Rasio Nitrogen Urea Darah/Kreatinin Mengidentifikasi Bentuk Resiko

Tinggi Reversibel dari Disfungsi Ginjal pada Pasien dengan Gagal Jantung
Dekompensata Akut

Meredith A. Brisco, M, MDSCE, Steven G. Coca, DO, Jennifer Chen, MD,

Anjali Tiku Owens, MD, Brian D. McCauley, BS, Stephen E. Kimmel, MD.
MSCE, dan Jeffrey M. Testani, MD, MTR

ABSTRAK

Latar Belakang--Mengidentifikasi disfungsi ginjal reversibel dalam kondisi

gagal jantung adalah hal yang menantang. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengevaluasi apakah peningkatan rasio masuknya nitrogen urea darah/kreatinin
darah (BUN/Cr) dapat mengidentifikasi pasien gagal jantung dekompensata yang
cenderung mengalami peningkatan fungsi ginjal (IRF) dengan pengobatan.

Metode dan Hasil—Kami meninjau rawat inap dengan diagnosis gagal jantung.
IRF didefinisikan sebagai peningkatan fungsi ginjal ≥ 20% dan memburuknya
fungsi ginjal (renal dysfunction, RD) sebagai penurunan ≥ 20% dari laju filtrasi
glomerulus (LFG). IRF terjadi pada 31% dari 896 pasien yang memenuhi kriteria
inklusi. BUN/Cr yang lebih tinggi berkaitan dengan IRF rawat inap (odds ratio,
peningkatan 1.5 per 10; Interval kepercayaan 95% [CI], 1,3-1,8; P < 0,001),
sebuah asosiasi yang bertahan setelah penyesuaian untuk karakteristik dasar (OR
1.4; 95% CI, 1.1–1.8; P = 0.004). Namun, BUN/Cr yang lebih tinggi juga
berkaitan dengan memburuknya fungsi ginjal (OR 1.4; 95% CI, 1,1-1,8; P =
0,011). Khususnya, pada pasien dengan peningkatan BUN/Cr, risiko kematian
terkait RD (estimasi laju filtrasi glomerulus < 45) adalah substansial (hazard
ratio; HR, 2,2; 95% CI, 1,6-3,1; P < 0,001). Namun, pada pasien dengan BUN/Cr
normal, RD tidak berkaitan dengan peningkatan mortalitas (HR 1,2; 95% CI,
0,67-2,0; P = 0,59; interaksi p = 0,03).

Kesimpulan—Peningkatan BUN/Cr saat masuk rumah sakit mengidentifikasi

pasien gagal jantung dekompensata yang cenderung akan mengalami IRF
(improvement in renal function, perbaikan fungsi ginjal) dengan pengobatan,
memberikan bukti konsep bahwa RD reversibel masih bisa diobati. Namun,
perbaikan ini nampaknya bersifat sementara, dan RD pada peningkatan BUN/Cr
masih berkaitan erat dengan kematian. Penelitian lanjutan masih diperlukan untuk
mengembangkan strategi untuk deteksi dan pengobatan yang optimal dari pasien-
pasien beresiko tinggi ini.

Kata Kunci—Sindrom kardiorenal, gagal jantung, mortalitas

PENDAHULUAN

Disfungsi ginjal (RD) adalah temuan umum pada gagal jantung (HF) dan
merupakan salah satu indikator prognostik paling kuat pada pasien ini.1,2 Namun,
beberapa mekanisme berbeda yang mampu menyebabkan penurunan laju filtrasi
glomerulus (GFR) pada HF dan mekanisme yang mendasari penurunan GFR
kemungkinan memiliki implikasi prognostik dan terapeutik yang penting.3-6
Sayangnya, kemajuan diferensiasi subtipe mekanistik potensial RD masih
terbatas.

Rasio BUN/Cr telah banyak digunakan dalam pengobatan klinis untuk

membedakan RD prerenal dari penyakit parenkim ginjal intrinsik. Kemampuan
diskriminatif BUN/Cr didasarkan pada mekanisme intrarenal yang mengatur
penanganan urea tubular. Dalam kondisi stresor prerenal, seperti dehidrasi,
aktivasi neurohormonal ginjal yang signifikan (yaitu, peningkatan vasopresin,
aktivitas saraf simpatis ginjal, dan sumbu renin-angiotensin-aldosteron) reabsorpsi
urea tidak proporsional dibandingkan dengan kreatinin.8 Demikian pula, RD yang
diinduksi HF juga secara tradisional telah diklasifikasikan sebagai bentuk prerenal
dari RD, dan aktivasi neurohormonal ginjal dihipotesiskan untuk mewakili
kontributor mekanistik terkemuka untuk asal-usul bentuk RD ini. Dengan
demikian, fisiologi yang sama yang memungkinkan BUN/Cr untuk membedakan
penyakit ginjal intrinsik kronis dari dehidrasi juga harus berlaku untuk diferensiasi
RD yang disebabkan oleh HF. Khususnya, kami baru-baru ini melaporkan bahwa
BUN/Cr dapat membedakan subkelompok penting secara klinis dari RD
sebagaimana dibuktikan oleh temuan bahwa pada dasarnya semua risiko kematian
yang disebabkan oleh RD terbatas pada pasien dengan peningkatan BUN/Cr.4

Mengingat bahwa sebagian besar bentuk prerenal RD bersifat reversibel jika

pengobatna yang tepat dilakukan, adalah hal yang tidak mustahil jika beberapa
bentuk RD yang diinduksi HF juga bersifat reversibel. Fakta bahwa perbaikan
fungsi ginjal (IRF) nampaknya terjadi sampai pada 30% pasien HF dekompensata
akut dengan kembalinya kemampuan kompensasi mereka mendukung
kemungkinan ini.13,14 Mengingat bahwa peningkatan BUN/Cr berkaitan dengan
fisiologi prerenal reversibel, kami menduga bahwa peningkatan rasio BUN/Cr
saat masuk rumah sakit akan mengidentifikasi pasien dengan RD terinduksi HF
reversibel yang akan membaik dengan pengobatan pada HF dekompensatanya.
Namun, mengingat bahwa IRF bersifat sementara pada kebanyakan pasien, kami
juga menduga bahwa terlepas dari potensi reversibilitasnya ini, RD dalam
peningkatan rasio BUN/Cr akan tetap berkaitan dengan kelangsungan hidup yanb
buruk.13,14 Tujuan utama penelitian ini adalah untuk menentukan apakah BUN/Cr
awal dapat mengidentifikasi pasien dengan RD reversibel dan untuk memvalidasi
observasi kami sebelumnya bahwa RD pada peningkatan BUN/Cr berkaitan
dengan perburukan kelangsungan hidup dalam populasi penelitian yang sama.

METODE

Kami melibatkan pasien yang masuk rumah sakit dari tahun 2004-2009 di layanan
pengobatan kardiologi dan penyakit dalam di Rumah Sakit Universitas
Pennsylvania dengan diagnosis utama HF kongestif. Kriteria inklusi adalah kadar
peptida natriuretik tipe B (BNP) > 100 pg/ml dalam 24 jam masuk rumah sakit,
panjang perawatan 3-14 hari, dan availabilitas kreatinin serum dan kadar BUN.
Ada 7 pasien tanpa kadar BUN serum awal yang tersedia yang memenuhi semua
kriteria inklusi lainnya. Pasien dengan terapi penggantian ginjal atau yang dirawat
di layanan kardiologi intervensi dikeluarkan dari penelitian. Pada pasien dengan
riwayat rawat inap berilang, kami mengambil rawat inap pertama saja. Fungsi
ginjal setelah kepulangan dipastikan pada subset pasien dengan data yang tersedia
seperti yang dijelaskan sebelumnya.13

Estimasi LFG (eLFG) dihitung menggunakan diet modifikasi variabel-4 dan

persamaan penyakit ginjal.15 IRF diartikan sebagai peningkatan fungsi ginjal ≥
20% selama rawat inap dan perburukan fungsi ginjal pasca-pemulangan (WRF)
adalah penurunan eLFG ≥ 20% dari waktu kepulangan sampai kunjungan rawat
jalan, sesuai dengan penelitian sebelumnya mengenai IRF dan WRF.3,5,6,13,14,16,17
Semua penyebab kematian ditentukan melalui indeks kematian Social Security.18
Dosis diuretik loop diubah menjadi setara dengan dosis furosemide dengan 1 mg
bumetanide = 20 mg torsemide = 80 mg furosemide untuk diuretik oral dan 1 mg
bumetanide = 20 mg torsemide = 40 mg furosemide untuk diuretik intravena.
Penelitian ini telah disetujui oleh komisi etik Rumah Sakit Universitas
Pennsylvania.

ANALISIS STATISTIK

Tujuan utama analisis ini adalah untuk mengevaluasi hubungan antara BUN/Cr
saat masuk rumah sakit dan IRF selama penatalaksanaan HF dekompensata akut.
Untuk tujuan analisis primer, BUN/Cr dianggap sebagai kovariat kontinyu. Nilai
dilaporkan dalam bentuk rata-rata±SD, median (persentil ke-25 s.d 75), dan
persentase. Uji Student t independen atau Wilcoxon digunakan untuk
membandingkan variabel kontinyu. Uji Pearson χ2 digunakan untuk mengevaluasi
hubungan antara variabel kategorik. Koefisien korelasi Spearman digunakan
untuk memeriksa dependensi statistik antara 2 variabel. Untuk membantu
interpretabilitas dari statistik deskriptif terkait BUN/Cr, variabel ini
didikotomisasi sebagai ≥ 20 atau < 20 (sehubungan dengan praktik klinis umum)
untuk analisis ini. Analisis regresi logistik multivariabel dilakukan untuk
memperkirakan hubungan antara BUN/Cr dan IRF setelah mengatur faktor
perancu sedemikian rupa. Kovariat kandidat untuk model multivariabel diperoleh
dengan karakteristik klinis skrining untuk hubungan dengan IRF pada P ≤ 0.2,
namun dasar teoretis untuk perancu potensial secara manual didorong menjadi
model akhir. Di samping itu, kovariat yang berkaitan dengan mortalitas pada P ≤
0.2 juga secara manual didorong menjadi model akhir untuk memastikan bahwa
hubungan antara BUN/Cr dan IRF tidak diatur oleh tingkat keparahan penyakit
yang lebih besar pada pasien baik dengan IRF maupun peningkatan BUN/Cr.
Sejumlah 24 kovariat dimasukkan ke dalam langkah pertama pembangunan
model, dan 17 variabel dimasukkan dalam model akhir. OR dilaporkan untuk
setiap peningkatan 10 BUN/Cr. Model hazard proporsional digunakan untuk
mengevaluasi hubungan waktu-dan-kejadian dengan mortalitas akibat semua
penyebab. Kovariat kandidat yang dimasukkan ke dalam model adalah kovariat
dengan hubungan univariat dengan mortalitas akibat semua penyebab P ≤ 0.2 dan
pembangunan model dilakukan secara analog untuk model regresi logistik. Rasio
hazard (HR) juga dilaporkan per peningkatan 10 BUN/Cr. Untuk menguji efek
BUN/Cr dalam hubungan antara eLFG dan kematian, kurva Kaplan-Meier untuk
kematian dari semua penyebab diplot untuk 4 kombinasi kelompok antara pasien
dengan dan tanpa peningkatan BUN/Cr yang didefinisikan sebagai BUN/Cr pada
kuartil tertinggi dan terendah (sehubungan dengan penelitian sebelumnya) dan
pasien dengan dan tanpa RD signifikan (eLFG < 45 ml/menit/1.73 m2).4
Kemaknaan statistik ditentukan dengan uji log-rank. HR spesifik stratum dan
interval kepercayaan (CI) 95% diturunkan dari model hazard proporsional dari
data individu dan kemaknaan interaksi secara formal dinilai dalam model yang
menggabungkan istilah untuk efek utama fungsi ginjal, efek utama BUN/Cr, dan
interaksi antara variabel-variable ini. Analisis statistik dilakukan menggunakan
Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), dan kemaknaan statistik adalah nilai P
2-sisi < 0.05 dengan pengecualian uji interaksi di mana kemaknaan adalah nilai P
< 0.1.

HASIL

Secara keseluruhan, 896 pasien memenuhi kriteria inklusi. 31% dari populasi (n =
278_ mengalami IRF selama rawat inap dengan rata-rata perbaikan eLFG pada
pasien ini 43.7±27.2%. Sisanya mengalami perbaikan rerata eGFR dari masuk
rumah sakit sampai eGFR tertinggi selama penelitian hanya 5.3±6.7%. deskripsi
rinci dari karakteristik dasar, pengaruh pengobatan, dan prognosis yang berkaitan
dengan IRF telah dijelaskan sebelumnya.13

Rata-rata BUN/Cr awal dalam kohor ini adalah 18.6±7.7 dengan median 17 dan
rentang interkuartil 13.3-22.2. BUN/Cr awal menunjukkan korelasi yang sangat
lemah dengan kreatinin serum awal (r = 0.071; P = 0.03) dan eGFR (r = 0.18; P <
0.001). karakteristik dasar dari pasien dengan dan tanpa BUN/Cr ≥ 20 ditunjukkan
dalam Tabel 1. Pasien dengan peningkatan BUN/Cr lebih cenderung berkulit
putih, berusia tua, dan memiliki penyebab iskemik untuk HF yang ia derita.
Penanda kongesti vena lebih sering ditemukan pada pasien dengan peningkatan
BUN/Cr, meliputi peningkatan tekanan vena jugular dan adanya edema perifer. Di
samping itu, peningkatan kelompok BUN/Cr memiliki banyak indeks dasar yang
sesuai dengan tingkat keparahan HF yang lebih besar, seperti eLFG awal yang
rendah, natrium serum, hemoglobin, dan tekanan darah sistolik, serta kadar BNP
yang lebih tinggi.

BUN/Cr awal secara bermakna berkaitan dengan IRF (OR 1.5/10 peningkatan
BUN/Cr; CI 95% 1.3-1.8, P < 0.001) (Gambar 1). Hubungan antara BUN/Cr dan
IRF adalah linear sepanjang nilai BUN/Cr.19 Pasien dengan BUN/Cr yang lebih
tinggi juga memiliki kecenderungan yang lebih tinggi untuk memenuhi kriteria
untuk IRF pada waktu kepulangan (OR 1.5; CI 95% 1.2-1.8; P < 0.001). BUN/Cr
masih berkaitan dengan IRF setelah pengaturan eLFG dasar (OR 1.4; CI 95%,
1.2-1.7; P < 0.001) dan faktor dasar yang berkaitan dengan IRF (usia, ras,
hipertensi, diabetes melitus, patogenesis HF iskemik, distensi vena jugular, fraksi
ejeksi, tekanan darah sistolik, dosis diuretik loop, penggunaan ACE-I atau ARB,
penggunaan beta-blocker, spironolakton, thiazide, nitrat, kadar BNP, natrium
serum, dan hemoglobin serum) (OR 1.4; 95% CI 1.1-1.8; P = 0.004). Hasilnya
serupa ketika membandingkan BUN/Cr ≥ 20 dengan BUN/Cr < 20, kuartil atas
BUN/Cr versus sisa populasi, tertil atas BUN/Cr versus sisa populasi, dan
BUN/Cr di atas dan di bawah median untuk analisis yang diatur dan tidak diatur
(Tabel 2). BUN awal menunjukkan hubungan univariat bermakna dengan IRF
(OR, 1.02; 95% CI, 1.01–1.02; P < 0.001). Ketika BUN dan BUN/Cr awal diuji
bersama dalam model regresi untuk eLFG awal, hanya BUN/Cr yang memiliki
hubungan bermakna dengan IRF ((BUN/Cr OR, 1.4; 95% CI, 1.09–1.82; P=0.01;
BUN OR, 1.0; 95% CI, 0.99–1.01; P=0.93).

Dalam populasi keseluruhan, BUN/Cr meningkat rata-rata 16,6±40,2% dari

masuk ke keluar (P < 0,001). Menariknya, tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam tingkat peningkatan BUN/Cr antara pasien yang memenuhi kriteria untuk
IRF saat keluar dibandingkan dengan mereka yang tidak (14,7±39,5% vs
17,0±40,3% peningkatan; P = 0,50). Kurangnya perbedaan ini tampaknya
sebagian besar didorong oleh fakta bahwa pasien dengan IRF memiliki
peningkatan yang relatif lebih besar dalam kreatinin serum (peningkatan 25,0%)
dibandingkan dengan peningkatan mereka dalam BUN (peningkatan 13,8%), yang
pada akhirnya mengarah ke pemburukan bersih dalam rasio.

Gambar 1. Kejadian perbaikan fungsi ginjal selama rawat inap dengan rasio
BUN/Cr yang lebih tinggi secara progresif. IRF menandakan perbaikan fungsi
ginjal. IRF diartikan sebagai peningkatan laju filtrasi glomerulus ≥ 20%.

BUN/Cr dan FUNGSI GINJAL PASCA KEPULANGAN

Kejadian WRF pasca-kepulangan (n = 452, 50.4% populasi) adalah 39.2%.

Pentingnya, tidak ada perbedaan bermakna antara BUN/Cr awal 18.3±7.4 versus
18.9±7.9; P=0.2) atau IRF (30.4% versus 31.5%; P=0.7) pada pasien dengan dan
tanpa data pasca-kepulangan. Pasien dengan BUN/Cr awal yang lebih tinggi
cenderung mengalami WRF pasca-kepulangan (OR, 1.4/10 peningkatan; 95% CI,
1.1–1.8; P=0.011). Hubungan ini tidak berubah setelah pengaturan eGFR awal
(OR, 1.4 per 10 increase; 95% CI, 1.1–1.8; P=0.016), eLFG saat pulang (OR
1.4/10 peningkatan BUN/Cr; 95% CI, 1.1–1.8; P=0.020). Tidak ada perbedaan
bermakna dalam kekuatan hubungan antara BUN/Cr dan WRF pasca-kepulangan
antara pasien yang mengalami atau tidak mengalami IRF selama rawat inap
(interaksi p = 0.96). Hubungan ini tidak terdeteksi untuk BUN/Cr pulang (OR,
1.1/10 peningkatan; 95% CI, 0.9–1.6; P=0.28), penemuan yang tidak berubah
meskipun kami mengatur eLFG awal (P = 0.33), eLFG pulang (P = 0.22), dan
perubahan eLFG (P = 0.30).

BUN/Cr, RD, dan MORTALITAS

44% populasi meninggal dunia selama tindak lanjut median 2.6 tahun. BUN/Cr
awal secara bermakna berkaitan dengan peningkatan kematian dalam populasi ini
(HR 1.8/10 peningkatan, 95% CI 1.6-2.0; P= 0.001), sebuah hubungan yang
bertahan meski eLFG dimanipulasi (Tabel 3). Mengatur karakteristik dasar,
kondisi medis kronis, penggunaan obat, dan data laboratorium awal tidak
mengeliminasi hubungan independen dari peningkatan BUN/Cr dengan mortalitas
(Tabel 3). eLFG awal juga secara bermakna berkaitan dengan kematian (HR
1.1/penurunan LFG 10 ml/menit/1.73 m2; 95% CI, 1.1-1.2; P < 0.001), hubungan
yang bertahan bahkan setelah manipulasi BUN/Cr (HR 1.1/penurunan LFG 10
ml/menit/1.73 m2; 95% CI 1.1-1.2; P < 0.001) dan karakteristik awal (HR
1.1/penurunan LFG 10 ml/menit/1.73 m2; 95% CI 1.0-1.1; P = 0.017). sesuai
dengan temuan kami sebelumnya dalam populasi lain, ada modifikasi efek yang
bermakna oleh BUN/Cr pada hubungan antara eLFG dan kematian (interaksi p
untuk variabel kontinyu = 0.04).4 Pada pasien dengan BUN/Cr di kuartil atas,
resiko kematian yang berkaitan dengan eLFG tetap bermakna (HR 1.2/penurunan
LFG 10 ml/menit/1.73 m2; 95% CI 0.97-1.1; P = 0.25; interaksi p = 0.029). Sesuai
dengan temuan kami sebelumnya, modifikasi efek ini diperkuat oleh pengaturan
karakteristik dasar seperti usia, jenis kelamin, ras, hipertensi, penyakit arteri
koroner, kadar BNP, natrium, tekanan darah sistolik, denyut nadi, dosis diuretik
loop, dan penggunaan ACEI atau ARB (interaksi p untuk variabel kontinyu
0.016). Hasil serupa juga ditemukan ketika eLFG dikotomisasi pada pasien
dengan atau tanpa RD sedang-ke-berat (eLFG ≤ 45 ml/menit/1.73 m2) di mana
resiko yang berkaitan dengan RD substansial pada pasien dengan BUN/Cr pada
kuartil atas (HR 2.2, 95% IC 1.6-3.1; P < 0.001) dan tidak terdeteksi pada pasien
dengan BUN/Cr pada kuartil bawah (HR 1.2, 95% IC 0.67-2.0, P = 0.59; interaksi
p = 0.03) (Gambar 2). Walaupun resiko kematian yang berhubungan dengan RD
juga berbeda antara mereka dengan BUN awal di kuartil atas vs bawah (interaksi
p 0.08), ketika kedua interaksi antara BUN awal dan RD serta interaksi antara
BUN/Cr dan RD diuji dalam model yang sama, hanya interaksi antara BUN/Cr
dan RD yang tetap bermakna dengan mortalitas (interaksi p BUN/Cr x RD = 0.03;
interaksi p BUN x RD = 0.26).
 Gambar 2. Kurva kelangsungan hidup Kaplan-Meier yang dikelompokkan
berdasarkan rasio BUN/Cr dan disfungsi ginjal. eLFG menandakan estimasi laju
filtrasi glomerulus. BUN/Cr didikotomisasi sebagai kuartil atas vs bawah.

PEMBAHASAN

Temuan utama dari penelitian ini adalah hubungan yang kuat antara peningkatan
BUN/Cr dan peningkatan fungsi ginjal selama pengobatan gagal jantung akut
dekompensasi. Bahkan setelah penyesuaian untuk komorbiditas yang diketahui
berdampak pada fungsi ginjal, serta obat-obatan yang mempengaruhi GFR,
peningkatan BUN/Cr saat masuk tetap sangat terkait dengan IRF. Namun, IRF
diamati setelah pengobatan HF dekompensasi standar sering bersifat sementara,
dan RD pada BUN/Cr tinggi tetap sangat terkait dengan penurunan kelangsungan
hidup. Temuan-temuan ini memberikan bukti konsep bahwa tidak hanya
identifikasi prospektif dari bentuk-bentuk RD potensial dapat dimungkinkan,
tetapi juga bahwa bentuk RD ini tampaknya mewakili, mungkin, fenotip
kardiorenal yang paling penting secara prognostik dalam HF.

Urea memainkan peran mendasar dan langsung dalam homeostasis cairan dan
natrium, proses yang diatur dengan ketat oleh sistem neurohormonal. Akibatnya,
selama masa aviditas cairan dan natrium, seperti penurunan volume intravaskular
atau HF, laju ekskresi urea berkurang di luar proporsi terhadap penurunan GFR,
akhirnya mengarah ke peningkatan BUN/Cr.10,22 Namun, dengan penyakit
parenkim ginjal intrinsik, cacat utama yang mengarah ke RD adalah kehilangan
nefron yang ireversibel daripada aktivasi neurohormonal. Sebagai hasilnya, laju
klirens urea berkurang secara paralel dengan GFR, menghasilkan BUN/Cr
normal. Disasosiasi yang dimediasi secara neurohormonal antara reabsorpsi urea
dan filtrasi glomerulus membentuk dasar untuk aplikasi klinis BUN/Cr yang
tersebar luas untuk diferensiasi RD prerenal dari penyakit parenkim ginjal
intrinsik. Mengingat peran kunci neurohormon dalam patogenesis HF dan bentuk
prerenal reversibel dari RD, fisiologi ini dapat mewakili benang merah yang
menghubungkan penemuan reversibilitas dan peningkatan risiko kematian.
Kami sebelumnya telah melaporkan bahwa sebagian besar pasien yang
mengalami IRF selama pengobatan dekompensasi gagal jantung sebenarnya
memiliki kekambuhan RD pasca kepulangan berulang. Demikian pula, dalam
analisis saat ini, kami menemukan bahwa peningkatan BUN/Cr awal juga terkait
dengan peningkatan kejadian WRF pasca-kepulangan, terlepas dari eGFR keluar
atau perubahan eGFR selama rawat inap. Pengamatan ini memungkinkan
beberapa spekulasi tentang bagaimana BUN/Cr dapat mengidentifikasi bentuk RD
yang berpotensi reversibel dan juga terkait dengan peningkatan mortalitas yang
signifikan. Karena perawatan HF yang tersedia saat ini tidak mampu
meningkatkan fungsi ginjal ke tingkat supranormal, untuk peningkatan fungsi
ginjal menjadi mungkin, RD reversibel harus ada pada awal (dengan patogenesis
yang paling mungkin menjadi RD yang diinduksi oleh HF parah). Mengingat
bahwa pasien yang mengalami IRF kemungkinan lebih sakit pada awal dan
peningkatan keparahan penyakit sebagian besar bersifat sementara, dapat
dipahami bagaimana BUN/Cr yang meningkat berpotensi dikaitkan dengan RD
reversibel tetapi juga memperburuk kelangsungan hidup. Namun, kami juga telah
melaporkan sebelumnya bahwa pada beberapa pasien yang mempertahankan IRF
jangka panjang, sebenarnya mungkin ada peningkatan kelangsungan hidup yang
terkait dengan IRF.13 Meskipun sekali lagi spekulatif, pengamatan ini
meningkatkan kemungkinan bahwa strategi yang bertujuan menginduksi dan
mempertahankan IRF dapat berpotensi menyebabkan untuk hasil yang lebih baik.
Penanda, seperti BUN/Cr, dapat memungkinkan identifikasi calon pasien dengan
potensi IRF, memfasilitasi uji intervensi yang benar-benar dapat membuktikan
atau menyangkal hubungan sebab-akibat untuk asosiasi yang sangat kompleks ini.

Terlepas dari temuan bukti-konsep yang menjanjikan di atas, BUN/Cr adalah

ukuran yang kurang ideal dari penanganan urea ginjal dan dipengaruhi oleh
faktor-faktor non-ginjal, seperti diet dan protein katabolisme. Selanjutnya,
perkiraan GFR berbasis kreatinin juga memiliki keterbatasan signifikan sekunder
karena faktor-faktor, seperti ketergantungan kreatinin serum pada massa otot dan
sekresi tubular.24 Baru-baru ini, beberapa biomarker ginjal baru, seperti lipocalin
terkait-neutrofil gelatinase (NGAL), N-asetil-β-D-glucosaminidase (NAG), dan
molekul cedera ginjal 1 (KIM-1), telah menunjukkan spesifisitas tinggi dalam
deteksi cedera ginjal akut.25 Selanjutnya, saat ini, penanda filtrasi yang tersedia
secara luas, cystatin C menawarkan keuntungan pengaruh terbatas dari massa
tubuh tanpa lemak dan sekresi tubular. Adalah masuk akal untuk berhipotesis
bahwa mengingat sinyal kuat yang dapat ditunjukkan dengan menggunakan
metrik mentah, seperti BUN/Cr, biomarker ginjal tersebut dapat memberikan
kemampuan diskriminatif yang superior.

Ada beberapa batasan yang harus dipertimbangkan ketika menafsirkan hasil ini.
Pertama, mengingat desain penelitian retrospektif, kausalitas tidak mungkin
ditunjukkan dan residu perancu tidak dapat dikecualikan. Dokter tidak buta
terhadap ukuran fungsi ginjal dan, dengan demikian, mungkin telah mengubah
keputusan pengobatan dalam menanggapi data ini. Selain itu, mengingat bahwa
metodologi yang terbukti untuk mendeteksi dan secara optimal mengobati RD
reversibel dalam populasi ini tidak tersedia untuk dokter yang merawat, sangat
mungkin bahwa beberapa pasien dengan RD reversibel mungkin refraktori
terhadap pengobatan yang mereka terima (atau mungkin menerima pengobatan
yang mengarah ke tidak ada perbaikan atau memburuknya fungsi ginjal) dan,
dengan demikian, tidak mengalami IRF. Kemungkinan ini mungkin telah
menyebabkan perkiraan yang terlalu besar tentang besarnya hubungan antara
BUN/Cr dan RD reversibel. Selain itu, faktor-faktor non-neurohormonal, seperti
diet dan katabolisme protein, yang mempengaruhi reabsorpsi urea mungkin telah
menyebabkan potensi perancu yang tidak terkendali. Mengingat waktu ekuilibrasi
yang lambat dan faktor-faktor nonrenal yang memengaruhi kreatinin serum,
penilaian IRF berdasarkan eGFR berbasis kreatinin mungkin juga telah
menimbulkan bias. Analisis fungsi ginjal pasca kepulangan memiliki tingkat besar
data yang hilang, yang kemungkinan hilang tidak secara acak dan, dengan
demikian, mungkin memiliki bias signifikan yang melekat pada hasil. Sebagai
hasil dari keterbatasan di atas, temuan kami harus dianggap menghasilkan
hipotesis dan berfungsi terutama untuk memulai penyelidikan lebih lanjut.
KESIMPULAN

Pada HF dekompensata, peningkatan BUN/Cr mengidentifikasi pasien yang

kemungkinan mengalami IRF, memberikan bukti konsep bahwa RD reversibel
mungkin merupakan entitas yang dapat dilihat. Namun, peningkatan fungsi ginjal
yang diamati setelah pengobatan standar gagal jantung dekompensata tampaknya
sebagian besar bersifat sementara dan, mungkin sebagai akibatnya, RD dalam
pengaturan BUN/Cr yang meningkat tetap sangat terkait dengan kelangsungan
hidup yang memburuk. Penelitian lebih lanjut untuk mengembangkan metodologi
untuk deteksi dan pengobatan optimal pasien berisiko tinggi ini dibenarkan
dengan tujuan memfasilitasi perbaikan berkelanjutan dalam fungsi ginjal dan hasil
klinis yang berpotensi.
Tabel 1 Karakteristik dasar dan hubungannya dengan rasio BUN/Cr
BUN/Cr ≥ 20
Kohor Keseluruhan
Karakteristik Tidak Ya P
(n = 896)
(n = 5710 (n = 325)
Demografi
Umur, tahun 62.8±15.8 59.6±16.0 68.5±13.8 <0.001
Kulit putih 33.9% 24.3% 50.8% <0.001
Laki-laki 54.5% 56.6% 50.8% 0.094
Riwayat medis
Hipertensi 74.1% 75.4% 72.0% 0.268
DM 39.4% 37.3% 43.2% 0.084
CAD 42.8% 38.7% 50.5% 0.001
Kardiomiopati 24.6% 21.7% 29.5% 0.009
iskemik
Fraksi ejeksi ≥ 35.1% 33.9% 37.3% 0.304
40%
Hiperlipidemia 32.2% 29.8% 36.5% 0.040
Pemeriksaan
fisik awal
HR 89.8±20.0 92.2±20.7 85.5±17.9 <0.001
Tekanan darah 139.1±34.6 146.7±34.7 125.7±30.1 0.004
sistolik
Distensi vena 35.5% 32.6% 40.3% 0.025
jugular
Edema 15.4% 13.3% 19.2% 0.020
sedang-ke-
berat
Pengobatan
Beta-blocker 67.0% 63.1% 73.9% 0.001
ACEI/ARB 61.0% 59.9% 62.8% 0.397
Digoksin 22.5% 18.2% 30.1% <0.001
Antagonis 15.1% 11.6% 21.1% <0.001
aldosteron
Dosis diuretik 40 (0, 80) 40 (0, 80) 80 (20, 120) <0.001
loop, mg
Diuretik 11.6% 7.94% 18.0% <0.001
thiazide
Nitrat 16.5% 15.5% 18.3% 0.280
CCB 18.5% 19.2% 17.1% 0.428
Nilai lab (awal)
Na serum 138.6±4.3 139.1±3.8 137.7±5.0 <0.001
Hb 12.2±2.1 12.3±2.1 12.0±2.0 0.032
BNP 1299 (659.0, 2368) 1208 (637.2, 2849) 1479 (738.0, 2848) 0.004
eLFG 60.4±28.6 63.2±28.9 55.6±27.4 <0.001
Kreatinin 1.5±1.1 1.5±1.2 1.5±0.8 0.649
BUN 28.3±20.2 21.2±12.9 40.8±24.3 <0.001
 Tabel 2 Hubungan teratur dan tidak teratur dari rasio BUN/Cr dengan IRF oleh
definisi bervariasi dari BUN/Cr
Tidak Diatur Diatur
Definisi BUN/Cr
OR (95% CI) P OR (95% CI) P
Sebagai parameter
1.51 (1.26-1.81) <0.001 1.43 (1.12-1.83) 0.004
kontinyu
≥ 20 1.86 (1.39-2.49) <0.001 1.66 (1.15-2.41) 0.007
Didikotomisasi sebagai
kuartil atas vs sisa 1.72 (1.25-2.37) <0.001 1.54 (1.02-2.32) 0.038
populasi
Didikotomisasi sebagai
1.86 (1.40-2.50) <0.001 1.73 (1.19-2.50) 0.004
tertil atas vs sisa populasi
Didikotomisasi sebagai
1.70 (1.27-2.26) <0.001 1.47 (1.01-2.14) 0.044
median atas vs bawah

Tabel 3 Hubungan antara BUN/Cr dan kematian karena berbagai penyebab

Hubungan HR (95% CI) P
Tidak diatur 1.8 (1.6-2.0) <0.001
Diatur untuk eLFG awal 1.7 (1.5-1.9) <0.001
Diatur untuk karakteristik awal 1.3 (1.1-1.5) 0.001