Pasien-pasien dengan kondisi epilepsi yang baru saja berkembang telah diterapi dengan

terapi tunggal CBZ dan telah mendapat follow up selama >12 bulan (<5 tahun). Selama
periode tersebut, pada pasien pria dan wanita sama-sama ditemukan bahwa kadar
kolesterol total dan LDL mengalami peningkatan yang signifikan, sedangkan kolesterol
HDL hanya meningkat pada pasien wanita (peningkatan rata-rata kolesterol HDL VS.
kadar awal sebelum pengobatan, 19%). Dalam penelitian kami, peningkatan konsentrasi
kolesterol HDL pada pasien dapat ditemukan pada kedua jenis kelamin, yaitu pasien
wanita maupun pria. Namun, temuan tersebut lebih signifikan pada pasien wanita.
Kadar kolesterol HDL pada pasien wanita yang telah kami teliti memiliki angka 27%
lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol, yaitu wanita yang sehat.
Peningkatan kolesterol HDL lebih sedikit pada pasien laki-laki (peningkatan rata-rata,
16%, dibandingkan dengan kelompok kontrol, laki-laki yang sehat).

Untuk mendeteksi kemungkinan faktor penyebab peningkatan kolesterol HDL pada

pasien yang diterapi dengan terapj tunggal CBZ, kami telah mengkorelasikan
konsentrasi kolesterol HDL dengan kadar serum CBZ dan mengukur latosterol, yang
merupakan salah satu prekursor kolesterol, indikator sintesis kolesterol hepar (Hepatic
cholesterol). Namun, kami tidak menemukan korelasi terkait dosis (dose-related
correlation) antara kolesterol HDL dan kadar CBZ, baik dalam konsentrasi total kadar
plasma CBZ ataupun dalam hubungannya dengan berat badan. Sebuah analisis
subkelompok antara kuintil dosis (dose quintiles) CBZ tidak menjelaskan adanya
perbedaan yang signifikan dalam hal kadar kolesterol HDL (Tabel 3). Kesimpulannya,
baik rasio latosterol maupun rasio latosterol terhadap kolesterol menunjukkan nilaj yang
berbeda antara pasien dengan kadar kolesterol tinggi dan pasien dengan kolesterol yang
rendah pada kedua jenis kelamin (Tabel 4). Dengan demikian kami tidak dapat
memberikan penjelasan yang konklusif mengenai perubahan metabolisme kolesterol
yang kami amati pada pasien yang diberi terapi tunggal CBZ. Kami mungkin dapat
berpendapat bahwa efek CBZ yang dapat menginduksi enzim pada sistem sitokrom P-
450 mikrosomal hepatik mungkin memberikan kontribusi terhadap peningkatan
kolesterol. Laporan sebelumnya berikut ini menunjukkan kemungkinan mekanisme
tersebut: Dalam sebuah penelitian yang dilaporkan oleh Luoina et a1. (1), hanya pasien
dengan induksi enzim hati terkait CBZ (CBZ-related hepatic enzyme) yang mengalami
peningkatan kolesterol HDL yang signifikan selama pengobatan. Induksi enzim hati
oleh CBZ dapat menyebabkan peningkatan kolesterol HDL dikarenakan terjadinya
peningkatan sintesis apolipoprotein A, yaitu partikel lipoprotein HDL utama.
Peningkatan kadar apolipoprotein A karena penurunan katabolisme mungkin pada
akhirnya berkontribusi pada peningkatan konsentrasi serum HDL (29). Peningkatan
kadar apolipoprotein A telah didokumentasikan pada pasien yang mendapat terapi CBZ
(3). Oleh karena itu, perubahan metabolisme apolipoprotein A merupakan mekanisme
yang mungkin menyebabkan terjadinya peningkatan kadar kolesterol HDL.

Temuan lain dalam penelitian kami adalah konsentrasi kolesterol LDL yang lebih tinggi
pada pasien dari kedua jenis kelamin selama pengobatan dengan CBZ. Mengenai
penjelasan untuk mengapa dapat terjadi peningkatan kadar LDL masih harus dicari tahu
lebih dalam lagi. Studi pada orang yang diobati dengan phenobarbitone (PB; obat
anticonvulsant penginduksi enzim seperti CBZ/enzyme-inducing anticonvulsant drug
like CBZ) telah mencatat adanya peningkatan aktivitas enzim pembatas laju sintesis
kolesterol (Cholesterol Synthesis Rate-Limiting Enzyme) 3-hidroksi-3-metil-glutaril-
CoA reduktase (HMG-CoA reduktase; peningkatan rata-rata dari 161+ 3,4 hingga 318
+82 pmol/mikrogram/mnt; 30). Kesimpulannya, bahwa peningkatan kadar LDL
mungkin (sebagian) dapat dijelaskan oleh mekanisme tersebut. Namun, jika
peningkatan reduktase HMG-CoA merupakan mekanisme utama peningkatan LDL,
kami telah memperkirakan bahwa akan terjadi peningkatan paralel dalam rasio
lathosterol/kolesterol. Seperti yang kami tunjukkan pada pasien kami, nyatanya baik
rasio lathoterol maupun latosterol/kolesterol tidak meningkat. Oleh karena itu,
peningkatan reduktase HMG-CoA tidak ada relasinya dan bukan merupakan mekanisme
yang relevan dalam peningkatan kolesterol LDL pada orang yang mendapat terapi CBZ.
Franzoni et a1. (8), yang telah meneliti pengaruh berbagai obat antiepilepsi (AED)
seperti CBZ, PB, fenitoin (PHT), dan valproat (VPA), membahas kemungkinan
pengaruh CBZ pada metabolisme kolesterol, yang dapat menyebabkan terjadinya
kompetisi dalam penguraian kolesterol menjadi asam empedu. Dengan demikian CBZ
dapat menginduksi P-450 tetapi, pada saat yang sama, CBZ mungkin juga mengurangi
kapasitas bebas P-450 (free P-450 capacity) untuk metabolisme kolesterol. Hipotesis ini
mungkin didukung oleh temuan kami sebagaimana CBZ sejauh ini tidak kami temukan
dapat mempengaruhi sintesis kolesterol; dengan demikian interaksi pada tingkat
metabolisme kolesterol menjadi asam empedu lah yang mungkin merupakan
mekanisme aksi yang berpengaruh, bukan pada tahap sintesis.

Aspek yang relevan secara klinis dari temuan-temuan mungkin dapat mempengaruhi
kadar kolesterol pada manifestasi PJK. Diketahui bahwa peningkatan kadar kolesterol
HDL menurunkan risiko kematian akibat PJK dan pada populasi yang tidak diobati,
pada pasien wanita memiliki insiden PJK yang lebih rendah. Secara jelas dapat
dikatakan bahwa, setidaknya sebagian, insiden PJK yang lebih rendah pada wanita
berhubungan dengan peningkatan kadar kolesterol HDL (10,15-17,31). Oleh karena itu
terapi dengan CBZ mungkin berkontribusi pada tingkat kejadian PJK yang lebih rendah
pada pasien dengan epilepsi, seperti yang didokumentasikan dalam studi Finlandia oleh
Erila, yang telah dilaporkan oleh Luoma (14,32). Dalam studi otopsi dari 1.961 pasien
meninggal dunia dengan riwayat penyakit epilepsi antara tahun 1967 dan 1973,
ditemukan 189 kematian terkait PJK. Tingkat mortalitas PJK adalah 11,3% pada pria
dan 6,5% pada wanita. Angka tersebut adalah angka yang jauh lebih rendah
dibandingkan dengan populasi Finlandia dengan tingkat kematian PJK sebesar 22,9%
pada pria dan 14,3% pada wanita. Data ini telah dikonfirmasi oleh Muuronen et al. (13),
yang melakukan studi kasus-kontrol otopsi pada 1.399 pengguna AED yang meninggal
antara tahun 1978 dan 1980. Penulis telah melaporkan tingkat kematian PJK yang
secara signifikan lebih rendah pada pengguna AED dibandingkan dengan kelompok
kontrol yang sesuai usia dan jenis kelamin (18,4% vs 27,3%, p <0,001). Data
epidemiologi tersebut mendukung pentingnya mempertimbangkan terapi CBZ untuk
perubahan kolesterol lipoprotein. Untuk meneliti mekanisme peningkatan kolesterol
HDL dan LDL sehubungan dengan metabolisme apolipoprotein, kami telah memulai
studi prospektif pada sukarelawan sehat untuk menjelaskan mekanisme sintesis dan
katabolisme lipoprotein dan katabolisme sebelum dan selama pengobatan dengan CBZ.