Asosiasi Penggunaan Antipsikotik Dengan Risiko Kematian pada

Pasien Dengan Penyakit Parkinson

Daniel Weintraub, MD, Claire Chiang, PhD, Hyungjin Myra Kim, ScD, Jayne Wilkinson, MD,
MSCE, Connie Marras, MD, PhD, Barbara Stanislawski, MPH, MSW, Eugenia Mamikonyan, MS,
dan Helen C. Kales,MD Pusat Penelitian, Pendidikan dan Klinik PenyakitParkinson, Pusat Medis Urusan
Veteran Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania (Weintraub, Wilkinson); Pusat Penelitian, Pendidikan
dan Klinik Penyakit Mental, Pusat Medis Urusan Veteran Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania
(Weintraub); Departemen Psikiatri, Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania,
Philadelphia (Weintraub, Wilkinson, Mamikonyan); Departemen Neurologi, Perelman School of Medicine
di University of Pennsylvania, Philadelphia (Weintraub, Wilkinson, Mamikonyan); Departemen Urusan
Veteran, Penelitian dan Pengembangan Layanan Kesehatan, Pusat Penelitian Manajemen Klinis, Ann
Arbor, Michigan (Chiang, Kim, Stanislawski, Kales); Pusat Konsultasi dan Penelitian Statistik, Universitas
Michigan, Ann Arbor (Kim); Pusat Gangguan Gerakan Morton dan Gloria Shulman, Program Edmond J.
Safra dalam Penyakit Parkinson, Rumah Sakit Toronto Western, Universitas Toronto, Toronto, Ontario,
Kanada (Marras); Pusat Penelitian, Pendidikan dan Klinis Geriatri, Sistem Perawatan Kesehatan Urusan
Veteran Ann Arbor, Ann Arbor, Michigan (Kales); Departemen Psikiatri, Universitas Michigan, Ann
Arbor (Kales)

Abstrak

PENTING—Sebanyak 60% pasien dengan penyakit Parkinson (PD) mengalami psikosis, 80%
mengembangkan demensia, dan penggunaan antipsikotik (AP) pada populasi dengan PD biasa.
Penggunaan AP oleh pasien dengan demensia pada populasi umum dikaitkan dengan peningkatan
mortalitas, tetapi apakah risiko ini meluas ke pasien dengan PD masih belum diketahui.

TUJUAN—Untuk menentukan apakah penggunaan AP pada pasien dengan PD dikaitkan dengan

peningkatan mortalitas.

Penulis Korespondensi: Daniel Weintraub, MD, Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania, 3615 Chestnut St, Ste 330,
Philadelphia, PA 19014, (daniel.weintraub@uphs.upenn.edu). Konten tambahan di jamaneurology.com Kontribusi Penulis: Dr Kim
memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian dan bertanggung jawab atas integritas data dan keakuratan analisis data. Mempelajari
konsep dan desain: Weintraub, Kim, Wilkinson, Marras, Kales. Akuisisi, analisis, atau interpretasi data: Weintraub, Chiang, Kim,
Wilkinson, Stanislawski, Mamikonyan, Kales. Penyusunan naskah: Weintraub. Revisi kritis naskah untuk konten intelektual penting:
Semua penulis. Analisis statistik: Weintraub, Chiang, Kim, Kales. Dana yang diperoleh: Kales. Dukungan administratif, teknis, atau
material: Wilkinson, Stanislawski, Mamikonyan, Kales. Pengungkapan Konflik Kepentingan: Dr Weintraub melaporkan menerima honor
dari Acadia Pharmaceuticals, Inc, untuk partisipasi dalam dewan penasihat dan melanjutkan aktivitas pendidikan kedokteran. Tidak ada
pengungkapan lain yang dilaporkan.

DESAIN, PENGATURAN, DAN PESERTA- Studi retrospektif cocok-kohort ini menggunakan data
dari database Administrasi Kesehatan Veteran dari tahun fiskal 1999 hingga 2010 untuk memeriksa risiko
yang terkait dengan penggunaan AP dalam kohort pasien dengan PD idiopatik dan kesehatan fisik stabil
baru-baru ini. Tingkat kematian 180 hari dibandingkan pada 7877 pasien yang memulai terapi AP dan
7877 pasien yang tidak memulai terapi AP (cocok untuk usia ± 2,5 tahun, jenis kelamin, ras, tahun
indeks, kehadiran dan durasi demensia, durasi PD, delirium, rawat inap, Indeks Komorbiditas Charlson,
dan pengobatan nonpsikiatri baru). Data dianalisis dari 19 Oktober 2012, hingga 21 September 2015.

HASIL DAN TINDAKAN UTAMA - Tingkat kematian pada 180 hari pada pasien yang memulai terapi
AP dibandingkan dengan pasien yang cocok yang tidak menggunakan AP. Model regresi bahaya
proporsional Cox digunakan dengan analisis intent-to-treat (ITT) dan eksposur saja.

HASIL - Populasi penelitian termasuk 7877 pasangan yang cocok dari pasien dengan PD (65 wanita
[0,8%] dan 7812 laki-laki [99,2%] di setiap kelompok; usia rata-rata [SD], 76,3 [7,7] tahun untuk mereka
yang memulai terapi AP dan 76,4 [7.6] tahun bagi mereka yang tidak). Penggunaan antipsikotik dikaitkan
dengan lebih dari dua kali rasio hazard (HR) kematian dibandingkan dengan nonuse (ITT HR, 2.35; 95%
CI, 2.08-2.66; P <.001). HR secara signifikan lebih tinggi untuk pasien yang menggunakan AP tipikal vs
atipikal (HR ITT, 1,54; CI 95%, 1,24-1,91; P <0,001). Di antara AP atipikal yang digunakan, HR relatif
terhadap tidak digunakannya AP dalam urutan menurun adalah 2,79 (95% CI, 1,97–3,96) untuk
olanzapine, 2,46 (95% CI, 1,94–3,12) untuk risperidone, dan 2,16 (95% CI, 1,88 –2.48) untuk quetiapine
fumarate.

KESIMPULAN DAN RELEVANSI—Penggunaan AP dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian

yang signifikan pada pasien dengan PD, setelah disesuaikan untuk pembaur yang dapat diukur. Temuan
ini menyoroti perlunya penggunaan AP secara hati-hati pada pasien PD. Penelitian selanjutnya harus
memeriksa peran strategi nonfarmakologis dalam mengelola psikosis pada PD. Selain itu, pengobatan
farmakologis baru yang tidak meningkatkan mortalitas pada pasien dengan penyakit neurodegeneratif
perlu dikembangkann

1
Berbagai non motorik gejala, termasuk psikosis dan demensia, sering terjadi pada penyakit Parkinson (PD).
2,3 4,5
Psikosis terjadi pada 60% dan demensia pada sebanyak 80% pasien PD jangka panjang. Lebih lanjut,
6
demensia adalah korelasi yang diketahui dari psikosis pada PD.

Penggunaan antipsikotik (AP) pada PD sering terjadi. Satu studi melaporkan bahwa sekitar sepertiga dari
7
pasien dengan PD yang baru didiagnosis diresepkan AP dalam 7 tahun, dan studi lainnya melaporkan
8
probabilitas kumulatif 6 tahun untuk memulai pengobatan AP pada 50%. Dalam pemeriksaan terhadap
sekitar 2600 pasien dengan PD dan psikosis (menggunakan data Urusan Veteran [VA] dari tahun fiskal
9
2008), 50% diresepkan AP selama periode 1 tahun, dengan demensia secara signifikan terkait dengan
peningkatan penggunaan AP.

Pada tahun 2005, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS mengeluarkan peringatan kesehatan
masyarakat bahwa pengobatan gangguan perilaku pada pasien usia lanjut dengan demensia dengan obat
10
AP atipikal dikaitkan dengan peningkatan mortalitas. Peringatan Administrasi Makanan dan Obat AS
11
serupa untuk AP tipikal diikuti pada 2008, dengan bukti bahwa AP tipikal (atau konvensional) mungkin
12 13 14
lebih berbahaya daripada AP atipikal untuk morbiditas dan mortalitas. Sejak itu, Kales et al telah
menunjukkan risiko diferensial antara kelas AP dan AP tertentu.

Gambaran spesifik PD (misalnya, kekakuan, gangguan gaya berjalan dan keseimbangan, hipotensi
ortostatik, disfagia, dan perubahan jantung sistem otonom) dapat menempatkan pasien ini pada risiko
morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi daripada pasien dengan demensia umum. Misalnya, pasien
dengan PD sudah hampir 3 kali lipat risiko patah tulang pinggul karena gangguan gaya berjalan dan
15
keseimbangan.
Penelitian kecil telah meneliti risiko yang terkait dengan penggunaan AP di PD. Sebuah studi
16
menggunakan data Medicaid menemukan bahwa penggunaan quetiapine fumarate, risperidone, atau
olanzapine dikaitkan dengan tingkat patah tulang yang lebih tinggi pada pasien dengan diagnosis
17
parkinsonisme. Studi lain yang menggunakan data administrasi perawatan kesehatan Kanada
membandingkan pasien yang meninggal dengan pasien PD; para peneliti menemukan bahwa individu
yang terpajan AP memiliki kemungkinan kematian yang lebih tinggi dan AP yang khas dikaitkan dengan
peningkatan kemungkinan kematian dibandingkan dengan AP atipikal. Namun, para peneliti tidak dapat
mengontrol perancu berdasarkan indikasi, dan hanya 242 pasien yang diobati dengan AP dengan PD yang
dimasukkan.

14,18
Menggunakan metode yang mirip dengan apa yang digunakan Kales et al untuk mendokumentasikan
peningkatan risiko kematian terkait dengan penggunaan AP pada pasien dengan demensia umum, kami
menggunakan data administrasi sistem kesehatan VA nasional untuk memeriksa risiko kematian 180 hari
terkait dengan penggunaan AP di a kohort besar pasien dengan PD. Kami membandingkan pasien yang
memulai pengobatan AP (terpapar) dengan mereka yang tidak (tidak terpapar) sambil mengontrol
beragam faktor perancu potensial. Kami berhipotesis bahwa pasien yang terpajan AP dengan PD akan
meningkatkan mortalitas dibandingkan dengan pasien yang tidak terpajan AP dengan PD.

Metode

Desain Studi Studi

retrospektif, kohort yang cocok ini menggunakan data VA dari tahun fiskal 1999-2010. Untuk setiap pasien
unik dengan PD yang mengisi resep AP baru, kami secara acak memilih 1 individu dari set risiko dengan
penggantian pasien yang tidak terpajan AP. Pencocokan (seperti diuraikan di bawah) dilakukan untuk
mengidentifikasi hari ketika pasien yang terpapar PD mengisi resep AP sebagai tanggal mulai bayangan
untuk pasien yang tidak terpajan AP dengan PD sehingga periode observasi disesuaikan dengan waktu
kalender dan perbandingan akan tidak terpengaruh oleh tren sekuler dan bias seleksi lainnya. Kami hanya
memasukkan resep AP baru pertama untuk setiap pasien unik, yang didefinisikan sebagai tidak ada
paparan AP dalam 6 bulan sebelumnya, yang merupakan faktor yang cocok. Kami menggunakan data
19
Indeks Kematian Nasional untuk menilai kematian. AP yang khas termasuk haloperidol, klorpromazin
hidroklorida, fluphenazine, loxapine, mesoridazine besylate, molindone hydrochloride, perphenazine,
thioridazine hydrochloride, thiothixene hydrochloride, dan trifluoperazine hydrochloride; AP atipikal
termasuk olanzapine, quetiapine, risperidone, aripiprazole, clozapine, dan ziprasidone. Studi ini disetujui
oleh dewan peninjau institusional VA Central, yang mengabaikan kebutuhan akan persetujuan yang
diinformasikan.

Peserta unts

9
Seperti dalam studi penelitian VA pasien dengan PD, psikosis, dan demensia oleh Weintraub et al,
pasien dengan PD idiopatik diidentifikasi menggunakan kode 332.0 dari International

Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM). Diagnosis psikosis

termasuk ICD-9-CM kode293.81, 293.82, 297.0, 297.1, 297.2, 297.3, 297.8, 297.9, 298.0, 298.1, 298.2,
298.3, 298.4, 298.8, 298.9, 368.16, dan 780.1; pasien dengan skizofrenia dan gangguan bipolar
dikeluarkan. Karena pasien dengan PD merupakan populasi yang diminati, pasien dengan diagnosis
demensia denganbadan Lewy ICD-9-CM kode331.82) dikeluarkan. Seorang pasien dihitung menderita
PD dengan demensia dan dimasukkan dalam penelitian jika diagnosis demensia mengikuti diagnosis PD
20
paling sedikit 1 tahun, untuk mencocokkan kriteria eksklusi demensia dengan badan Lewy. Diagnosis
demensia termasuk ICD-9-CM kode290.0, 290.1, 290.11, 290.12, 290.13, 290.2, 290.21, 290.3, 290.4,
290.41, 290.42, 290.43, 291.2, 294.1, 294.11, 331.0, 331.1, 331.11, 331.19, dan 331.2 .

Kriteria Inklusi dan Eksklusi, Variabel yang Sesuai, dan KriteriaKovariat –

Inklusi dan Eksklusi - Pasien dengan ICD-9-CM diagnosisdari PD idiopatik dimasukkan. Kami
mengeluarkan pasien dengan (1) diagnosis demensia dengan badan Lewy; (2) diagnosis demensia
sebelum atau dalam 1 tahun setelah diagnosis PD; (3) rawat inap atau kunjungan gawat darurat dalam 14
hari sejak indeks resep AP baru (untuk memastikan stabilitas medis); (4) Paparan AP dalam 180 hari
sebelumnya; (5) memulai terapi AP sebelum diagnosis PD; (6) lebih muda dari 50 tahun saat memulai
terapi AP; (7) lebih dari 1 jenis AP yang dicantumkan pada tanggal pengisian yang sama; (8) diagnosis
gangguan bipolar, skizofrenia, gangguan skizoafektif, atau penyakit Huntington; dan (9) resep indeks AP
yang terjadi selama panti jompo atau rawat inap. Untuk setiap pasien unik dengan PD yang mengisi resep
AP baru, tanggal pengisian AP didefinisikan sebagai tanggal indeks, dan kami membangun satu set risiko
pasien yang cocok yang tidak diobati dengan AP pada tanggal indeks.

Mencocokkan Variabel dan Kovariat - Kami mencocokkan pasien berdasarkan (1) usia (± 2,5 tahun);
(2) jenis kelamin; (3) ras (putih, hitam, lainnya, dan tidak dikenal); (4) tahun indeks; (5) diagnosis
demensia komorbid dalam satu tahun sebelum tanggal indeks; (6) waktu dari diagnosis PD sampai
tanggal indeks (± 180 hari); (7) diagnosis delirium dalam satu tahun sebelum tanggal indeks; (8) rawat
21
inap pada tahun sebelumnya; (9) 3-kategori Charlson Comorbidity Index berdasarkan data 1 tahun
sebelumnya (0, 1, atau> 1, di mana> 1 bisa> 1 kondisi atau kondisi tunggal dengan skor tertimbang> 1;
kondisi berikut diberi bobot [ berat badan]: gagal hati [3], diabetes mellitus dengan komplikasi [2],
hemiplegia [2], penyakit ginjal kronis [2], neoplasma ganas [2], leukemia [2], limfoma [2], tumor padat
metastatik [6 ], virus human immunodeficiency tanpa AIDS [2], dan AIDS [6]); dan (10) resep obat non
psikiatri baru dalam 14 hari sebelum dan termasuk tanggal indeks, untuk membantu memastikan stabilitas
medis. Untuk pasien dengan komorbid demensia, variabel pencocokan tambahan adalah waktu dari
diagnosis demensia hingga tanggal indeks (± 180 hari), karena durasi demensia yang lebih lama dikaitkan
dengan kematian. Untuk pasien tanpa demensia komorbid, variabel pencocokan tambahan adalah
gangguan stres pasca-trauma komorbid dan diagnosis penyalahgunaan zat karena perbedaan antara
kelompok dalam distribusi variabel ini untuk pasien tanpa demensia.

Kovariat termasuk (1) status perkawinan; (2) penggunaan obat psikiatri baru dalam waktu 14 hari
sebelum tanggal indeks; (3) jumlah kunjungan rawat jalan psikiatri dan non psikiatri

dalam 180 hari sebelum tanggal indeks; (4) penggunaan obat dalam 1 tahun sebelumnya (secara terpisah
untuk antidepresan, opioid, benzodiazepin, dan penghambat kolinesterase); (5) diagnosa psikiatri (secara
terpisah untuk depresi, psikosis lain, penyalahgunaan alkohol, penyalahgunaan obat lain, gangguan stres
pasca trauma, gangguan kepribadian, dan gangguan kecemasan lainnya); (6) jumlah hari di rumah sakit
dalam setahun sebelum tanggal indeks; (7) jumlah hari di panti jompo dalam satu tahun sebelum tanggal
indeks; (8) melakukan kunjungan rawat jalan dengan ahli saraf untuk PD dalam tahun sebelum tanggal
21
indeks; (9) penyakit individu dari Charlson Comorbidity Index (infark miokard, gagal jantung kongestif,
penyakit pembuluh darah perifer, penyakit serebrovaskular, penyakit paru obstruktif kronik, penyakit
reumatologi, penyakit tukak lambung, sirosis, gagal hati, diabetes mellitus dengan dan tanpa komplikasi,
hemiplegia, penyakit ginjal kronis, neoplasma ganas, leukemia, limfoma, tumor padat metastatik, dan
virus human immunodeficiency dengan dan tanpa AIDS); (10) afiliasi akademis dari fasilitas; (11)
fasilitas perkotaan vs pedesaan; dan (12) ukuran fasilitas. Dalam sub-analisis yang hanya mencakup
pasien dengan keterpaparan AP, variabel yang cocok juga dimasukkan sebagai kovariat.

Analisis Statistik

Data dianalisis dari 19 Oktober 2012 hingga 21 September 2015. Kami menggunakan analisis niat-untuk-
mengobati (ITT) dan pendekatan analisis eksposur saja untuk mengukur periode eksposur. Untuk analisis
ITT, periode eksposur untuk status eksposur awal berlanjut hingga 180 hari setelah tanggal indeks (atau
tanggal pengisian hantu untuk peserta yang tidak terpapar) atau kematian, mana saja yang terjadi lebih
dulu, terlepas dari perubahan status eksposur (yaitu, berhenti atau beralih Pengobatan AP untuk kelompok
terpajan AP atau memulai pengobatan AP untuk kelompok yang tidak terpajan AP). Dalam analisis
eksposur saja, periode eksposur berlanjut sampai akhir 180 hari atau sampai waktu peralihan,
penghentian, atau kematian, mana saja yang terjadi lebih dulu.

Waktu sampai kematian sejak tanggal indeks digunakan untuk membandingkan risiko kematian selama
periode 180 hari dengan status pengobatan AP awal (terpapar vs tidak terpapar), di seluruh kelas AP
awal, dan di seluruh AP yang berbeda. Model regresi bahaya proporsional Cox yang dikelompokkan
22
berdasarkan pasangan yang cocok menggunakan estimasi sandwich yang kuat dari Lin dan Wei
digunakan untuk menyesuaikan kovariat dan untuk mendapatkan rasio bahaya yang disesuaikan (HR).
Perbandingan antar AP yang berbeda hanya menggunakan pasien yang terpajan AP pada tanggal indeks.
Fungsi kelangsungan hidup yang disesuaikan dengan kovariat untuk pasien rata-rata dalam kelompok
berdasarkan kelompok paparan AP dasar dihasilkan berdasarkan fungsi kelangsungan hidup yang
diprediksi dari regresi bahaya proporsional Cox tanpa memperhitungkan pencocokan.

Hasil

Karakteristik Kelompok Studi

Karakteristik demografis dari 7877 pasangan yang cocok (65 perempuan [0,8%] dan 7812 laki-laki
[99,2%] di setiap kelompok; usia rata-rata [SD], 76,3 [7,7] tahun untuk mereka yang memulai terapi AP
dan 76,4 [7.6] tahun untuk yang tidak) diberikan dalam eTabel 1 di Suplemen. Sebanyak 905 pasien
terpajan AP tidak dimasukkan dalam analisis yang cocok karena peserta yang tidak terpajan AP tidak
dapat ditemukan. Untuk analisis yang membandingkan angka kematian pada pasien dengan pajanan AP
yang khas vs atipikal, kami memasukkan 8782AP

pasien yang terpajandengan atau tanpa peserta yang tidak terpajan. Meskipun cocok, pasien terpajan AP
dan non-AP berbeda dalam sejumlah karakteristik yang mengukur kesehatan mental, termasuk psikosis
selain gangguan bipolar atau skizofrenia, penyalahgunaan alkohol, penyalahgunaan obat lain, gangguan
kecemasan lain, gangguan kepribadian, dan penggunaan lainnya. obat psikiatri, jadi variabel ini
dimasukkan sebagai kovariat dalam model.

Kelas AP dan Pengobatan Khusus yang Diresepkan

Di antara 7877 pasien yang terpajan AP, 422 (5,4%) diresepkan AP tipikal (atau konvensional /
tradisional), dengan haloperidol (282 [3,6%] dari semua resep AP) menjadi resep tipikal yang paling
umum diresepkan. AP. Untuk AP atipikal, obat yang paling sering diresepkan adalah quetiapine (5270
[66,9%]), diikuti oleh risperidone (1155 [14,7%]), olanzapine (837 [10,6%]), dan AP atipikal lainnya
(193 [2,5%]) .
Angka Kematian yang Tidak Disesuaikan oleh Kelas AP dan Obat Tertentu

Untuk pasien yang terpajan AP, angka kematian yang tidak disesuaikan (per 100 orang-tahun) dalam
analisis ITT adalah yang tertinggi untuk haloperidol, diikuti oleh AP khas lainnya, risperidone,
olanzapine, dan quetiapine. Dalam analisis eksposur saja, angka tertinggi untuk haloperidol, diikuti oleh
risperidone, AP khas lainnya, olanzapine, dan quetiapine (Tabel 1).

Angka Kematian pada Kelompok Terpajan AP vs Tidak Terpapar AP

Setelah kami menyesuaikan untuk kovariat, pasien yang terpajan AP memiliki bahaya lebih besar dari 2
kali lipat lebih tinggi untuk kematian dalam periode 180 hari setelah paparan AP dalam analisis ITT dan
hanya paparan dibandingkan dengan pasien yang tidak terpapar (Tabel 2). Temuan ini diterapkan pada
pasien yang terpapar AP tipikal dan atipikal, dengan HR dalam analisis ITT 2,26 (95% CI, 1,98-2,57)
pada pasien yang terpajan AP atipikal vs non-AP yang terpajan dan HR dalam paparan saja analisis 3,65
(95% CI, 2,47-5,39) pada pasien terpajan AP vs non-AP. Grafik probabilitas kelangsungan hidup
disajikan untuk analisis ITT pada Gambar dan untuk analisis eksposur saja di eFigure di Suplemen. HR
secara signifikan lebih tinggi untuk pasien yang menggunakan AP tipikal vs atipikal (HR ITT, 1.54; CI,
1.24-1.91; P <.001).

Karena pasien dengan risiko kematian mungkin akan diresepkan AP sebagai bagian dari perawatan
paliatif, kami menjalankan analisis tambahan tidak termasuk pasien yang meninggal dalam waktu 4
minggu dari tanggal indeks (Tabel 2 dalam Suplemen). Mengecualikan pasien yang meninggal dalam 4
minggu sejak tanggal indeks, peningkatan mortalitas HR terkait dengan paparan AP vs tidak ada paparan
(HR, 2,30; 95% CI, 2,01-2,64), untuk paparan AP yang khas vs tidak ada paparan (HR, 3,98; 95% CI,
2.50-6.34), dan paparan AP atipikal vs tanpa paparan (HR, 2.20; 95% CI, 1.90-2.55) serupa dengan HR
yang disajikan untuk seluruh kohort.

Risiko Kematian oleh AP Spesifik

Peningkatan risiko kematian (dibandingkan dengan pasien yang tidak terpajan AP) terlihat, dalam urutan
menurun, dengan penggunaan haloperidol, olanzapine, risperidone, dan quetiapine (Tabel 3). Hasil ini
terlihat untuk analisis ITT dan eksposur saja. Ketika kami menjalankan analisis tambahan serupa tidak
termasuk pasien yang meninggal dalam 4 minggu dari data indeks, peningkatan HR terkait dengan
paparan AP tetap untuk haloperidol, olanzapine, risperidone, dan quetiapine secara khusus (Tabel 3 dalam
Suplemen).

Risiko Kematian Terkait AP Relatif

Dalam subanalisis yang mencakup pasien yang terpajan AP saja dan yang menggunakan paparan
quetiapine sebagai kelompok rujukan (karena quetiapine adalah AP yang paling sering diresepkan pada
pasien dengan PD), peningkatan risiko mortalitas relatif terhadap quetiapine terlihat (dalam urutan
menurun) untuk haloperidol, AP khas lainnya, olanzapine, dan risperidone (Tabel 4).

Penyebab Kematian

Penyebab utama kematian pada pasien yang terpajan AP dan yang tidak terpajan AP (semua penyebab
kematian pada populasi ITT) diberikan dalam eTable 4 dalam Suplemen. Penyebab utama kematian pada
pasien yang terpajan AP adalah PD (terdaftar di 443 dari 832 [53,2%] sebagai penyebab kematian), 38%
lebih tinggi dibandingkan pada pasien yang tidak terpajan AP (165 dari 427 [38,6%]). Penyebab kematian
lain yang terdaftar di lebih dari 10% pasien terpajan AP dan lebih umum pada kelompok ini vs pasien
yang tidak terpajan AP adalah influenza atau pneumonia (127 dari 832 [15,3%] vs 57 dari 427 [13,3% ])
dan pneumonitis (85 dari 832 [10,2%] vs 29 dari 427 [6,8%]).

Diskusi

Penggunaan AP pada pasien dengan demensia dikaitkan dengan peningkatan risiko morbiditas dan
10,12,13 12,14
mortalitas, dengan risiko yang berbeda antara kelas AP dan AP spesifik. Hasil kami
memperluas peningkatan risiko kematian ini pada pasien dengan PD dan mengkonfirmasi penelitian
17
pendahuluan. Kami menemukan risiko diferensial untuk AP tipikal vs atipikal dan di antara AP atipikal.
Dari catatan khusus, peningkatan risiko tidak spesifik untuk demensia dalam kasus ini karena kurang dari
10% dari pasien yang diteliti di sini didiagnosis menderita demensia.

Beberapa perbedaan antara pasien dengan demensia umum dan PD menghalangi generalisasi. Pertama,
pasien dengan PD memiliki gejala risiko terkait penyakit yang dapat mempengaruhi mereka atau tumpang
tindih dengan efek samping terkait AP (misalnya jatuh, sedasi, hipotensi ortostatik, dan parkinsonisme).
Kedua, AP yang dipelajari dalam uji klinis demensia (risperidone dan olanzapine) berbeda dari AP yang
paling umum digunakan pada pasien PD (quetiapine). Ketiga, beberapa studi demensia umum telah
mendaftarkan pasien dengan agitasi atau psikosis yang didefinisikan secara luas, sedangkan studi AP di
PD telah mendaftarkan pasien dengan psikosis secara khusus. Akhirnya, psikosis pada PD memiliki
tingkat prevalensi keseluruhan yang lebih tinggi dan muncul secara berbeda dari pada demensia umum;
psikosis pada pasien dengan PD dikaitkan dengan terapi penggantian dopamin dan ditandai dengan
2,23
tingkat halusinasi yang lebih tinggi dan delusi yang lebih jarang.

HR untuk kematian yang terkait dengan paparan AP adalah 2,35 (95% CI, 2,08-2,66), menunjukkan
tingkat kematian 6 bulan 135% lebih tinggi pada pasien yang terpajan AP dibandingkan dengan pasien
yang tidak terpajan AP. Pasien yang diobati dengan AP atipikal memiliki HR 62% lebih tinggi daripada
pasien yang diobati dengan AP atipikal. Mengingat bahwa dua pertiga dari keterpaparan AP tipikal dalam
kohort ini adalah untuk haloperidol, temuan ini mungkin menunjukkan bahwa AP yang merupakan
antagonis reseptor dopamin yang kuat atau memiliki rasio dopamin yang tinggi terhadap pemblokiran
24
reseptor serotonin menimbulkan risiko terbesar bagi pasien dengan PD.

Kira-kira 30% dari pasien yang diobati diberi resep AP potensi tinggi (misalnya risperidone, olanzapine,
atau haloperidol). AP ini kemungkinan besar memperburuk parkinsonisme dan berpotensi meningkatkan
risiko kematian pada pasien PD. Secara konsisten, angka kematian lebih tinggi untuk haloperidol,
risperidone, dan olanzapine dibandingkan dengan quetiapine potensi rendah.
9
Sekitar 70% AP yang diresepkan pada PD adalah quetiapine. Karena tidak ada studi terkontrol plasebo
25
yang menunjukkan kemanjuran quetiapine untuk psikosis PD, dokter sering menjadikannya sebagai AP
lini pertama pada PD berdasarkan kesan klinis dari efektivitas, tolerabilitas yang baik dibandingkan
dengan AP lain, dan kompleksitas terkait dengan penggunaan AP tunggal yang disetujui. oleh Food and
Drug Administration AS yang manjur untuk kondisi ini (yaitu, clozapine). Konsep tolerabilitas yang
relatif baik didukung oleh temuan bahwa quetiapine memiliki angka kematian yang lebih rendah
dibandingkan dengan semua AP lain yang biasa digunakan, serupa dengan yang telah dilaporkan pada
26
pasien dengan demensia umum.

Kami bertujuan untuk melihat bagaimana paparan AP meningkatkan mortalitas pada pasien dengan PD.
Penyebab kematian yang paling umum pada pasien yang terpajan AP dan penyebab kematian kedua yang
paling umum pada pasien yang tidak terpajan AP adalah PD, diagnosis nonspesifik dalam hal menentukan
penyebab langsung kematian. Namun, pasien yang diobati dengan AP 38% lebih mungkin memiliki PD
yang terdaftar sebagai penyebab kematian mereka, dan satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa
paparan AP dikaitkan dengan memburuknya parkinsonisme yang menyebabkan efek samping serius yang
dimasukkan dalam diagnosis PD.

Kekuatan penelitian termasuk pengalaman kami dalam menganalisis data farmakoepidemiologi VA,
desain yang cocok dengan keterpaparan, ukuran sampel yang besar, dan perhatian yang cermat terhadap
kriteria inklusi dan eksklusi serta kovariat. Keterbatasan termasuk ketidakmampuan kami untuk
memverifikasi keakuratan diagnosis rekam medis (misalnya, tidak memiliki diagnosis PD yang dibuat
oleh ahli saraf gangguan gerakan, meskipun analisis sekunder membatasi analisis untuk pasien yang
dilihat oleh ahli saraf pada tahun sebelum tanggal indeks menghasilkan hasil yang serupa. hasil (HR,
2,61; 95% CI, 1,67-4,09; P <0,001) dan kemungkinan perancu oleh indikasi meskipun kriteria inklusi dan
eksklusi, pencocokan ekstensif, dan inklusi kovariat (yaitu, pasien yang diresepkan AP mungkin memiliki
PD yang merupakan predisposisi kematian, dan kami tidak dapat memeriksa secara langsung tingkat
keparahan penyakit dengan kumpulan data ini). Sebagai ukuran tambahan untuk memperhitungkan
kemungkinan terakhir ini, analisis tambahan yang mengecualikan pasien yang meninggal dalam waktu 4
minggu setelah memulai pengobatan AP. masih menunjukkan peningkatan angka kematian yang serupa
terkait dengan paparan AP dalam 180

hari.Penelitian selanjutnya harus memeriksa apakah paparan AP juga dikaitkan dengan kelebihan
morbiditas, bandingkan risiko pada pasien dengan penyakit PD vs Alzheimer dan demensia dengan badan
Lewy, dan tentukan apakah ada moderator klinis dan demografis kematian. Analisis terakhir akan
membantu menginformasikan perawatan klinis karena dokter mempertimbangkan potensi manfaat dan
risiko yang terkait dengan resep AP untuk pasien dengan PD. Saat AP baru diperkenalkan untuk psikosis
27
PD, seperti pimavanserin, apakah mereka memiliki profil risiko mortalitas dan morbiditas yang berbeda
perlu ditentukan. Jika AP yang lebih baru dengan mekanisme tindakan yang berbeda secara signifikan
tidak terkait dengan peningkatan mortalitas, temuan ini akan lebih berimplikasi pada AP yang ada terkait
dengan peningkatan mortalitas yang diamati.

Kesimpulan

Mengingat peningkatan risiko kematian lebih dari 2 kali lipat selama 6 bulan terpapar AP dan bukti terbatas
tentang kemanjurannya, AP perlu digunakan secara hati-hati pada pasien dengan PD. Evaluasi untuk
kondisi medis komorbiditas yang dapat diobati harus dilakukan, dan upaya untuk mengurangi
28
penggunaan obat PD yang dapat menyebabkan psikosis harus dipertimbangkan. Penggunaan AP tanpa
label (misalnya untuk insomnia) harus dicegah. Meresepkan AP tipikal untuk pasien dengan PD harus
dihindari. Upaya penelitian diperlukan untuk mengembangkan AP yang mujarab tetapi tidak
meningkatkan risiko kematian pada pasien yang rentan, untuk menguji obat peningkat kognisi untuk sifat
29,30
AP (misalnya, penghambat kolinesterase ), dan untuk mengevaluasi pendekatan nonfarmakologis
terstruktur untuk mengelola psikosis sebagaimana telah telah dilakukan untuk gejala perilaku pada
31-33
penyakit Alzheimer. Mengingat bahwa kejadian PD meningkat di seluruh dunia dan psikosis yang
2 34
sangat umum dan mengganggu pasien dan perawat, pengembangan strategi pengobatan yang
terinformasi dan lebih baik untuk kondisi ini tetap menjadi prioritas.

Materi tambahan
Lihat versi Web di PubMed Central untuk materi tambahan.
Ucapan Terima Kasih
Pendanaan / Dukungan: Studi ini didukung oleh penghargaan penilaian prestasi IIR 12-144-2 dari Administrasi Kesehatan Veteran.
Dukungan untuk Administrasi Veteran dan Pusat Data Medicare & Medicaid disediakan oleh Departemen Urusan Veteran, Administrasi
Kesehatan Veteran, Kantor Penelitian dan Pengembangan, Penelitian dan Pengembangan Layanan Kesehatan, Pusat Sumber Daya Informasi
VA (proyek SDR 02-237 dan 98- 004).

Peran Penyandang/ Sponsor: DanaSumber pendanaan tidak memiliki peran dalam desain dan pelaksanaan studi; pengumpulan,
pengelolaan, analisis, dan interpretasi data; persiapan, review, atau persetujuan naskah; dan keputusan untuk mengirimkan naskah untuk
publikasi.

Poin Kunci

Pertanyaan

Apakah peningkatan risiko kematian terkait dengan penggunaan antipsikotik (AP) pada penyakit
Parkinson (PD)?

Temuan

Dalam studi kohort retrospektif dari 7877 pasangan veteran yang cocok dengan PD, penggunaan AP
dikaitkan dengan lebih dari dua kali lipat bahaya kematian dibandingkan dengan tidak digunakan. Rasio
bahaya secara signifikan lebih tinggi untuk penggunaan AP biasa dibandingkan dengan penggunaan AP
atipikal.

Artinya

Karena penggunaan AP dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian yang signifikan pada pasien
dengan PD, golongan pengobatan ini perlu digunakan dengan hati-hati pada populasi ini.