Journal Reading

Eka Purnama Wulan Tri Utami,S.Ked.

H1AP20010

Pembimbing:
dr. Yosyi Oktahara, Sp. A, M.Kes

KEPANITERAAN KESEHATAN ANAK DAN REMAJA

RSUD DR. M. YUNUS BENGKULU
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS BENGKULU
2023
 Journal Reading

Dampak Rasio Neutrofil Limfosit (NLR) pada Kejang Demam

 PENDAHULUAN

Kejang demam (FS) dianggap sebagai jenis kejang

paling umum terjadi pada anak.

• 2-5% anak di bawah enam tahun.

Kejang demam didefinisikan sebagai peningkatan suhu tubuh dengan

cepat disertai dengan kejang:
• Tanpa komplikasi
• Tanpa riwayat kelainan neurologis
• Kejang tanpa sebab sebelumnya
• Kejang neonatal sebelumnya
• Pada anak berusia 6 bulan - 5 tahun.
 PENDAHULUAN

Kejang demam diklasifikasikan menjadi:

• Kejang demam kompleks • Kejang demam sederhana
• Berlangsung ≥15 menit • Berlangsung <15 menit
• Bersifat fokal • Bersifat umum
• Berulang dalam 24 jam) • Satu kali dalam 24 jam,

Beberapa penelitian menyatakan bahwa jalur inflamasi intrinsik terhadap

respons demam dapat menjelaskan kerentanan terhadap kejang pada anak-
anak yang mengalami demam .
Oleh karena itu, sitokin inflamasi, terutama TNF- α, interleukin (IL-6, dan IL-
1β) merupakan biomarker yang paling banyak digunakan untuk status
peradangan pada kejang demam.
 PENDAHULUAN

Bukti terbaru menunjukkan bahwa Rasio neutrofil limfosit (NLR) dapat

digunakan sebagai biomarker yang tersedia dan murah untuk inflamasi
sistemik.

Rumus NLR = Jumlah neutrofil absolut

Jumlah limfosit absolut

• Berdasarkan hasil tes diferensial hitung darah lengkap (CBC),

Oleh karena itu, tinjauan sistematis ini dilakukan untuk menentukan

apakah NLR berhubungan dengan kerentanan kejang demam dan
jenis kejang demam pada anak-anak
 METODE PENELITIAN
 Sebuah Systematic review dan Meta-analysis
 Sumber pencarian literatur:

Web of Science, Embase, PubMed, Scopus, dan ProQuest Central

Pembaruan terakhir pencarian dilakukan pada 28 Juni 2021.
Strategi pencarian tidak dibatasi oleh bahasa atau tahun publikasi.

Daftar referensi ulasan dan artikel yang relevan juga diidentifikasi 

studi yang berpotensi memenuhi syarat.

• Prospero Register untuk mencari rincian studi yang belum dipublikasikan dan sedang
berlangsung

• Untuk Identifikasi grey literature dan penelitian lebih lanjut yang relevan,  dilakukan
pencarian nonsistematis cepat di Google Scholar  sebagai basis data sekunder
dalam bahasa Inggris,Mandarin, dan Turki.
• karena sebagian besar artikel yang teridentifikasi dilakukan di Tiongkok dan Turki.
 KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI
Kriteria Inklusi
• Penelitian cross sectional, case-control
membandingkan nilai NLR antara anak-anak
(berusia antara 5 hingga 72 bulan) dengan
kejang demam dan mereka yang mengalami
demam namun tidak kejang, atau anak-anak
dengan kejang demam sederhana dan
kompleks.
• Penelitian dengan data memadai dan
informatif, termasuk jumlah subjek pada
kelompok kontrol dan kasus, serta rata-rata
dan standar deviasi NLR pada kedua
kelompok diperlukan untuk mengestimasi
perbedaan rata-rata tertimbang
Kriteria Eksklusi
• Penelitian yang kelompok kontrol terdiri dari
subjek yang sehat
• Penelitian dengan subjek dengan gangguan
lain yang terjadi bersamaan seperti
meningitis
• Penelitian pada hewan, surat kepada editor,
case series dan case reports
• Randomized Control Trials dan Cohort karena
penelitian semacam itu belum pernah
dilaporkan;
• Duplikasi.
 METODE PENELITIAN

Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas

Ekstraksi Data dan Penilaian kualitas studi yang disertakan dilakukan oleh dua penulis
(Sh.Kh. dan M.T.) secara independent berdasarkan Skala Newcastle-Ottawa, yang terdiri dari
ketiga (S.D.). tiga bagian: seleksi (4 item), komparabilitas (2 item), dan exposure (3 item), dengan skor total
0-9.
Setiap perbedaan pendapat akhirnya didamaikan melalui arbitrase oleh penulis ketiga (S.D.)

Data yang diekstrak adalah sebagai berikut:

Jenis dokumen (artikel atau disertasi), penulis pertama, tahun publikasi, bahasa, lokasi studi,
etnis, desain studi, kelompok usia (bulan), jumlah sampel total serta jumlah kasus dan kontrol
FS sederhana dan kompleks secara terpisah, persentase laki-laki di antara kasus FS,
persentase pasien dengan riwayat FS sebelumnya, rata-rata ± SD tingkat NLR pada kasus
(semua kasus, FS sederhana, dan FS kompleks) dan kontrol, atau data yang cukup untuk
mengestimasi mean ± SD seperti median dan rentang interkuartil (IQR) atau/dan rentang.
Dalam kasus ketidaksesuaian, konsensus diperoleh setelah berdiskusi dengan penulis ketiga
(SD).
 METODE PENELITIAN

Analisis Statistik
• Perbedaan rata-rata terstandarisasi (SMD) dilaporkan dengan interval
kepercayaan (CI) 95% untuk tingkat NLR.
• Menghitung rata-rata dan SD dari median, rentang dan ukuran sampel,
dan/atau IQR dilakukan dengan menggunakan metode yang
diperkenalkan oleh Wan dkk.
• Heterogenitas antara hasil studi dinilai dengan uji chi-squared (X2 ) dan
statistik I2 : uji X2 diterapkan untuk mengevaluasi apakah ada
heterogenitas, dan statistik I2 diterapkan untuk mengukur
ketidakkonsistenan di seluruh studi: I2 75% dan uji P X2 0,05 dianggap
sebagai heterogenitas hasil yang signifikan.
• Dalam kasus tersebut, sumber heterogenitas diselidiki berdasarkan
beberapa metode: uji metaregresi, analisis subkelompok, dan
pengecualian setiap studi satu per satu untuk menilai efek dari setiap
studi.
 METODE PENELITIAN

Analisis Statistik

Random effect model juga diadopsi untuk meta-analisis hasil yang heterogen.
Jika tidak, digunakan fixed effect model.
Untuk mendeteksi potensi publikasi bias digunakan uji regresi linier Egger dan
funnel plot corong. Nilai P sebesar 0,05 dianggap memiliki bias publikasi yang
signifikan.
Perangkat lunak STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA)
digunakan untuk analisis statistik.
Nilai P ≤ 0,05 dianggap signifikan secara statistik.
 HASIL

Hasil Pencarian
Karakteristik Studi
Meta-Analisis Perbedaan antara Pasien FS dan Kontrol (Demam) dalam
Tingkat NLR.
Meta-Analisis Perbedaan antara Pasien FS dan Kontrol (Demam)
dalam Tingkat NLR.
Meta-Analisis Perbedaan antara Pasien FS dan Kontrol (Demam)
dalam Tingkat NLR.
Meta-Analisis Perbedaan antara Pasien FS dan Kontrol (Demam)
dalam Tingkat NLR.
Meta-Analisis Perbedaan antara Pasien FS dan Kontrol (Demam)
dalam Tingkat NLR.
Meta-Analysis of Difference between Children with
Simple and Complex FS in NLR Levels.
Meta-Analysis of Difference between Children with
Simple and Complex FS in NLR Levels.
Meta-Analysis of Difference between Children with
Simple and Complex FS in NLR Levels.
Meta-Analysis of Difference between Children with
Simple and Complex FS in NLR Levels.
Publication Bias and Small Study Effect.
 DISKUSI
• Banyak penelitian terbaru
menunjukkan bahwa anak-anak
dengan FS memiliki tingkat
NLR yang meningkat secara
signifikan dibandingkan dengan
kontrol (demam) baik kelompok
FS yang sederhana maupun
yang kompleks.
• Salah satu mekanisme potensial
yang menjelaskan tingginya tingkat
NLR pada pasien FS adalah peran
inflamasi pada FS.
• Beberapa literatur menunjukkan
bahwa sitokin pro-inflamasi seperti
IL-1β dan IL-6 dan TNF-α secara
signifikan lebih tinggi pada kasus FS
 DISKUSI

•• . Sitokin adalah indikator yang paling sering digunakan untuk

peradangan dalam mengeksplorasi FS
• Masalah utama  tidak tersedia dan mahal

• Biomarker substitusi  NLR

• NLR  tersedia dan murah
 DISKUSI
• Peningkatan kadar NLR pada kasus FS mencerminkan peningkatan jumlah
neutrophil atau penurunan jumlah limfosit  menunjukkan sel-sel tersebut
berkontribusi pada mekanisme terjadinya FS.

• Penelitian sebelumnya  Limfosit telah terbukti mengeluarkan IL-10, sitokin

antiinflamasi multifungsi yang meningkatkan ambang batas kejang demam.
Fungsi limfosit berhubungan dengan resistensi terhadap FS.

• Sebaliknya, neutrofil telah terbukti bertindak sebagai komponen inflamasi esensial

yang mengeluarkan dan mengaktifkan mediator proinflamasi yang dikaitkan dengan
peningkatan kerentanan kejang seperti HMGB1, IL-6, dan IL 1β.

• Jadi tidak mengherankan bahwa peningkatan kadar NLR ditemukan pada

pasien FS dibandingkan dengan kontrol dalam penelitian ini.
 DISKUSI
Pada penelitian Penjelasan lain yang mungkin untuk hasil penelitian ini
adalah bahwa anemia defisiensi besi mempengaruhi imunitas yang
diperantarai oleh sel, humoral, dan nonspesifik dan dikaitkan dengan
peningkatan NLR. Menariknya, telah ditunjukkan bahwa prevalensi anemia
defisiensi besi lebih tinggi di antara anak-anak dengan FS dibandingkan
dengan kontrol yang sehat.

Studi lebih lanjut yang menganggap kondisi ini sebagai variabel

pengganggu perlu dilakukan.
 DISKUSI
• Namun, ada penjelasan lain yang dapat dikaitkan dengan fungsi
sistem humoral.

• Peningkatan kadar kortisol yang dilaporkan selama FS yang

disebabkan oleh aktivasi simpatis mengakibatkan limfopenia,
neutrofilia, dan leukositosis. Maka, tidak mengherankan jika rasio
jumlah neutrofil terhadap limfosit (NLR) akan meningkat.

• Temuan penting lainnya adalah bahwa tingkat NLR pasien FS

kompleks secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan
kelompok FS sederhana. Oleh karena itu, dapat dihipotesiskan
bahwa tingkat peradangan pada pasien FS kompleks lebih tinggi
daripada pasien FS sederhana, dan peradangan memainkan peran
yang lebih dominan dalam patogenesis FS kompleks daripada FS
sederhana.
 DISKUSI
• Selain itu, NLR dapat membantu dokter membedakan antara FS sederhana
dan FS kompleks.

• Karena kedua jenis FS memerlukan strategi dan pendekatan manajemen

yang berbeda, maka sangat penting untuk mengidentifikasi jenis masing-
masing FS.

• Pada banyak pasien FS, mungkin sebagian besar, tidak diperlukan tes CBC
dan tingkat NLR yang tepat karena membedakan antara FS sederhana dan
FS kompleks dilakukan berdasarkan pemeriksaan fisik dan mengambil
riwayat medis dari orang tua.
 DISKUSI
• Terkadang, membedakan antara FS sederhana dan FS kompleks dapat
membingungkan karena perubahan klinis tanda-tanda penyakit pada saat
masuk, karena terapi antikonvulsif selama pemindahan pasien ke rumah
sakit, serta anamnesis yang tidak memadai yang diberikan oleh orang tua di
rumah sakit.

• Jadi, jika tidak ada tenaga medis yang dapat diandalkan, riwayat atau
pemeriksaan fisik yang kurang jelas, NLR dapat membantu membuat
diagnosis yang tepat.

• Kombinasi temuan ini memberikan beberapa dukungan untuk premis

konseptual bahwa obat anti inflamasi memiliki efek terapeutik pada
kejang. Ini adalah masalah penting untuk penelitian di masa depan.
 DISKUSI
• Meskipun penelitian ini telah berhasil menunjukkan bahwa NLR memiliki
hubungan yang kuat dengan FS, penelitian ini memiliki beberapa
keterbatasan.
• Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah sedikitnya jumlah makalah
yang disertakan dalam analisis. Oleh karena itu, hasil penelitian ini
mungkin memiliki kekuatan yang terbatas, dan penelitian tambahan
diperlukan untuk memperkuat hasil penelitian ini lebih lanjut.

• Selain itu, penelitian yang termasuk dalam analisis ini menunjukkan

heterogenitas yang tinggi. Meskipun hal ini diperhitungkan dengan
random effect model, langkah-langkah tersebut mungkin tidak
sepenuhnya menghilangkan masalah heterogenitas.

• Meskipun demikian, Pencarian sistematis dalam hubungannya dengan

tinjauan manual terhadap referensi dari artikel-artikel yang dihasilkan-
telah memastikan pencarian literatur yang menyeluruh dan dapat
diandalkan dan menjadi kekuatan utama dari penelitian ini.
 KESIMPULAN

• Meta-analisis ini menunjukkan bahwa NLR dapat direkomendasikan

sebagai biomarker diagnostik yang murah untuk FS. Selain itu, NLR
dapat berguna untuk membedakan antara FS sederhana dan FS
kompleks.

• Penelitian yang lebih besar dan berkualitas tinggi lebih lanjut

harus dilakukan untuk lebih memahami hubungan antara penanda
inflamasi dan kejang demam.
 CRITICAL APPRAISAL
1. Apakah penelitian menjawab pertanyaan yang terfokus dengan jelas? ✓
Studi ini merupakan sebuah systematic review dan meta-analysis, dan sudah tepat dalam menjawab
sebuah pertanyaan kllinis yang bertujuan untuk menilai apakah NLR berhubungan dengan kerentanan
kejang demam dan jenis kejang demam pada anak-anak

Population Pasien anak usia 5 hingga 72 bulan Population Pasien anak usia 5 hingga 72 bulan

Intervention Kejang Demam Intervention Kejang Demam Sederhana

Comparison Demam tanpa kejang Comparison Kejang Demam Kompleks

Outcome Nilai NLR Outcome Nilai NLR

 CRITICAL APPRAISAL
2. Apakah pencarian literatur dilakukan dengan menggunakan
database penelitian yang relevan? ✓
Studi ini menggunakan database penelitian yang relevan, yaitu Web of Science, Embase,
PubMed, Scopus, dan ProQuest Central.

3. Apakah pencarian dilakukan secara sistematik dan terstruktur? ✓

Pencarian yang dilakukan sistematis
 CRITICAL APPRAISAL
4. Apakah bias publikasi pada jurnal ini sudah disingkirkan? ✓
Jurnal ini menggunakan Alat Kolaborasi Cochrane untuk menilai resiko bias, yaitu dengan
menggunakan skala Newcastle-Ottawa (NOS) yang terdiri dari tiga bagian: seleksi (4 item),
komparabilitas (2 item), dan exposure (3 item), dengan skor total 0-9.

5. Apakah kriteria inklusi dan eksklusi didefinisikan dengan jelas? ✓

Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi
• Penelitian cross sectional, case-control membandingkan nilai NLR
antara anak-anak (berusia antara 5 hingga 72 bulan) dengan kejang
demam dan mereka yang mengalami demam namun tidak kejang,
atau anak-anak dengan kejang sederhana dan kejang kompleks.
• Melaporkan data yang memadai dan informatif, termasuk jumlah
subjek pada kelompok kontrol dan kelompok kasus serta rata-rata
dan standar deviasi NLR pada kelompok kontrol dan kelompok
kasus diperlukan untuk mengestimasi perbedaan rata-rata
tertimbang
• Penelitian yang kelompok kontrol terdiri dari
subjek yang sehat
• Penelitian dengan subjek dengan gangguan yang
terjadi bersamaan seperti meningitis
• Penelitian pada hewan, surat kepada editor, case
series dan case reports
• Randomized Control Trials dan Cohort karena
penelitian semacam itu belum pernah dilaporkan;
• Penelitian dengan data yang tumpang tindih; dan
Duplikasi.
 CRITICAL APPRAISAL
6. Apakah kualitas metodologis setiap studi dinilai dengan menggunakan
kriteria kualitas yang telah ditentukan? ✓
Tinjauan sistematis dengan meta-analisis ini dilakukan berdasarkan pedoman PreferresReporting
Items for Systematic Review and Meta-analysis dan terdaftar di register PROSPERO (nomor
registrasi: CRD42021259944).

7. Apakah fitur kunci (populasi, ukuran sampel, desain studi, ukuran

hasil, ukuran efek, keterbatasan) dari studi yang disertakan dijelaskan? ✓
Ya. Hal tersebut sudah dicantumkan di tabel berikut:
CRITICAL APPRAISAL
 CRITICAL APPRAISAL
8. Apakah meta-analisis telah dilakukan dengan benar?
✓
Jurnal ini sudah melakukan sebuah meta analysis dengan benar.

9. Apakah hasil yang didapatkan sama dari penelitian ke penelitian? ✓

erapkan.
Beberapa studi memberikan hasil yang sama.

10. Apakah besar efek penelitian relevan? ✓

Ya, efek penelitian relevan.
 CRITICAL APPRAISAL
11. Seberapa tepat perkiraan efeknya? Apakah interval kepercayaan
diberikan?
✓
Jurnal ini menggunakan confidence interval 95%
.

12. Bisakah hasilnya diterapkan ke organisasi anda? ✓

Bisa diterapkan.
THANK YOU