Penggunaan Proton Pump Inhibitor dan Risiko Penyakit Ginjal Kronis

PENTINGNYA Proton pump inhibitor (PPIs) adalah obat yang paling sering digunakan di
seluruh dunia dan telah dikaitkan dengan nefritis interstitial akut. Kurang diketahui tentang
hubungan antara penggunaan PPI dan penyakit ginjal kronis (CKD).
TUJUAN Untuk mengukur hubungan antara penggunaan PPI dan kejadian CKD dengan
populasi berbasis kohort.
DESAIN, PENGATURAN, DAN PESERTA Secara total, 10.482 peserta dalam Risiko
Atherosclerosis di Komunitas mempelajari dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus
setidaknya 60 mL / menit / 1,73 m2 diikuti dari kunjungan awal antara 1 Februari 1996, dan
30 Januari 1999, ke 31 Desember 2011. Data dianalisis dari Mei 2015 hingga Oktober 2015.
Temuannya adalah direplikasi dalam administrasi kohort dari 248 751 pasien dengan perkiraan
glomerular laju filtrasi setidaknya 60 mL / menit / 1,73 m2 dari layanan Kesehatan Geisinger.
PAPARAN Penggunaan PPI yang dilaporkan sendiri dalam studi Risiko Atherosclerosis dalam
Komunitas atau resep PPI rawat jalan dalam kohort replikasi Sistem Kesehatan Geisinger.
Histamin2 (H2) penggunaan reseptor antagonis dianggap sebagai kontrol negatif dan
pembanding aktif.
HASIL DAN TINDAKAN UTAMA Insiden CKD didefinisikan menggunakan kode
diagnostik yang keluar rumah sakit atau meninggal dalam Risiko Atherosclerosis dalam Studi
Komunitas, dan oleh pasien rawat jalan berkelanjutan diperkirakan laju filtrasi glomerulus
kurang dari 60 mL / menit / 1,73 m2 di layanan Kesehatan Geisinger dengan studi kohort.
HASIL Di antara 10.482 peserta dalam studi Risiko Atherosclerosis dalam Komunitas, usia
rata-rata (SD) adalah 63,0 (5,6) tahun, dan 43,9% adalah laki-laki. Dibandingkan dengan bukan
pengguna, PPI pengguna lebih sering ras kulit putih, obesitas, dan minum obat antihipertensi.
Proton penggunaan inhibitor pompa dikaitkan dengan kejadian CKD dalam analisis yang tidak
disesuaikan (rasio bahaya [SDM], 1,45; 95% CI, 1,11-1,90); dalam analisis disesuaikan dengan
demografis, sosial ekonomi, dan variabel klinis (SDM, 1,50; 95% CI, 1,14-1,96); dan dalam
analisis dengan PPI pernah menggunakan model sebagai variabel yang bervariasi waktu (HR
yang disesuaikan, 1,35; 95% CI, 1,17-1,55). Asosiasi itu bertahan ketika Pengguna PPI dasar
dibandingkan secara langsung dengan pengguna antagonis reseptor H2 (HR yang disesuaikan,
1.39; 95% CI, 1.01-1.91) dan dengan kecendrungan skor kecocokan bukan pengguna (HR,
1.76; 95% CI,1.13-2.74). Dalam Sistem replikasi kohort Kesehatan Geisinger, penggunaan
PPI dikaitkan dengan CKD dalam semua analisis, termasuk desain pengguna baru yang
bervariasi waktu (HR yang disesuaikan, 1,24; 95% CI, 1.20-1.28). Dosis PPI dua kali sehari
(HR yang disesuaikan, 1,46; 95% CI, 1,28-1,67) dikaitkan dengan risiko lebih tinggi daripada
dosis sekali sehari (HR yang disesuaikan, 1,15; 95% CI, 1,09-1,21).
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Penggunaan PPI dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi
insiden CKD. Penelitian di masa depan harus mengevaluasi apakah Pembatasan penggunaan
PPI mengurangi angka kejadian dari CKD.
 Penyakit Ginjal Kronis (CKD) mempengaruhi sekitar 13,6% orang dewasa di Amerika
Serikat,1 dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian dan kardiovaskular peristiwa, 2 dan
merupakan beban besar yang tidak proporsional sumber daya keuangan Medik.1 Meningkatnya
prevalensi CKD di antara masyarakat tidak dapat sepenuhnya dijelaskan oleh tren dalam
faktor-faktor risiko yang diketahui, seperti diabetes mellitus dan hipertensi, menunjukkan
bahwa variabel-variabel lain dapat berkontribusi pada proses penyakit. Penggunaan obat-
obatan mungkin merupakan faktor potensial, terutama mengingat kecenderungan polifarmasi.5
Mengidentifikasi faktor risiko iatrogenik untuk CKD mungkin membantu untuk
mempromosikan rasional penggunaan obat-obatan dan mengurangi beban CKD di seluruh
dunia.
Proton Pump Inhibitor (PPI) adalah salah satu obat yang paling sering diresepkan di
Amerika Serikat, dan memang sudah ada diperkirakan bahwa antara 25% dan 70% dari resep
ini tidak memiliki indikasi yang sesuai. 6 Durasi penggunaan sering melampaui pedoman yang
direkomendasikan, juga kecenderungan penggunaan PPI pada bayi dan anak-anak.9, 10 Sejak
pengenalan PPI ke pasar AS pada tahun 1990, beberapa studi observasional telah mengaitkan
penggunaan PPI dengan hasil kesehatan yang buruk tetapi serius, termasuk patah tulang
pinggul, 11 pneumonia yang didapat masyarakat, 12 infeksi Clostridium difficile, 13 akut nefritis
interstitial, 14,15 dan cedera ginjal akut (AKI) .16-18 Masuk akal bahwa penggunaan PPI juga
dapat menjadi faktor risiko untuk CKD, berpotensi dimediasi oleh AKI berulang, 19,20 atau oleh
hipomagnesemia, yang telah dikaitkan dengan penggunaan PPI 21 dan dengan insiden CKD.22
Sepengetahuan kami, tidak ada penelitian berbasis populasi mengevaluasi hubungan antara
penggunaan PPI dan risiko CKD.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengukur hubungan antara penggunaan PPI dan
kejadian penyakit ginjal pada populasi umum. Kami berhipotesis bahwa penggunaan PPI
adalah faktor risiko independen untuk CKD dan bahwa penggunaan Histamine2 (H2) antagonis
reseptor, kelas obat lain yang umum digunakan untuk mengobati penyakit refluks
gastroesofagus, tidak. Sebagai hasil sekunder, kami juga mengevaluasi hubungan antara
penggunaan PPI dan AKI. Analisis dilakukan dalam studi Atherosclerosis Risk in
Communities (ARIC), kohort berbasis populasi yang sudah berjalan lama, dan direplikasi pada
pasien yang menerima perawatan di Sistem Kesehatan Geisinger, sebuah kesehatan terpadu
sistem di pedesaan Pennsylvania.
Metode
Desain Studi dan Pengaturan Studi ARIC
Studi ARIC adalah studi kohort prospektif dari 15.792 orang dewasa 45 hingga 64
tahun yang direkrut sebagai populasi berbasis sampel dari 4 komunitas AS (Forsyth, North
Carolina; Jackson, Mississippi; pinggiran kota Minneapolis, Minnesota; dan Washington
County, Maryland). Peserta menghadiri yang pertama kunjungan antara 12 Januari 1987, dan
29 Maret 1990, dan menghadiri kunjungan berikutnya dengan selang waktu 3 tahun hingga
yang keempat kunjungan antara 1 Februari 1996, dan 30 Januari 1999. Kunjungan 5 terjadi
antara 1 Juni 2011, dan 30 Agustus 2013. Tanggal-tanggalnya analisis penelitian kami berasal
dari 1 Februari 1996 (studi ARIC kunjungan 4) hingga 31 Desember 2011. Studi ARIC telah
disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan di Universitas Indonesia Minnesota (Minneapolis),
Universitas Johns Hopkins (Baltimore, Maryland), Universitas Wake Forest (Winston-Salem,
Carolina Utara), Universitas Carolina Utara (Winston-Salem), Pusat Ilmu Kesehatan
Universitas Texas di Houston, dan Pusat Medis Universitas Mississippi (Jackson). Peserta
memberikan persetujuan tertulis. Semua peserta ditindaklanjuti melalui survei telepon tahunan
dan peninjauan daftar rumah sakit masyarakat hingga Desember 31, 2011. Kematian ditentukan
oleh survei telepon tentang kontak alternatif dan pengawasan obituari surat kabar setempat,
daftar kematian negara bagian, dan sertifikat kematian dari Departemen Statistik Vital. Rincian
lebih lanjut tentang kohort studi ARIC telah dipublikasikan sebelumnya.23
Peserta dalam Studi ARIC
Untuk penelitian ini, kami memasukkan 11.656 peserta yang menghadiri kunjungan 4.
Rasio kadar albumin urin terhadap tingkat kreatinin, faktor risiko penting untuk CKD, pertama
kali diperoleh pada kunjungan ini, dan beberapa peserta melaporkan penggunaan PPI sebelum
1996. Peserta yang kehilangan data untuk perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) atau rasio
albumin urin terhadap kreatinin (n = 215) atau yang memiliki eGFR kurang dari 60 mL / min
/ 1,73 m2 (n = 725) dikecualikan. Peserta dengan data yang hilang selama bertahun-tahun
pendidikan, status asuransi kesehatan, merokok, indeks massa tubuh (BMI), berarti tekanan
darah sistolik istirahat, penggunaan obat antihipertensi atau antikoagulan, atau hipertensi yang
lazim, diabetes mellitus, atau penyakit kardiovaskular (n = 234) juga dikeluarkan,
menghasilkan populasi penelitian sebanyak 10.482 peserta. Penggunaan set data lengkap
dengan beberapa imputasi untuk variabel yang hilang tidak mengubah inferensi; oleh karena
itu, kami menggunakan analisis kasus lengkap. Populasi penelitian untuk hasil sekunder AKI
mengecualikan orang dengan penyakit ginjal stadium akhir yang diketahui (ESRD) atau eGFR
kurang dari 15 mL / menit /1,73 m2 (n = 50). Oleh karena itu, termasuk beberapa peserta
dengan eGFR kurang dari 60 mL / mnt / 1,73 m2 tetapi sebaliknya dibangun dengan cara yang
sama (n = 11 145).
Pengukuran Penyakit Ginjal Insiden dalam Studi ARIC
Insiden CKD didefinisikan oleh kode diagnostik yang menunjukkan CKD saat keluar
dari rumah sakit (Klasifikasi Penyakit Internasional, Revisi Kesembilan, Modifikasi Klinis
[ICD-9-CM]) atau kematian (ICD-10- CM) atau dengan kejadian ESRD, sebagaimana
ditentukan melalui hubungan dengan United States Renal Data System Registry.24,25 Dalam 24
studi validasi sebelumnya yang menggunakan setidaknya 25% penurunan eGFR menjadi
kurang dari 60 mL / menit / 1,73 m2 pada kunjungan pasien rawat jalan sebagai standar rujukan
untuk CKD, sensitivitas kode diagnostik untuk mendefinisikan CKD adalah 35,5%, dan
spesifisitasnya adalah 95,7%. Insiden AKI didefinisikan oleh rawat inap atau kematian, dengan
kode diagnostik ICD-9-CM atau ICD-10-CM masing-masing sebesar 584.x atau N17.x.26
Peserta yang meninggal sebelum mengembangkan CKD, mangkir. , atau memiliki
kelangsungan hidup bebas penyakit hingga 31 Desember 2011, sudah disensor.
Pengukuran Penggunaan PPI dan Kovariat Lainnya dalam Studi ARIC
Penggunaan PPI dan antagonis reseptor H2 diukur pada kunjungan studi dasar melalui inspeksi
visual langsung dari botol pil untuk semua obat yang digunakan selama 2 minggu sebelumnya.
Paparan antihipertensi, antikoagulan, aspirin, statin, obat antiinflamasi diuretik, dan nonsteroid
diukur dengan cara yang sama. Paparan selanjutnya terhadap PPI dan antagonis reseptor H2
diperoleh sebagai bagian dari tindak lanjut telepon tahunan, yang mencakup pertanyaan tentang
penggunaan obat mulai bulan September 2006. Pada setiap telepon yang diikuti sejak 2006 dan
seterusnya, para peserta ditanyai untuk mengumpulkan semua obat yang mereka pakai dan
untuk "membaca nama-nama semua obat yang diresepkan oleh dokter."
Level dasar plasma dan kreatinin urin diukur dengan metode Jaffé kinetik yang
dimodifikasi.24 Persamaan dikembangkan oleh Ginjal Kronis Kolaborasi Epidemiologi
Penyakit digunakan untuk menghitung eGFR.27 Level albumin urin diukur menggunakan
nephelometer (BN100; Dade Behring atau IMMAGE; Beckman) .24 Tiga domain sosial-
ekonomi status nomik diukur, termasuk tingkat pendidikan tertinggi yang dilaporkan sendiri,
status asuransi kesehatan, dan pendapatan rumah tangga tahunan dalam 12 bulan sebelumnya.
Status merokok adalah kategori saat ini, sebelumnya, atau tidak pernah merokok pada awalnya,
dan BMI diturunkan. Hipertensi prevalen didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik minimal
140 mm Hg, tekanan darah diastolik setidaknya 90 mm Hg, atau penggunaan obat
antihipertensi yang dilaporkan sendiri dalam 2 minggu terakhir. Diabetes mellitus yang lazim
didefinisikan oleh konsentrasi glukosa darah puasa minimal 126 mg / dL, konsentrasi glukosa
acak minimal 200 mg / dL, laporan sendiri dari diagnosis dokter diagnosa diabetes mellitus,
atau penggunaan dilaporkan oleh mediasi untuk diabetes dalam 2 minggu terakhir (untuk
mengubah konsentrasi glukosa menjadi milimol per liter, kalikan dengan 0,0555). penyakit
kardiovaskular lazim didefinisikan sebagai hasil gabungan dari penyakit jantung koroner atau
stroke pada kunjungan 4.
Geisinger Health System Replication Cohort
Kohort replikasi terdiri dari 248 751 pasien dengan pasien rawat jalan eGFR minimal
60 mL / min / 1,73 m2 menerima perawatan antara 13 Februari 1997, dan 9 Oktober 2014, di
Sistem Kesehatan Geisinger, kesehatan pedesaan yang besar sistem perawatan di Pennsylvania
tengah dan timur laut. Peserta dipilih pada titik waktu paling awal ketika mereka memiliki
tingkat kreatinin dan tekanan darah sistem. Insiden CKD didefinisikan sebagai eGFR rawat
jalan pertama kurang dari 60 mL / min / 1,73 m2 yang dipertahankan pada semua penilaian
eGFR berikutnya atau sebagai pengembangan ESRD, yang dipastikan melalui hubungan
dengan registri Sistem Data Ginjal Amerika Serikat. Insiden AKI didefinisikan sebagai kode
ICD-9-CM dari 584.x, dan kematian telah diverifikasi melalui hubungan dengan Indeks
Kematian Nasional. Individu yang tidak mengembangkan hasil yang menarik disensor pada
tindak lanjut atau kematian terakhir mereka. Penggunaan obat ditentukan oleh resep dokter
dalam waktu 90 hari sebelum baseline. Frekuensi penggunaan PPI dikategorikan sebagai sekali
sehari atau dua kali sehari sesuai dengan resep dan diasumsikan sekali sehari jika tidak
ditentukan. Komorbiditas ditangkap oleh kode tagihan rawat inap dan rawat jalan.
Analisis statistik
Karakteristik dasar dari pengguna PPI dan pengguna non-PPI dibandingkan dengan
menggunakan uji t untuk variabel kontinu dan χ2 tes untuk variabel kategori. Tes peringkat
Wilcoxon digunakan untuk variabel kontinu yang tidak terdistribusi normal. Regresi bahaya
proporsional Cox digunakan untuk memperkirakan rasio bahaya (SDM) dan 95% CI insiden
CKD terkait dengan penggunaan PPI. Asumsi bahaya proporsional diuji menggunakan residu
Schoenfeld. Paparan PPI dimodelkan sebagai variabel biner pada awal dan dalam analisis
sekunder sebagai variabel yang selalu digunakan yang bervariasi waktu, di mana peserta
dianggap pengguna pada contoh pertama penggunaan PPI dan pada semua titik waktu
sesudahnya. Dalam studi ARIC, penggunaan PPI yang bervariasi waktu menunjukkan
penggunaan awal, dengan pembaruan pada tahun 2006 dan sesudahnya setiap tahun; dalam
kelompok replikasi, itu dievaluasi dengan menilai semua resep profesional perawatan
kesehatan selama masa studi. Dalam studi ARIC, penyesuaian dilakukan untuk variabel
demografis (usia, jenis kelamin, ras, dan pusat studi), status sosial ekonomi (asuransi kesehatan
dan tingkat pendidikan tertinggi), pengukuran klinis (eGFR awal, logaritma rasio albumin urin
untuk kreatinin, merokok, rata-rata tekanan darah sistolik, dan BMI), komorbiditas yang lazim
(diabetes mellitus dan penyakit kardiovaskular), dan penggunaan obat secara bersamaan (obat
antihipertensi dan obat antikoagulan). Penghasilan tahunan rumah tangga dan penggunaan obat
antiinflamasi non-steroid, aspirin, diuretik, atau statin secara bersamaan dianggap mungkin
mengacaukan apriori; Namun, mereka tidak mempengaruhi hasil analisis yang disesuaikan dan
tidak dimasukkan dalam model akhir. Dalam kelompok replikasi, lebih sedikit komorbiditas
yang tersedia; Oleh karena itu, analisis disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, ras, eGFR awal,
merokok, penggunaan obat agulan, dan statin, aspirin, dan nonsteroid
penggunaan obat anti-inflamasi. Analisis subkelompok dilakukan, dikelompokkan
berdasarkan usia rata-rata, jenis kelamin, ras (hanya dalam studi ARIC), diabetes mellitus, dan
penggunaan obat secara bersamaan.
Dalam kelompok replikasi, risiko CKD juga dievaluasi pada pengguna PPI sekali sehari
dan dua kali sehari. Analisis serupa dilakukan untuk hasil sekunder AKI. Perbedaan risiko
absolut diperkirakan sebagai perbedaan antara risiko 10 tahun yang diharapkan antara
pengguna PPI dan yang diharapkan Risiko 10 tahun seandainya mereka tidak menggunakan
PPI.
Lima analisis sensitivitas dilakukan. Pertama, populasi penelitian terbatas pada peserta
yang menggunakan antagonis reseptor H2 atau PPI, dan risiko penyakit ginjal yang terkait
dengan penggunaan PPI dinilai menggunakan antagonis reseptor H2 sebagai pembanding aktif.
Kedua, hubungan antara penggunaan PPI dan kejadian penyakit ginjal diperiksa dalam kohort
skor-kecocokan skor kecenderungan, di mana regresi logistik digunakan untuk memperkirakan
kemungkinan penggunaan PPI berdasarkan prediktor yang dapat diamati dari penggunaan PPI,
dan kontrol yang tidak menggunakan PPI dipilih menggunakan pencocokan tetangga terdekat
dengan tetangga 1: 1. Ketiga, desain pengguna baru digunakan, di mana risiko terkait dengan
PPI yang bervariasi-waktu yang pernah digunakan dinilai hanya di antara orang-orang yang
tidak menggunakan PPI pada awal. 28 Mengingat bahwa penggunaan baru tidak tersedia
sampai 2006 dalam studi ARIC, analisis ini adalah dilakukan hanya dalam kelompok replikasi.
Keempat, hubungan antara penggunaan antagonis reseptor H2 dan kejadian penyakit ginjal
dinilai sebagai kontrol negatif. Kelima, orang dengan rasio awal albumin uriary terhadap
kreatinin melebihi 30 mg / g (atau protein 1+ pada dipstick dalam kohort replikasi) dikeluarkan
dari populasi penelitian. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak
statistik (Stata / IC, versi 13.1; StataCorp LP).
Hasil
Studi Populasi
Dalam studi ARIC, 10.482 peserta ditindaklanjuti dengan rata-rata 13,9 tahun. Dalam
kohort rasi pasie, 2 4 8 751 partikel ipan ts w e r e f ollo w e d u p f atau median 6,2 tahun.
Pada awal di kedua kohort, pengguna PPI lebih mungkin daripada bukan pengguna untuk
memiliki BMI yang lebih tinggi dan mengambil obat ntihypert ensive, aspirin, atau statin
(Tabel 1). Karakteristik pengguna antagonis reseptor H2 mirip dengan yang dimiliki pengguna
PPI. Prevalensi penggunaan PPI yang meningkat secara substansial selama periode tindak
lanjut (Gambar 1).
Asosiasi Antara Penggunaan PPI dan Penyakit Ginjal dalam Studi ARIC
Dalam studi ARIC, ada 56 kejadian CKD kejadian di antara 322 pengguna PPI awal
(14,2 per 1.000 orang-tahun), dan 1382 peristiwa di antara 10 160 pengguna non-baseline (10,7
per 1.000 orang-tahun). Dalam analisis yang tidak disesuaikan, peserta yang menggunakan PPI
pada awal memiliki 1,45 (95% CI, 1,11-1,90; P = 0,006) kali risiko insiden CKD relatif
terhadap yang bukan pengguna (Tabel 2). Risiko itu serupa setelah penyesuaian untuk pembaur
potensial, termasuk demografi, status sosial ekonomi, pengukuran klinis, komoditas yang
lazim, dan penggunaan obat secara bersamaan (HR, 1,50; 95% CI, 1,14-1,96; P = 0,003),
seperti halnya asosiasi ketika penggunaan PPI dimodelkan sebagai variabel yang pernah
menggunakan waktu bervariasi (HR, 1,35;95% CI, 1,17-1,55; P <0,001). Analisis
subkelompok konsisten dengan hasil utama (Gambar 2). Estimasi risiko absolut CKD selama
10 tahun di antara 322 pengguna PPI dasar adalah 11,8% sementara risiko yang diharapkan
jika mereka tidak menggunakan PPI adalah 8,5% (perbedaan risiko absolut, 3,3%).
Hubungan yang sedikit lebih kuat terlihat antara penggunaan PPI dan AKI (Tabel 3).
Misalnya, dalam analisis yang tidak disesuaikan, peserta yang menggunakan PPI pada awal
memiliki 1,72 (95% CI, 1,28-2,30; P <0,001) kali risiko insiden AKI relatif terhadap mereka
yang tidak melaporkan penggunaan. Risiko yang sesuai adalah serupa setelah penyesuaian
untuk pembaur potensial (HR, 1,64; 95% CI, 1,22-2,21; P <0,001) dan ketika penggunaan PPI
dianalisis sebagai variabel yang pernah bervariasi waktu penggunaan (HR, 1,49; 95% CI, 1.25-
1.77; P <.001).
Asosiasi Antara Penggunaan PPI dan Penyakit Ginjal dalam Kelompok Replikasi kohort
Dalam kelompok replikasi kohort ada 1921 kejadian peristiwa CKD di antara 16 900
pengguna PPI baseline (20,1 per 1000 orang per tahun) dan 28 226 peristiwa di antara 231 851
pengguna awal. (18,3 per 1000 orang-tahun). Penggunaan proton pump inhibitor secara
signifikan terkait dengan insiden CKD dalam analisis yang tidak tepat (HR, 1,20; 95% CI,
1,15-1,26; P <0,001), dalam analisis yang disesuaikan (HR yang disesuaikan, 1,17; 95% CI,
1,12-1,23 ; P <.001), dan ketika diperkirakan menggunakan model yang pernah menggunakan
waktu yang bervariasi (HR yang disesuaikan, 1,22; 95% CI, 1,19-1,25; P <0,001) (Tabel 2).
Dosis PPI dua kali sehari (HR yang disesuaikan, 1,46; 95% CI, 1,28-1,67; P <0,001) dikaitkan
dengan risiko CKD yang lebih tinggi daripada dosis sekali sehari (HR yang disesuaikan, 1,15;
95% CI, 1,09-1,21 ; P <.001). Risiko absolut 10 tahun CKD di antara 16.900 pengguna PPI
baseline adalah 15,6%, dan risiko yang diharapkan jika mereka tidak menggunakan PPI adalah
13,9% (perbedaan risiko absolut, 1,7%).
Asosiasi serupa terlihat dengan insiden AKI (Tabel 3). Penggunaan inhibitor pompa
proton menghasilkan risiko AKI yang lebih tinggi dalam analisis yang tidak disesuaikan (HR,
1,30; 95% CI, 1,21-1,40; P <0,001), analisis yang disesuaikan (SDM, 1,31; 95% CI, 1,22-1,42;
P <.001), dan analisis yang selalu digunakan untuk waktu yang bervariasi (HR yang
disesuaikan,
 1,54; 95% CI, 1,47-1,60; P <0,001). Dosis PPI dua kali sehari (HR yang disesuaikan,
1,62; 95% CI, 1,32-1,98; P <0,001) dikaitkan dengan risiko AKI yang lebih tinggi daripada
dosis sekali sehari (HR yang disesuaikan, 1,28;95% CI, 1,18-1,39; P <0,001).
Sensitivitas Analisis
Ketika dibandingkan secara langsung dengan penggunaan antagonis reseptor H2,
penggunaan PPI dikaitkan dengan kejadian CKD dalam studi ARIC (HR yang disesuaikan,
1.39; 95% CI, 1.01-1.91; P = .05) dan dalam kohort replikasi (HR yang disesuaikan, 1. 29; 95%
CI, 1.19-1.40; P <.001). Penggunaan PPI dasar juga dikaitkan dengan insiden CKD dalam
analisis skor kecocokan kecenderungan (HR, 1,76; 95% CI, 1,13-2,74; P = 0,01 dalam studi
ARIC dan HR, 1,16; 95% CI, 1.09-1.24; P <.001 dalam kelompok replikasi) dan dalam analisis
pengguna baru (sesuaikan ed HR, 1. 2 4; 9 5% CI, 1. 20-1. 28; P <.001). Penggunaan antagonis
reseptor H2 tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko insiden CKD di kedua kohort (HR yang
disesuaikan, 1,15; 95% CI, 0,98-1,36; P = .10 dalam ARIC belajar dan menyesuaikan SDM,
0,93; 95% CI, 0,88-0,99, P = 0,03 dalam kohort replikasi). Hasil serupa diperoleh ketika orang
dengan albuminuria dasar dikeluarkan (HR yang disesuaikan, 1,45; 95% CI, 1,09-1,96; P =
0,01 dalam studi ARIC dan HR yang disesuaikan, 1,19; 95% CI, 1,13-1,25; P <. 001 dalam
kohort replikasi). Analisis sensitivitas menggunakan AKI sebagai hasilnya juga konsisten
(Tabel 3).
Diskusi
Dalam kohort prospektif berbasis komunitas yang terdiri dari lebih dari 10.000 orang
dewasa, kami menemukan bahwa penggunaan awal PPI secara independen terkait dengan
risiko 20% hingga 50% lebih tinggi dari insiden CKD, setelah disesuaikan untuk beberapa
variabel pengganggu potensial, termasuk demografi, status sosial ekonomi, pengukuran klinis,
komorbiditas yang lazim, dan penggunaan obat secara bersamaan. Asosiasi yang diamati
bertahan ketika eksposur PPI dimodelkan sebagai variabel yang pernah digunakan waktu
bervariasi dan direplikasi dalam kohort administrasi yang terpisah dari 248 751 individu.
Risiko itu spesifik untuk obat PPI karena penggunaan antagonis reseptor H2, yang diresepkan
untuk indikasi yang sama dengan PPI, tidak terkait secara independen dengan CKD. Temuan
serupa ditunjukkan untuk hasil AKI dan secara kolektif menunjukkan bahwa penggunaan PPI
merupakan faktor risiko independen untuk CKD dan untuk AKI.
Studi sebelumnya14-18 juga telah mengidentifikasi asosiasi antara penggunaan PPI dan
AKI, paling khusus dalam bentuk nefritis interstitial akut. Studi kami menambah literatur yang
ada dengan menggambarkan hubungan antara penggunaan PPI dan kejadian CKD. Kami
mencatat bahwa penelitian kami adalah observasional dan tidak memberikan bukti kausalitas.
Namun, hubungan sebab akibat antara penggunaan PPI dan CKD dapat memiliki efek
kesehatan masyarakat yang cukup luas mengingat luasnya penggunaan. Lebih dari 15 juta
orang Amerika menggunakan resep PPI pada tahun 2013, menelan biaya lebih dari $ 10
miliar.29 Temuan penelitian menunjukkan bahwa hingga 70% dari resep ini tanpa indikasi dan
bahwa6 25% dari pengguna PPI jangka panjang dapat menghentikan terapi tanpa
mengembangkan gejala. 30 Memang, sudah ada seruan untuk mengurangi penggunaan PPI yang
tidak perlu.31
Studi kohort observasional merupakan salah satu metode terbaik untuk mempelajari
efek samping dari obat yang digunakan dalam pengaturan dunia nyata. Namun, beberapa
keterbatasan yang melekat dalam desain pengamatan harus dipertimbangkan. Pertama, tidak
seperti uji klinis acak, peserta yang diresepkan PPI mungkin berisiko lebih tinggi terkena CKD
karena alasan yang tidak terkait dengan penggunaan PPI mereka. Sebagai contoh, pengguna
PPI dalam studi ARIC dan kohort replikasi lebih cenderung mengalami obesitas, memiliki
diagnosis hipertensi, dan membawa lebih banyak obat yang diresepkan. Dalam mengakui
potensi bias ini, kami melakukan penyesuaian untuk beberapa perancu, termasuk BMI,
hipertensi, diabetes mellitus, dan penggunaan obat yang bersamaan, membandingkan
pengguna PPI secara langsung dengan pengguna antagonis reseptor H2, dan melakukan
analisis skor yang cocok dengan kecenderungan. Masing-masing analisis sensitivitas ini
menunjukkan hubungan yang konsisten antara penggunaan PPI dan risiko CKD yang lebih
tinggi.
Keterbatasan kedua dari penelitian kami adalah potensi bias pengawasan, di mana
penilaian hasil mungkin terjadi lebih sering pada orang yang menggunakan PPI. Dalam studi
ARIC, insiden CKD terdeteksi menggunakan kode rawat inap, sementara tingkat kreatinin
rawat jalan digunakan dalam kohort replikasi. Namun, hubungan antara penggunaan PPI dan
CKD baru bertahan setelah memperhitungkan prediktor kontak yang lebih sering dengan
sistem medis seperti status asuransi dan penyakit penyerta. Keterbatasan ketiga adalah
sensitivitas yang rendah dari kode pengeluaran rumah sakit untuk mendiagnosis CKD dalam
studi ARIC. Namun, hasil penelitian direplikasi dalam kohort Sistem Kesehatan Geisinger, di
mana CKD didefinisikan oleh pengukuran laboratorium langsung. Keempat, dimasukkannya
pengguna PPI garis dasar dapat memunculkan bias seleksi, dimana pengguna baseline
mewakili kelompok khusus pengguna PPI yang mentolerir mediasi tanpa pengembangan CKD.
Dalam penelitian kami, ada beberapa pengguna PPI lazim pada awal, yang harus memimpin
terapi yang dilayani. Dalam beberapa tahun terakhir, keduanya telah tersedia tanpa resep di
Amerika Serikat. Oleh karena itu, pajanan obat dalam studi ARIC dan kohort replikasi mungkin
telah salah diklasifikasikan.
Kekuatan penting dari studi ARIC termasuk sampel besar berbasis masyarakat yang
representatif, kunjungan awal terjadi segera setelah PPI diperkenalkan ke Amerika Serikat,
konfirmasi rutin obat yang digunakan, data komprehensif yang berkaitan dengan perancu
potensial, dan pemantauan ketat selama lebih dari 13 tahun masa tindak lanjut. Analisis
sensitivitas, termasuk model paparan waktu yang bervariasi, pencocokan skor kecenderungan,
dan replikasi dalam kelompok kedua yang besar, menunjukkan hasil yang kuat. Kami juga
menunjukkan spesifisitas untuk penggunaan PPI daripada penggunaan antagonis reseptor H2.
Kesimpulan
Singkatnya, kami menemukan bahwa penggunaan PPI adalah faktor risiko independen
untuk CKD dan AKI, tetapi penggunaan H2 antagonis tidak. Penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk menyelidiki apakah penggunaan PPI itu sendiri menyebabkan kerusakan ginjal dan, jika
demikian, mekanisme yang mendasari hubungan ini.