan efek samping yang

menyebabkan rawat inap tercantum dalam Tabel S19 dan S20, masing-masing.

d. Hasil Perbandingan Polipil dan Aspirin dengan Plasebo Ganda

Hasil utama untuk perbandingan ini (kejadian kardiovaskular utama ditambah

gagal jantung, henti jantung resusitasi, atau revaskularisasi arteri) terjadi pada

59 peserta (4,1%) pada kelompok polip-plus-aspirin, dibandingkan dengan 83

(5,8%). ) pada kelompok plasebo ganda (rasio bahaya, 0,69; 95% CI, 0,50

hingga 0,97) (Gbr. 4 dan Ta-bl 4).

 Ada efek serupa pada kematian akibat kardiovaskular, infark miokard, atau

stroke (hasil sekunder; 52 peserta [3,6%] pada kelompok polipil-plus-aspirin

vs 75 [5,3%] pada kelompok plasebo ganda; rasio bahaya , 0,68; 95% CI, 0,47

hingga 0,96). Jumlah total kejadian hasil utama (termasuk kejadian pertama

dan kejadian berulang) adalah 64 pada kelompok polipil-plus-aspirin dan 93

pada kelompok plasebo ganda (rasio bahaya, 0,68; 95% CI, 0,48 menjadi

0,96).

8) Diskusi

a. Penurunan kadar kolestrol LDL

 Dengan polipil adalah setengah dari nilai yang telah kami antisipasi berdasarkan

uji coba simvastatin sebelumnya dengan dosis 40 mg per hari, 15 dari studi

percontohan TIPS-1 dan TIPS-2 (Studi Polikap India 1 dan 2), 16,17 atau uji coba

statin yang lebih baru (atorvastatin atau rosuvastatin). Tingkat penurunan tekanan

darah juga kurang sekitar sepertiga, dibandingkan dengan temuan uji coba jangka

pendek sebelumnya.

Penurunan tekanan darah sistolik yang diamati pada TIPS-3 (dengan dosis penuh

tiga obat penurun tekanan darah) serupa dengan yang terlihat pada uji coba Heart

Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-3, tidak ada perbedaan tekanan darah

diastolik yang diamati pada akhir uji coba.

Penurunan kadar kolesterol LDL jangka pendek dan penurunan tekanan darah

jangka pendek cincin tindak lanjut jangka panjang telah diamati dalam percobaan

sebelumnya. Manfaat yang diamati pada kejadian kardiovaskular konsisten

dengan apa yang diharapkan dari pengurangan sederhana pada tingkat kolesterol

LDL dan tekanan darah, dengan manfaat tambahan dari aspirin.

b. Pengurangan risiko yang lebih kecil dari perkiraan

Besarnya pengurangan risiko yang kami amati secara substansial lebih rendah

daripada risiko relatif lebih rendah 80% dari stroke dan infark miokard yang

dihipotesiskan oleh Wald dan Law dalam advokasi mereka untuk konsep polipil

pada tahun 2003.

 Wald dan Law berasumsi bahwa pengobatan polipil akan mengurangi tekanan

darah dan kadar kolesterol LDL ke tingkat yang jauh lebih besar daripada efek

yang diamati pada TIPS-3 dan di sebagian besar uji coba jangka panjang lainnya.

Mereka juga berasumsi bahwa terapi aspirin akan mengurangi risiko kejadian

kardiovaskular dengan 30% dan yang menurunkan tingkat homocyste-ine

(dengan vitamin B12, vitamin B6, dan terapi folat) lebih lanjut akan mengurangi

risiko kardiovaskular.

Ada insiden yang lebih tinggi dari hipotensi, pusing, dan batuk, tetapi tidak ada

perdarahan yang berlebihan, dengan penggunaan polipil plus aspirin

dibandingkan dengan plasebo ganda.

Dalam percobaan besar dan acak ini, kami menemukan bahwa pengobatan

kombinasi dengan polipil (terdiri dari statin ditambah tiga obat penurun tekanan

darah) ditambah aspirin menyebabkan insiden kejadian kardiovaskular yang lebih

rendah daripada placebo.

9) Daftar Pustaka

Penelitian ini menggunakan 27 kepustakaan yang berasal dari artikel-artikel penelitian

di jurnal internasional serta rekomendasi lembaga internasional terkait penggunaan

polipil dan aspirin terhadap penurunan risiko kardiovaskular serta disusun dengan

format bergaya Vancouver.

1.2 Analisis PICO

a) Problem
 Aspirin terbukti bermanfaat pada pasien dengan penyakit kardiovaskular, tetapi

perannya baik sendiri atau sebagai bagian dari polipil untuk pencegahan utama

penyakit kardiovaskular masih belum jelas.

b) Intervention

Pasien menerima polipil (mengandung 40 mg simvastatin, 100 mg atenolol, 25 mg

hidroklorotiazid, dan 10 mg ramipril) atau plasebo setiap hari, aspirin (75 mg) atau

plasebo setiap hari, dan vitamin D atau plasebo setiap bulan.

c) Comparison

Kami melaporkan hasil untuk polipil dibandingkan dengan plasebo yang cocok, untuk

aspirin saja dibandingkan dengan plasebo yang cocok, dan untuk polipil plus aspirin

dibandingkan dengan plasebo ganda.

d) Outcome

Pengobatan kombinasi dengan polipil ditambah aspirin menyebabkan kejadian

kardiovaskular yang lebih rendah daripada plasebo di antara peserta tanpa penyakit

kardiovaskular yang berada pada risiko kardiovaskular menengah.

1.3 Analisis VIA

a) Validity

Desain Penelitian : TIPS-3 adalah uji coba double-blind, acak, terkontrol plasebo

dengan desain faktorial 2-kali-2-kali-2.

Populasi : Terdapat kesesuaian antara populasi tujuan dengan sampel

yang diambil.

Sampel : Sebanyak 5713 peserta menjalani pengacakan.

No Questions Yes No Don’t

. Know
Introduction
1. Were the aims/objectives of the study clear? 
Methods
2. Was the study design appropriate for the stated 

aims?
3. Was the target/reference population clearly 

defined? (Is is clear who the research was

about?)
4. Was the sample size justified? 
5. Was the sample frame taken from an appropriate 

population base so that it closely represent the

target/reference population under investigation?

6. Was the selection process likely to select 

subjects/participants that were representative of

the target/reference population under

investigation?
7. Were measures undertaken to address and 

categories non-responder?
8. Were the risk factor and outcome variables 

measured appropriate to the aims of the study?

9. Were the risk factor and outcome variables 

measured correctly using

instruments/measurements that had been trialed,

piloted or published previously?

10. Is it clear what was used to determined 
 statistical significance and/or precision

estimates? (e.g p-values, confidence intervals)

11. Were the methods (including statistical 

methods) sufficienlt described to enable them to

be repeated?
Result
12. Were the basic data adequately described? 
13. Does the response rate raise concerns about non- 

response bias?
14. If appropriate, was information about non- 

responders described?
15. Were the results internally consistent? 
16. Were the result presented for all the analysis 

described in the methods?

Discussion
17. Were the authors’ discussion and conclusions 

justified by the results?

18. Were the limitations of the study discussed? 
Others
19. Were there any funding sources or conflict of 

interest that may affect author’s interpretation of

the result?
20. Was ethical approval or consent of participant 

attained?
Appraisal tool for Cross-Sectional Studied (AXIS)

b) Importancy

Tujuan penelitian ini untuk mengetahui perbandingan pengobatan polipi dan aspirin

dalam mencegah komplikasi kardivaskular.

c) Applicability
Hasil penelitian dapat diterapkan di RS sebagai pengobatan yang lebih tepat dalam

pencegahan komplikasi kardiovasklar. Penelitian ini dapat diterapkan ke pasien yang

memiliki kadar lipid abnormal dan memiliki risiko penyakit kardiovaskular. Dengan

pengobatan lebih awal pada pasien ini diharapkan dapat meningkatkan perawatan serta

kualitas hidup pasien.

 DAFTAR PUSTAKA

1. GBD 2017 Causes of Death Collabora- tors. Global, regional, and national age- sex-

specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a

systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2018;392:1736-

88.

2. Dagenais GR, Leong DP, Rangarajan S, et al. Variations in common diseases, hospital

admissions, and deaths in mid- dle-aged adults in 21 countries from five continents

(PURE): a prospective cohort study. Lancet 2020;395:785-94.

3. GBD 2017 Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national compara- tive risk

assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and meta- bolic risks or

clusters of risks for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for

the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2018;392: 1923-94.

4. Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, et al. Modifiable risk factors, cardiovascular disease,

and mortality in 155 722 indi- viduals from 21 high-income, middle- income, and low-

income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet 2020; 395:795-808.

5. The Prospective Studies Collabora- tion. Age-specific relevance of usual blood pressure

to vascular mortality: a meta- analysis of individual data for one million adults in 61

prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13.

6. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk fac- tors

associated with myocardial infarc- tion in 52 countries (the INTERHEART study): case-

control study. Lancet 2004; 364:937-52.

7. Wald NJ, Law MR. A strategy to re- duce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ
 2003;326:1419.

8. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Col- laboration. Aspirin in the primary and secondary

prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data

from randomised trials. Lancet 2009;373:1849-60.

9. Zheng SL, Roddick AJ. Association of aspirin use for primary prevention with

cardiovascular events and bleeding events; a systematic review and meta- analysis.

JAMA 2019;321:277-87.

10. Joseph P, Pais P, Dans AL, et al. The International Polycap Study-3 (TIPS-3): design,

baseline characteristics and chal- lenges in conduct. Am Heart J 2018;206: 72-9.

11. McGorrian C, Yusuf S, Islam S, et al. Estimating modifiable coronary heart disease risk in

multiple regions of the world: the INTERHEART Modifiable Risk Score. Eur Heart J

2011;32:581-9.

12. Joseph P, Yusuf S, Lee SF, et al. Prog- nostic validation of a non-laboratory and a

laboratory based cardiovascular disease risk score in multiple regions of the world. Heart

2018;104:581-7.

13. Lin DY, Wei LJ, Yang I, Ying Z. Semi- parametric regression for the mean and rate

functions of recurrent events. J R Stat Soc B 2000;62:711-30.

14. Wang M-C, Chang S-H. Nonparamet- ric estimation of a recurrent survival function. J Am

Stat Assoc 1999;94:146-53.

15. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with

simvastatin on stroke and other ma- jor vascular events in 20536 people with

cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004;363:757-67.

16. The Indian Polycap Study (TIPS) Ef- fects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-

aged individuals without car- diovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind,

randomised trial. Lancet 2009;373:1341-51.