CRITICAL APPRAISAL

A Randomized Controlled Trial of Zinc Supplementation

as Adjuvant Theraphy for Dengue Viral Infection in Thai
Children

Pembimbing:
dr. Hendy Halim, MSc, SpA

Penyusun:
Luthfia Prasetianingsih
406181079

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK

RUMAH SAKIT SUMBER WARAS
PERIODE 20 MEI 2019 – 4 AGUSTUS 2019
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS TARUMANAGARA
JAKARTA
A Randomized Controlled Trial of Zinc Supplementation
as Adjuvant Theraphy for Dengue Viral Infection in Thai
Children
Rerksuppaphol S, Rerksuppaphol L
Departement of Pediatrics, Faculty of Medicine, Srinakharinwirot University,
Bangkok, Thailand
Penelaah: Luthfia Prasetianingsih (406181079)
Kepaniteraan Klinik Bagian Anak
RS Sumber Waras – FK Universitas Tarumanagara

PENDAHULUAN

Dengue adalah penyakit virus dengan vector nyamuk yang penyebarannya

tercepat di dunia, dimana terjadi peningkatan insidens 30 kali lipat dalam 50 tahun
terakhir, dan sekitar 50 juta orang terinfeksi setiap tahunnya. Penyakit infeksi
dengue merupakan epidemic di Asia Tenggara dan Selatan (Indonesia, Myanmar,
SriLanka, Thailand, Timorleste), dimana 70% populasi mengalami resiko
terinfkeis. Pada daerah muson tropis dan zona ekuator, Aedes aegypti menyebar
secara luas di daerah perkotaan dan pedesaan, menyebabkan angka perawatan dan
kematian yang tinggi di anak-anak. Di Thailand sendiri, terjadi 860.000 kasus
dengue pada tahun 2000-2011, dengan rerata insidens adlaah 115 kasus per
100.000 populasi. Kejadian tertinggi pada anak < 15 tahun. Tingkat mortalitas
adalah 0,16 per 100.000 penduduk, dengan case fatality rate (CFR) untuk dengue
hemorrhagic fever (DHF) adalah 0,05% dan untuk Dengue Shock Syndrome
(DSS) adalah 4,45%. Di Indonesia sendiri, menurut data Kemenkes 2016, jumlah
kematian akibat DBD tahun 2015 sebanyak 1.071 orang dengan total penderita
yang dilaporkan sebanyak 129.650 orang. Nilai Incidens Rate (IR) di Indonesia
tahun 2015 sebesar 50,75% dan Case Fatality Rate (CFR) 0,83%. Jumlah kasus
tercatat tahun 2014 sebanyak 100.347 orang dengan IR sebesar 39,80% dan CFR
sebesar 0,90%. Sebagian besar terjadi pada anak usia 5-14 tahun.1
Bentuk ringan dari infeksi dengue adalah demam dengue (DF), dengan
onset demam yang diikuti nyeri retroorbita, myalgia, atralgia, nyeri perut, ruam,
dan perdarahan minor (petekie, epistaksis, dan perdarahan gusi), sementara
DHF/DSS lebih sering terjadi pada infeksi sekunder dengan serotype dengue yang
berbeda (namun dapat juga terjadi pada infeksi primer). Diketahui bahwa factor
virus (genetic dan structural virus) dan imunologi (mekanisme antibody-
dependent enhacement) berperan dalam terjadinya DHF/DSS.
Zink merupakan komponen yang dibutuhkan di lebih dari 300 enzim untuk
proses katalisis, regulasi redoks, signaling, dan pembentukan neuron. Zinc
berperan penting dalam system imun, sehingga resiko infeksi meningkat ketika
terjadi defisiensi (seperti diare, pneumonia, dan malaria). Berdasarkan definisi
dari International Zinc Nutrition Consultative Group, negara dengan resiko tinggi
defisiensi zink adalah ketika lebih dari 20% anak < 5 tahun mengalami stunted,
dan prevalensi intake zinc yang inadekuat adalah 25%. Pada anak dengan DF,
serum zinc cenderung untuk turun (terutama ketika terjadi diare, infeksi ganda
dengan bakteri, DSS, dan hepatic ensefalopati). Data tentang supelementasi zinc
untuk infeksi dengue masih terbatas saat ini.

TELAAH KRITIS

1. Penilaian Kesahihan / Validitas

Penelitian merupakan studi randomized, controlled trial, double blind, yang
dilakukan dari bulan Januari 2016 sampai April 2017, di unit pediatric MSMC
Srinakharinwirot University Hospital. Kriteria diagnosis DF, DHF, dan DSS
dilakukan berdasarkan kriteria dan klasifikasi WHO. Protokol studi telah disetujui
oleh Human Ethic Committee of Srinakharinwirot University. Inform consent
diberikan kepada semua subjek (orang tua dan anak dapat kapan saja berhenti dari
penelitian).

Terdapat kriteri inklusi yang dinyatakan dalam penelitian, diantaranya

sebagai berikut :
 a. Anak dengan demam akut, ditambah 2 atau lebih dari adanya :
 mual dan muntah
 ruam
 nyeri sendi
 tes tornikuet positif
 leukopenia (WBC ≤ 5000/mm3
 tes serologi dengue positif (Dengue IgG/IgM/NS1
 adanya warning sign (nyeri perut, muntah persisten, tanda
akumulasi cairan, perdarahan mukosa, letargi/restlessness,
pembesaran hati > 3 cm, peningkatan hematokrit yang cepat diikuti
dengan penurunan trombosit)
b. Kriteria DHF (adanya manifestasi perdarahan)
c. Kriteria DSS (nadi cepat, lemah, dan tekanan ≤ 60 mmHg)

Kriteria eksklusi yang dimasukkan dalam penelitian adalah sebagai berikut :

a. Usia anak < 1 tahun

b. Komsumsi vitamin/mineral secara regular
c. Penyakit sistemik yang kronis

Intervensi yang dilakukan dalam penelitian ini adalah :

1. Setelah rekrutmen, subjek dibagi menjadi 1:1 secara randomisasi

terkomputerisasi (GraphPad QuickCals, La Jolla, CA, USA)  menjadi
kelompok placebo atau kelompok zinc  kode randomisasi dibuka pada
akhir penelitian
2. Semua staff dan subjek yang terlibat dalam penelitian dilakukan blinding
3. Kelompok zinc  mendapat suplementasi Bis-glycinate zinc (15 mg zinc
elemental) dalam bentuk 1 dosis bubuk (sachet)  dilarutkan dalam air
sebelum diminum  diberikan 3 kali sehari selama 5 hari atau setelah
demam berakhir
 4. Kelompok placebo  mendapat larutan rehidrasi oral dengan rasa dan
packaging yang identic dengan zinc (produksi oleh Qualimed, Bangkok,
Thailand)
5. Terapi, observasi (termasuk kejadian berat/adverse event), dan
pemulangan subjek dilakukan oleh klinisi yang bertugas  dengan
pertanyaan terbuka  tetapi klinisi tidak terlibat dalam studi
6. Tidak ada peran dari sponsor atau donator selama studi berlangsung

Data yang dikumpulkan dalam penelitian ini adalah :

1. Pengumpulan data baseline  berupa jenis kelamin, usia, berat badan, dan
tinggi badan, riwayat medis, pemeriksaan fisik (termasuk tes tornikuet)
2. Pemeriksaan fisik  dilakukan pada hari pertama perawatan  kemudian
setiap 24 jam sampai subjek dipulangkan  suhu, nadi, tekanan darah, dan
rate respirasi diukur setiap 4 jam oleh perawat yang bertugas
3. Demam  didefinisikan ketika suhu tubuh ≥ 37,8ºC dengan 2 pengukuran
pada interval 4 jam  defervescence/ penurunan demam didefniikan
ketika suhu turun < 37,8ºC
4. Compliance dan terapi  diukur berdasarkan jumlah obat yang diberikan
5. Pemeriksaan sampel darah  untuk :
 darah lengkap (CBC)
 serologi dengue  dengan ELISA untuk IgG/IgM  lateral flow
chromatography immunoassay menggunakan Dengue Combo Ket Test Kit
untuk NS1
 albumin serum
 aspartate transaminase, alanine transaminase
 kadar zinc serum  menggunakan flame atomic absorption spectrometry
 pada saat rekrutmen dan setelah 72 jam suplementasi atau saat
dipulangkan). Defisiensi Zinc diklasifikasikan dengan :
- usia < 10 tahun  kadar pagi 65 ug/dL dan sore/malam 57 ug/dL
- laki-laki, usia ≥ 10 tahun  kadar pagi puasa 70 ug/dL, pagi non-puasa
66 ug/dL, dan sore/malam 59 ug/dL
 - perempuan, usia ≥ 10 tahun  kadar pagi puasa 74 ug/dL, pagi non-
puasa 70 ug/dL, dan sore/malam 61 ug/dL

Outcome yang diingikan adalah :

1. primary end point  waktu penurunan demam/defeverscence saat

infeksi dengue
2. secondary end point  durasi perawatan di RS, ada/tidaknya infeksi
dengue berat, dan prevalensi defisiensi zinc

Metode analisis penelitian adalah sebagai berikut :

 Distribusi data variable  analisis dengan Kolmogrov-Smirnov test 

jika normal (interpretasi dalam bentuk mean dan standard deviasi) dan jika
tidak normal (interpretasi dalam bentuk median dan iterkuartil range)
 Analisis perbadningan data antar kedua kelompok  dengan Pearson Chi-
Square dan Fisher exact test  analisis perbedaan antar kelompok dengan
t-test (distribusi normal) atau Mann-Whitney U test (distribusi tidak
normal)
 Anasisi kadar zinc dengan t-test berpasangan  ditampilkan dalam
bentuk mean dan CI (Confidence Interval) 95%
 Semua data dinyatakan signfikan jika nilai p< 0,05
 Semua analisis menggunakan SPSS versi 23.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)

2. Penilaian Kepentingan / Importance

1. Kriteria subjek
 Berdasarkan asumsi bahwa penurunan demam akan terjadi 48 jam setelah
perawatan di 75% kelompok zinc dan 30% kelompok control  dibutuhkan
25 subjek pada tiap kelompok  untuk menunjukkan perbedaan 45% antar
kelompok  dengan power 80%, signifikansi 0,05, dan estimasi drop-out
10%
 Dari 50 subjek yang terlibat  30% mengalami DHF dan 70% mengalami
DF  Drop-out 0%
  Tidak ada perbedaan pada databaseline antar 2 kelompok pada semua
indicator  rerata usia subjek adalah 6,3 tahun, dan 62% laki-laki
 Data zinc :
 Kadar zinc saat baseline  pada kelompok zinc adalah 65 ± 14 ug/dL ;
pada kelompok placebo adalah 70,8 ± 26,9 ugdL
 prevalensi defisiensi zinc  pada kelompok zinc adalah 48% dan pada
kelompok placebo 44%
 kadar zinc pada kelompok DF adalah 67,5 ± 23 ug/dL dan pada
kelompok DHF adalah 68,9 ± 17,8 ug/dL

2. Rerata waktu penurunan demam/defervescence

 Pada kelompok zinc adalah 29,2 ± 24 jam dan pada kelompok plaseo adalah
38,1 ± 31,5  tidak signifikan (p=0,270)
 Setelah 48 jam dipulangkan  72% kelompok zinc dan 60% kelompok
control mengalami penurunan demam  tidak signifikan (p=0,551)
 Waktu defervescence pada kelompok zinc tidak terdapat perbedaan pada
subjek dengan kadar zinc normal dan zinc defisiensi
 Waktu defervescence pada kelompok placebo  subjek dengan kadar zinc
normal memiliki waktu penurunan lebih pendek disbanding zinc defisiensi 
signfikan (p=0,029)

3. Rerata waktu perawatan

 Rerata waktu perawatan di RS  62,5 ± 23,8 jam pada kelompok zinc dan
84,7 ± 34 pada kelompok placebo  signifikan (perbedaan 22,2 jam ; CI
95% 5,5-38,5 jam, p=0,01)
 Subjek dengan kadar zinc normal memiliki waktu lama perawatan yang lebih
pendek secara signifikan  p<0,05

4. Kadar zinc setelah akhir pemberian suplementasi zinc

 Pada kelompok zinc adalah 91,4 ± 28,9 ug/dL, sedangkan pada kelompok
plasebo 85,2 ± 24,4 ug/dL  tidak signifikan (p=0,463)
 Rerata kenaikan dari baseline  26,4 ug/dL (CI95% 13,6-39,1 ug/dL) pada
kelopok zinc dan 14,4 ug/dL (CI95% 7,4-21,3 ug/dL) pada kelompok placebo

5. Kejadian tidak diinginkan/adverse event

 Tidak ada adverse event yang terjadi
 Hanya 2 subjek dari tiap grup  mengalami mual ringan dan diare ringan
  Tidak ada tanda perdarahan berat dan kebocoran plasma (efusi pleura, ascites,
syok hipovolemik)

3. Penilaian Kemampuan Terapan / Applicability

Penelitian ini ingin melihat apakah terdapat perbaikan pada infeksi dengue
dengan pemberian suplementasi zinc. Di Indonesia, hal ini merupakan hal yang
baru, dan tidak diberikan secara rutin pada anak dengan infeksi dengue, dan
belum ada rekomendasi yang sejalan di Indonesia. Hasil penelitian menunjukkan
hanya waktu lama perawatan yang berpengaruh terhadap suplementasi zinc
tersebut. Karena sudah terdapat bukti yang menunjukkan bahwa zinc dapat
memperbaiki system imun tubuh, dan tidak ada efek samping/ kejadian yang tidak
diingikan selama pemberian suplementasi, maka pemberian zinc tersebut dapat
dipertimbangkan untuk diberikan kepada anak dengan infeksi dengue.

Subjek yang diteliti dalam penelitian serupa dengan kondisi di Indonesia,

ayng ditunjukkan dengan data epidemiologi yang tidak jauh berbeda antara
Thailand dan Indonesia.. Dengan angka drop out yang 0%, menunjukkan
compliance penelitian adalah baik, karena instrument dan cara peneltiian yang
mudah, maka penelitian dapat diterapkan pada sampel terpilih di Indonesia (batas
toleransi 10-20%),dan daapt diulang kembali. Metode pengambilan subjek dengan
sistem randomisasi terkomputerisasi dan dilakukan double blinding menandakan
penelitian dapat diterapkan pada populasi terjangkau, karena variable perancu
yang dapat disingkirkan. Generabilitas jurnal dapat diterima di Indonesia.

KETERBATASAN DAN KEKUATAN PENELITIAN

Keterbatasan dalam rancangan penelitian ini adalah sebagai berikut :

 1. Jumlah sampel subjek terlau sedikit, dan tidak ada subjek yang mengalami
infeksi dengue berat (DSS)
2. Kriteria eksklusi kurang jelas, kemungkinan infeksi concominant yang
mengikuti dengue tidak eksklusi (seperti tifoid, gastroenteritis, pneumonia,
dsb)
3. Pemberian terapi dan pemulangan pasien dilakukan oleh klinisi yang tidak
diberikan pengarahan sebelumnya, sehingga beresiko menimbulkan bias
4. Kriteria penurunan demam yang dijadikan primary outcome sebenarnya
kurang sesuai untuk menunjukkan efek dari suplementasi zinc pada
dengue
5. Tidak dipertimbangkan intake zinc yang berasal dari makanan,
ditunjukkan dengan kadar zinc yang tidak berbeda pada kedua kelompok
pada akhir studi
6. Tidak dilakukan observasi yang ketat terhadap penggunaan suplementasi
zinc selama perawatan

Kekuatan penelitian ini adalah :

1. Merupakan penelitian pertama yang membahas mengenai suplementasi
zinc terhadap infeksi dengue
2. Kriteria penyakit dengue yang dilakukan dalam peneltiian menggunakan
kriteria yang jelas dan sudah terstandard
3. Penelitian menggunakan instrument yang valid dan sudah terstandard
4. Randomisasi dilakukan dengan baik, yang ditunjukkan dengan data
baseline antar kedua kelompok yang tidak berbeda
5. Dilakukan double blinding dalam penelitian, sehingga menurunkan resiko
terjadinya bias
6. Tidak terdapat perbedaan antar intervensi kedua kelompok, rasa dan
bungkus suplementasi tidak berbeda
7. Analisis stastistik dijelaskan dengan gambling, termasuk alasan
pengambilan jumlah subjek berdasarkan penelitian pendahulunya
8. Compliance penelitian adalah baik, yang ditunjukkan dengan angka drop-
out yang 0%
 KESIMPULAN

Perbandingan dengan penelitian-penelitian pendahulunya adalah sebagai

berikut:

1. Penelitian oleh Lazzerini et al  menyatakan bahwa suplementasi zinc

bermanfaat untuk anak > 6 bulan, dimana dapat menurunkan durasi da
morbiditas diare (termasuk pada anak dengan HIV)
2. Penelitian oleh Yuan et al  menyatakan bahwa suplementasi zinc tidak
memiliki benefit pada pneumonia
3. Penelitian oleh Yuliana et al  menyatakan bahwa tidak ada bukti kuat
yang menunjukkan bahwa defisiensi zinc merupakan factor resiko dalam
terjadinya infeksi dengue berat pada anak-anak
4. Penelitian oleh Widawo et al  menyatakan bahwa tidak ada perbedaan
pada keparahan dengue dengan kadar zinc rendah dan tinggi
5. Penelitian oleh Laoprasopwattana et al  menyatakan bahwa sepajang
fase toksin infeksi dengue, hampir semua pasien memiliki penurunan zinc
moderate (40-60 ug/dL) dan ringan (<40 ug/dL), terlebih jika ada diare
6. Penelitian oleh King et al  menyatakan bahwa defisiensi zinc
menyebabkan teranggunya perkembangan limfosit T, produksi sitokin
Th1, dan limfosit B, juga limfosit CD8+ CD 73+ (untuk pengenalan
antigen)

Sebagai kesimpulan, jurnal ini termasuk jurnal yang baik karena

metodelogi penelitian yang baik, pengambilan subjek yang jelas, dan analisis
statistic yang baik. Penelitian menunjukkan bahwa pemberian suplementasi zinc
dapat menurunkan waktu perawatan. Kadar zinc yang normal dan suplementasi
zinc juga dapat membantu outcome dari durasi demam anak dengan demam
dengue. Generalibilitas penelitian umumnya dapat diterima di Indonesia.

LEMBAR KERJA PENILAIAN STUDI

THERAPY STUDY: Are the results of the trial valid? (Internal Validity)
What question did the study ask?
Patient : Anak dengan infeksi dengue
Intervention : Pemberian suplementasi Zinc
Comparison : Plasebo
Outcome : Penurunan waktu demam yang lebih cepat

Is this evidence about therapy (from an individual randomized trial) valid?

Was there a fair start ?
1. Was the assignment of patients to Ya. Dilakukan randomisasi secara
treatment randomized ? komputerisasi pada subjek penelitian.
Dengan perbandingan 1:1.
2. Was the randomization concealed ? Tidak dijelaskan didalam penelitian.
3. Were the groups similar at the start Ya. Kriteria subjek pada kedua
of the trial ? kelompok seragam pada semua
indicator.

Was there a fair race ?

4. Was follow up of patients
sufficiently long and complete ?
5. Were all patients analyzed in the
groups to which they were
randomized ?
Ya. Tidak didapatkan drop-out pada
penelitian.
Analisis dengan per-protocol.
 Some finer points :
6. Who was blinded : were patients, Dilakukan double blinding dalam
clinicians and study personnel kept peneltian.
blind to treatment ?
7. Were groups treated equally, apart Dijelaskan dengan baik oleh peneliti
from the experimental therapy ? bagaimana kedua kelompok akan
diberikan intervensi. Dan tidak terdapat
perbedaan antara suplementasi zinc dan
placebo.

Is this valid evidence about therapy (from an individual randomized trial)

therapy ?

1. What is the magnitude of the treatment effect ?

a. Rerata waktu penurunan demam/defervescence :
 Pada kelompok zinc adalah 29,2 ± 24 jam dan pada kelompok plaseo
adalah 38,1 ± 31,5  tidak signifikan (p=0,270)
 Setelah 48 jam dipulangkan  72% kelompok zinc dan 60% kelompok
 control mengalami penurunan demam  tidak signifikan (p=0,551)
 Waktu defervescence pada kelompok zinc tidak terdapat perbedaan pada
subjek dengan kadar zinc normal dan zinc defisiensi
 Waktu defervescence pada kelompok placebo  subjek dengan kadar zinc
normal memiliki waktu penurunan lebih pendek disbanding zinc defisiensi
 signfikan (p=0,029)
b. Rerata waktu perawatan :
 Rerata waktu perawatan di RS  62,5 ± 23,8 jam pada kelompok zinc dan
84,7 ± 34 pada kelompok placebo  signifikan (perbedaan 22,2 jam ; CI
95% 5,5-38,5 jam, p=0,01)
 Subjek dengan kadar zinc normal memiliki waktu lama perawatan yang
lebih pendek secara signifikan  p<0,05

c. Kadar zinc setelah akhir pemberian suplementasi zinc ?

 Pada kelompok zinc adalah 91,4 ± 28,9 ug/dL, sedangkan pada kelompok
plasebo 85,2 ± 24,4 ug/dL  tidak signifikan (p=0,463)
 Rerata kenaikan dari baseline  26,4 ug/dL (CI95% 13,6-39,1 ug/dL)
pada kelopok zinc dan 14,4 ug/dL (CI95% 7,4-21,3 ug/dL) pada kelompok
placebo
d. Perubahan setelah dan sebelum intervensi
 Perubahan pada lama perawatan  lebih pendek pada kelompok zinc
e. Absolute risk reduction (ARR)  tidak ada dalam penelitian
f. Relative risk reduction (RRR)  tidak ada dalam penelitian
g. Number needed to treat (NNT)  tidak ada dalam penelitian
2. How precise is the estimate of the treatment effect ?
Hasil penelitian ini dapat dipercaya, karena metodelogi yang baik,
pengambilan sampel yang jelas, dan analisis stattistik yang jelas

Can we apply this valid, important evidence about therapy in caring for our
 patient ?  DAPAT DITERAPKAN
1. Is our patient so different from those Tidak. Karakteristik subjek serupa
in the study that its results cannot dengan kondisi di Indonesia.
apply?
2. Is the treatment feasible in our Ya. Dapat dipertimbangkan, karena
setting? biological availability yg baik.
3. What are our patient’s potential Studi ini menunjukkan tidak ada efek
benefits and harms from the samping yang berat dan toleransi baik
therapy? terhadap Zinc.

Kesimpulan Jurnal : Valid dan dapat diterapkan.

DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization. Dengue Guidelines for Diagnosis, Treatment,
Prevention and Control. Geneva: WHO Press; 2009.
2. Limpitikul W, Henpraserttae N, Saksawad R,Laoprasopwattana K. Typhoid
outbreak in Songkhla, Thailand 2009‑2011: Clinical outcomes,
susceptibility patterns, and reliability of serology tests. PLoS One
2014;9:e111768.
3. Kittigul L, Pitakarnjanakul P, Sujirarat D, Siripanichgon K. The differences
of clinical manifestations and laboratory findings in children and adults with
dengue virus infection. J Clin Virol 2007;39:76‑81.
4. Gubler DJ. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Clin Microbiol Rev
1998;11:480‑96.
5. Leitmeyer KC, Vaughn DW, Watts DM, Salas R, Villalobos I, de Chacon,
et al. Dengue virus structural differences that correlate with pathogenesis. J
Virol 1999;73:4738‑47.
6. Halstead SB. Neutralization and antibody‑dependent enhancement of
dengue viruses. Adv Virus Res 2003;60:421‑67.
7. Haase H, Overbeck S, Rink L. Zinc supplementation for the treatment or
prevention of disease: Current status and future perspectives. Exp Gerontol
2008;43:394‑408.
8. Andreini C, Banci L, Bertini I, Rosato A. Counting the zinc‑proteins
encoded in the human genome. J Proteome Res 2006;5:196‑201.
9. Goel A, Shah S. Zinc in paediatric health and diseases. Int J Med Sci Public
Health 2014;3:248‑52.
10. Black RE, Allen LH, Bhutta ZA, Caulfield LE, de Onis M, Ezzati M, et al.
Maternal and child undernutrition: Global and regional exposures and health
consequences. Lancet 2008;371:243‑60.
11. International Zinc Nutrition Consultative Group (IZiNCG), Brown KH,
Rivera JA, Bhutta Z, Gibson RS, King JC, et al. International Zinc Nutrition
Consultative Group (IZiNCG) technical document #1. Assessment of the
risk of zinc deficiency in populations and options for its control. Food Nutr
Bull 2004;25:S99‑203.
12. Laoprasopwattana K, Tangcheewawatthanakul C, Tunyapanit W, Sangthong
R. Is zinc concentration in toxic phase plasma related to dengue severity and
level of transaminases? PLoS Negl Trop Dis 2013;7:e2287.
13. Yuliana N, Fadil R, Chairulfatah A. Serum zinc levels and clinical severity
of dengue infection in children. Paediatr Indones 2009;49:309‑14.
14. Widagdo. Blood zinc levels and clinical severity of dengue hemorrhagic
fever in children. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2008;39:610‑
6.
15. Hotz C, Peerson JM, Brown KH. Suggested lower cutoffs of serum zinc
concentrations for assessing zinc status: Reanalysis of the second national
health and nutrition examination survey data (1976‑1980). Am J Clin Nutr
2003;78:756‑64.
16. Lazzerini M, Wanzira H. Oral zinc for treating diarrhoea in children.
Cochrane Database Syst Rev 2016;12:CD005436.
17. Irlam JH, Visser MM, Rollins NN, Siegfried N. Micronutrient
supplementation in children and adults with HIV infection. Cochrane
Database Syst Rev 2010;5:CD003650.
18. Yuan X, Qian SY, Li Z, Zhang ZZ. Effect of zinc supplementation on
infants with severe pneumonia. World J Pediatr 2016;12:166‑9.
19. King LE, Fraker PJ. Variations in the cell cycle status of lymphopoietic and
myelopoietic cells created by zinc deficiency. J Infect Dis 2000;182 Suppl
1:S16‑22.
20. Bolick DT, Kolling GL, Moore JH 2nd, de Oliveira LA, Tung K, Philipson
C, et al. Zinc deficiency alters host response and pathogen virulence in a
mouse model of enteroaggregative Escherichia coli‑induced diarrhea. Gut
Microbes 2014;5:618‑27.