JOURNAL READING

Transabdominal Amnioinfusion for Preterm Premature Rupture of

Membranes: a Systematic Review and Metaanalysis of Randomized and
Observational Studies

Disusun Oleh:

Luthfia Prasetianingsih

406181079

Pembimbing:

dr. Freddy Dinata, Sp.OG

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KEBIDANAN

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH CIAWI

PERIODE 27 JANUARI – 5 APRIL 2020

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TARUMANAGARA

JAKARTA

1
 LEMBAR PENGESAHAN

JOURNAL READING :

Transabdominal Amnioinfusion for Preterm Premature Rupture of Membranes: a Systematic

Review and Metaanalysis of Randomized and Observational Studies

Disusun oleh :

Luthfia Prasetianingsih

406181079

Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara

Sebagai salah satu syarat untuk mengikuti ujian Kepaniteraan Ilmu Kebidanan

RSUD Ciawi

Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara

Ciawi, Februari 2020

dr. Freddy Dinata, Sp.OG

2
 LEMBAR PENGESAHAN

JOURNAL READING:

Transabdominal Amnioinfusion for Preterm Premature Rupture of Membranes: a Systematic

Review and Metaanalysis of Randomized and Observational Studies

Disusun oleh :

Luthfia Prasetianingsih

406181079

Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara

Sebagai salah satu syarat untuk mengikuti ujian Kepaniteraan Ilmu Kebidanan

RSUD Ciawi

Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara

Mengetahui,

dr. Ajeng Normala, Sp.OG

Kepala SMF Ilmu Kebidanan

3
 Transabdominal Amnioinfusion for Preterm Premature Rupture of
Membranes: a Systematic Review and Metaanalysis of Randomized and
Observational Studies
Shay Porat, MD; Hagai Amsalem, MD, MSc; Prakesh S. Shah, MD, MSc; Kellie E. Murphy, MD, MSc

Objektif : tujuan dari penelitian ini adalah untuk meninjau secara sistematis kegunaan
trans abdominal amnioinfusion pada PPROM

Desain Penelitian : Penelitian ini melakukan pencarian literatur EMBASE, Basis data
MEDLINE, dan ClinicalTrials.gov dan studi yang diidentifikasi dimana tindakan TA
digunakan dalam kasus PPROM dan oligohidramnion terbukti efektif. Risiko bias
dinilai untuk studi observasional dan randomized controlled trial. Hasil primer
penelitian ini adalah periode laten dan tingkat kematian perinatal.

Hasil : Empat studi observasi (n 147) dan 3 randomized controlled trial (n 165)
memenuhi syarat. Periode laten yang dikumpulkan adalah 14,4 (kisaran, 8,2-20,6) dan
11,41 (kisaran 3,4 hingga 26,2) hari lebih lama di kelompok TA dalam studi
observasional dan randomized controlled trial. Angka kematian perinatal berkurang
pada kelompok perawatan dalam kedua studi observasional (rasio odds, 0,12; interval
kepercayaan 95%, 0,02-0,61) dan randomized controlled trial (odds rasio, 0,33; Interval
kepercayaan 95%, 0,10 -1,12).

Kesimpulan : TA serial untuk early PPROM efektif untuk PPROM terkait dengan
angka morbiditas dan mortalitas. Tambahan randomized controlled trial yang adekuat
diperlukan.

Keywords : amnioinfusion, latency period, oligohydramnios, PPROM, pulmonary

hypoplasia

4
 Preterm premature rupture of membranes (PPROM) mempersulit sekitar 3%

dari semua kehamilan. Hal tersebut adalah penyebab utama kematian neonatal dan

morbiditas, terutama karena kelahiran prematur. Kekurangan cairan ketuban dapat

menyebabkan hipoplasia paru, infeksi, dan restrictive joint deformities. Korioamnionitis

secara negatif mempengaruhi prognosis neonatal pada semua usia kehamilan dan

diharuskan untuk dilahirkan secepatnya. Manajemen pendekatan standard untuk

PPROM pertengahan trimester termasuk pengobatan antibiotik dan kortikosteroid untuk

mempercepat kematangan paru janin antara 24 dan 32 minggu kehamilan. Pelahiran

secepatnya dilakukan bila ada bukti klinis korioamnionitis atau gawat janin.

Pengakhiran kehamilan mungkin dilakukan untuk PPROM dengan usia kehamilan 22-

23 minggu karena memiliki prognosis yang buruk. Meskipun frekuensinya relatif tinggi

dari kondisi ini, kontroversi mengenai manajemen yang optimal tetap dilakukan.

Dalam beberapa tahun terakhir, upaya untuk mengurangi angka kematian dan

kesakitan neonatus dilakukan dengan strategi yang berbeda termasuk aplikasi fibrin

intracervical, amniopatch, endoskopi janin oklusi trakea, pengobatan antioksidan,

gelatin sponge dan pengobatan progesteron. Tidak ada satu pun dari strategi ini telah

terbukti efektif secara konsisten, direproduksi, atau berlaku untuk sebagian besar pusat.

Amnioinfusion atau pemberian larutan fisiologis ke dalam rongga amniotik

awalnya dicoba untuk mengurangi deselerasi variabel intrapartum. Kemudian,

disarankan sebagai modalitas pengobatan untuk memperpanjang periode latensi dan

mencegah gejala sisa terkait oligohidramnion dalam kasus PPROM awal. Terdapat dua

rute yaitu transcervical dan transabdominal yang telah dicoba. Salah satu kelemahan

hipotetis dari rute transcervical adalah lingkungan nonsteril yang dilewati kateter infus,

sehingga meningkatkan risiko masuknya organisme infeksius dari flora vagina ke dalam

2
kantung ketuban. Amnioinfusi transabdominal (TA) secara teoritis mengatasi

kelemahan ini. Beberapa artikel telah menggambarkan TA serial sebagai modalitas

pengobatan yang dapat diterapkan untuk memperpanjang periode laten antara pecahnya

membran dan kelahiran. Baru-baru ini, ulasan Cochrane menilai efektivitas TA untuk

PPROM dengan menggunakan data dari 2 randomized controlled trial dan

menyimpulkan bahwa hanya sejumlah kecil subjek dalam studi tersebut yang tidak

sesuai sehubungan dengan efektivitas intervensi. Namun, data tambahan tersedia dari

studi observasi TA yang dapat menjelaskan lebih lanjut tentang topik ini.

Tujuan kami adalah untuk meninjau secara sistematis dan metaanaliasi studi

yang ada untuk menilai efektivitas dan keamanan TA pada wanita dengan PPROM.

Systematic review memberikan hasil kualitatif terpisah dan analisis kuantitatif

randomized controlled trial dan studi observasional.

3
METODE PENELITIAN

Search strategy

Penelitian ini melakukan pencarian literatur yang komprehensif, dibantu oleh

pustakawan berpengalaman, menggunakan MEDLINE dari 1950 hingga Desember

2011 dan EMBASE dari 1980 hingga Desember 2011. Penelitian ini juga mencari

Database ClinicalTrials.gov, dengan menggunakan kata kunci fetal membranes,

premature rupture, rupture, membrane, pregnancy, amnioinfus, premature fetus

membrane rupture dan amnioinfusion. Tidak ada batasan bahasa atau geografis. Daftar

pustaka dari artikel yang diidentifikasi digunakan untuk menyaring informasi tambahan

terkait dengan artikel.

Study selection

Penelitian ini menyertakan baik observasional komparatif dan RCT di mana TA dan

pengobatan konvensional dibandingkan dengan pengobatan konvensional perawatan

saja. Laporan kasus, seri kasus, dan publikasi abstrak dikecualikan. Penelitian yang

mengikutsertakan pasien dengan diagnosis PPROM terkait dengan oligohidramnion

yang sudah dikonfirmasi juga dimasukkan. Penelitian yang mencakup oligohidramnion

karena penyebab lain (misalnya, IUGR dan anomali ginjal) dikecualikan.

Outcome measures

Hasil primer dari penelitian ini adalah periode laten (jarak interval antara PPROM

sampai kelahiran) dan kematian perinatal. Hasil sekunder penelitian ini adalah

hipoplasia pulmonalis, kematian neonatus, usia kehamilan saat lahir, berat badan lahir,

chorioamnionitis, early onset (< 72 jam setelah lahir) sepsis neonatus, displasia

4
bronkopneumonia dan persalinan caesar. Dua peneliti (S.P. dan H.A.) secara

independen mengabstraksi data yang relevan dari artikel yang dipilih.

Assessment of risk of bias

Penilaian risiko bias pada penelitian observasional dilakukan dengan menggunakan the

Newcastle of Otawa Scale dan pada randomized controlled trial menggunakan the

Cochrane collaboration’s tool. Untuk penelitian observasional, domain dari penilaian

termasuk seleksi, komparabilitas, dan bias hasil penilaianl. Sementara untuk RCT,

domain menyertakan pilihan, kinerja, deteksi, attriction, pelaporan, dan bias lainnya.

Kedua peneliti (S.P. dan H.A.) secara independen menilai risiko bias; perbedaan

diselesaikan melalui diskusi dan keterlibatan penulis ketiga.

Data extraction

Data diekstraksi dalam rangkap dari penelitian yang dipilih oleh 2 penulis yang

menggunakan formulir pengumpulan data standar. Peneliti ketiga dikonsultasikan dalam

kasus apabila terjadi ketidaksepakatan antara 2 ekstraktor data; perbedaan diselesaikan

dengan konsensus. Penelitian ini tidak menghubungi penulis untuk informasi yang

hilang. Untuk hasil jangka panjang, sarana dan standar deviasi diperoleh dari penelitian.

Apabila penelitian tersebut tidak melaporkan, mereka dihitung dari rentang, median,

dan sampel ukuran sesuai dengan metode yang dijelaskan oleh Hozo et al.21 Untuk

hasil kategori, tingkat kejadian diperoleh.

5
Statistica analysis

Analisis statistik dilakukan dengan perangkat lunak Review Manager (RevMan) (versi

5.1.4; Cochrane Nordik Center, Kobenhavn, Denmark). Metaanalyses dilakukan secara

terpisah untuk studi kohort dan RCT. Dimana data cukup homogen, metaanalisis

dilakukan dengan menggunakan model acak, dengan pembobotan studi menurut

DerSimonian-Metode Laird. Model efek-acak digunakan untuk menjelaskan antara dan

dalam studi heterogenitas. Tes Q Cochran digunakan untuk menguji heterogenitas

antara studi pada tingkat signifikansi. Statistik I-squared digunakan untuk mengukur

tingkat heterogenitas.

Report

Hasil metaanalisis RCT dan penelitian observasional dilaporkan berdasarkan the

Preferred Reporting Items untuk pernyataan Systematic Review dan Metaanalyses, serta

Metaanalisis dari Studi Observasional dalam pedoman epidemiologi.

HASIL PENELITIAN

Pencarian awal penelitian ini mendapatkan 141 kutipan. Setelah meninjau judul dan

abstrak, 126 kutipan dikeluarkan (Gambar 1). Setelah ulasan teks lengkap dari 15

artikel, 8 artikel dikeluarkan (3 karena tidak memenuhi kriteria inklusi; 4 karena itu

belum jelas apakah pasien yang dilaporkan dalam studi-studi ini dimasukkan dalam

studi lainnya; dan 1 karena intervensi kelompok dan kelompok kontrol tidak sesuai).

Studi sisanya memenuhi kriteria inklusi dan dimasukkan dalam ulasan ini. Karakteristik

dari studi ini dirangkum dalam Tabel 1.

6
7
8
 Dari 7 penelitian yang memenuhi kriteria, 2 penelitian adalah RCT (47 pasien

dalam setiap kelompok); 1 penelitian adalah quasirandomized (34 pasien berada dalam

kelompok kontrol dan 37 dalam kelompok intervensi), dan 4 penelitian studi

observasional (75 pasien berada dalam kelompok kontrol dan 72 dalam kelompok

intervensi). Dalam penelitian quasirandomized, pasien dikelompokan 2 departemen

yang berbeda dalam pendekatan manajemen terhadap PPROM: satu departemen

memberikan perawatan standar; departemen lain menyediakan perawatan tambahan

9
amnioinfusion serial untuk pasien yang disetujui. Peneliti memutuskan untuk

memasukkan quasirandomized dengan 2 RCT lainnya karena peneliti percaya bahwa

risiko bias dalam penelitian tersebut tidak tinggi.

Usia kehamilan yang memenuhi kriteria inklusi bervariasi dari 16-33 minggu.

Informasi pada masing-masing pasien hanya terdapat dalam 1 penelitian; karena itu,

analisis subkelompok berdasarkan usia kehamilan tidak memungkinkan. Penentuan

pecah membran dilakukan dalam semua penelitian dengan melakukan pemeriksaan

spekulum untuk mengkonfirmasi pengumpulan cairan ketuban di posterior fornix.

Selain itu, 6 penelitian menggunakan nitrazine, dan 1 penelitian menggunakan

fibronektin janin sebagai tes konfirmasi. Perawatan konvensional untuk pasien dengan

PPROM termasuk tirah baring di rumah sakit dan pemberian antibiotik profilaksis

dalam semua penelitian. Lima penelitian menggunakan tokolisis hanya ketika kontraksi

uterus muncul tanpa tanda klinis chorioamnionitis atau abruptio placenta; Namun, 2

penelitian menggunakan tokolisis sebagai profilaksis untuk mengukur semua pasien,

tanpa melihat adanya kontraksi uterus. Terapi antibiotik yang ditargetkan berdasarkan

pada kultur serviks dan vagina digunakan dalam 3 penelitian. Kortikosteroid untuk

pematangan paru janin digunakan setelah viabilitas dalam semua kecuali 1 studi.

Jumlah prosedur per pasien, tingkat kesuksesan, dan volume yang dimasukkan

bervariasi antar studi yang berbeda dan antar subyek dalam penelitian yang sama. Rata-

rata jumlah infus per pasien berkisar antara 1,23 di Singla et al hingga 4,0 di De Santis

et al. Vergani et al melaporkan jumlah rata-rata 3 infus per pasien dengan kisaran 1–9.

Sebagian besar studi tidak melaporkan tingkat keberhasilan; Namun, Garzetti et al

melaporkan sukses pada 18 dari 19 pasien, dan De Santis et al1 melaporkan

10
amnioinfusion yang sukses dalam 143 dari 147 prosedur. Volume infus berkisar dari

140-350 mL per infus.

De Santis et al17 melaporkan 5 komplikasi yang terjadi dalam 24 jam

setelahnya infus: 2 prolaps tali pusat (1 cephalic dan 1 transverse lie); 2 abruptio

placentae, dan 1 onset persalinan. Gramellini et al melaporkan tingkat perdarahan

vagina yang lebih tinggi pada kelompok intervensi (21%) dibandingkan dengan

kelompok nonamnioinfused (7%), meskipun perbedaan ini terjadi tidak mencapai

signifikansi statistik. Ogunyemi dan Thompson melaporkan 2 komplikasi neonatal yang

dapat dianggap sebagai cedera langsung dari prosedur: 1 bayi memiliki laserasi kaki 2

cm yang dijahit, dan 1 bayi memiliki bekas luka dangkal pada dada dengan ukuran 0,5 x

0,5 cm yang tidak membutuhkan perawatan.

Penilaian risiko bias dalam studi kohort observasional dan RCT masing

masing ditunjukkan pada Tabel 2 dan 3. Studi observasional memiliki risiko bias

minimal, sedangkan 2 dari 3 RCT memiliki risiko bias sedang, dan 1 RCT memiliki

risiko bias tinggi.

11
Metaanalyses of observational studies

Hasil primer

Ada perpanjangan periode laten (4 studi, 147 peserta; perbedaan rata-rata, 14,4

hari; 95% interval kepercayaan [CI], 8,2-20,6 hari; heterogenitas: I2 = 17%; Gambar 2)

dan pengurangan tingkat kematian perinatal (2 studi, 60 peserta; rasio odds yang

dikumpulkan [OR], 0,12; 95% CI, 0,02-0,61; heterogenitas: I2 0%; Gambar 2). Analisis

subkelompok bayi periviable vs berpotensi tidak dapat dilakukan karena kekurangan

pelaporan data.

Hasil sekunder

Hasil metaanalisis hasil sekunder diberikan pada Tabel 4. Ada penurunan tingkat

hipoplasia paru (2 penelitian, 45 peserta; dikumpulkan OR, 0,17; 95% CI, 0,04 0,78;

heterogenitas: I2 0%; Gambar 2) dan mengurangi risiko kematian neonatal (1 studi, 18

peserta; OR, 0,09; 95% CI, 0,01–0,84; heterogenitas: tidak berlaku). Hasil sekunder

lainnya yang diuji tidak mencapai signifikansi statistik.

Metaanalyses of RCT

Hasil primer

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam periode latensi (3 studi, 165

peserta; perbedaan rata-rata, 11,4 peningkatan hari latensi dalam kelompok TA; namun,

12
95% CI 3,4 hingga 26,2 hari; heterogenitas: I2 89%; Gambar 3) dan tidak ada perbedaan

yang signifikan secara statistik dalam perinatal tingkat kematian (2 studi, 131 peserta;

dikumpulkan OR, 0,33; 95% CI, 0,10 -1,12; heterogenitas: I2 45%; Gambar 3). Analisis

subkelompok bayi periviable vs bayi yang berpotensi hidup tidak bisa dilakukan karena

kurangnya pelaporan data.

Hasil sekunder

Metaanalisis hasil sekunder diperlihatkan pada Tabel 4. Tidak ada perbedaan yang

signifikan secara statistik pada tingkat hipoplasia paru (2 studi, 69 peserta; dikumpulkan

OR, 0,3; 95% CI, 0,05-1,7; heterogenitas: I2 52%; Gambar 3). Menariknya, ada tingkat

penurunan komplikasi infeksi amnionitis atau korioamnionitis pada kelompok TA (2

studi, 131 peserta; OR, 0,28; 95% CI, 0,11-0,69; heterogenitas: I2 0%). Tak satu pun

dari hasil sekunder lainnya mencapai signifikansi statistik.

COMMENTS

Mid-trimester PPROM merupakan masalah klinis yang sulit. Prognosis yang buruk

biasanya kombinasi dari prematuritas, hipoplasia paru, dan infeksi. Prognosis mid-

trimester PPROM pada usia kehamilan 21 minggu adalah berat karena sebagian besar

janin mengalami hipoplasia paru. Hasil kehamilan berkorelasi langsung dengan usia

kehamilan saat pecah membran dan jumlah cairan sisa setelah pecahnya membran.

Volume residu yang rendah dari cairan ketuban telah terbukti berhubungan dengan

periode latensi yang lebih pendek dan peningkatan risiko sepsis neonatal onset dini dan

korioamnionitis. Kurangnya perawatan atau intervensi yang efektif untuk

memperpanjang kehamilan mempersulit situasi ini lebih jauh. Selain pemantauan ketat

terhadap tanda-tanda infeksi atau persalinan dini, tidak ada intervensi kebidanan yang

13
menunjukkan kemampuan untuk mengurangi morbiditas atau angka kematian yang

merupakan hasil dari early PPROM atau secara khusus untuk menangani proses

patofisiologis yang mendasari penyebab kondisi ini.

14
15
 Dalam metaanalisis ini, prognosis jangka pendek yang lebih baik pada wanita

dengan PPROM yang menjalani TA serial terlihat di studi observasional. Intervensi

kelompok memiliki perpanjangan latensi yang signifikan dan peningkatan perinatal dan

neonatal bertahan hidup dan mengalami hipoplasia paru yang lebih sedikit. Hasil ini

semakin meningkat dalam menghadapi usia kehamilan yang jauh lebih rendah saat

terjadinya pecah membran dalam kelompok intervensi, dibandingkan dengan kelompok

kontrol dalam studi observasional (12,3 hari perbedaan; 95% CI, 6.03–18.56). Hasil dari

metaanalisis RCT menunjukkan trend terhadap manfaat, tetapi hasilnya tidak signifikan

secara statistik. Hal tersebut mungkin disebabkan karena jumlah peserta yang sedikit

dalam studi.

Terdapat hipotesis bahwa infeksi / proses peradangan bertanggung jawab

untuk aktivasi proses persalinan. Dengan demikian, manfaat teoretis dari amnioinfusion

atau pengenalan larutan fisiologis ke dalam rongga ketuban termasuk (1) pencucian /

pengenceran dari bakteri intraamniotik yang sudah ada sebelumnya, (2) pencucian /

pengenceran sel radang dan mediator (prostaglandin, leukotrien, sitokin, interleukin

antara lain), dan (3) peningkatan intraamniotik volume dan tekanan cairan.

Secara teoritis, mencuci atau melarutkan bakteri intraamniotik yang sudah ada

sebelumnya dan sel-sel inflamasi mungkin bermanfaat untuk memperpanjang periode

laten, dan kehadiran cairan dapat meningkatkan pengembangan paru-paru dan

mencegah posisi kontraktur. Ada juga potensi manfaat sekunder dari intervensi ini yaitu

termasuk kemampuan untuk menguji genetika janin (bila ditunjukkan), suatu perbaikan

dalam pencitraan ultrasonografi bayi, dan penurunan risiko untuk kompresi tali pusat.

Kekuatan metaanalisis ini, dibandingkan dengan Cochrane review, termasuk

sampel yang lebih besar ukuran, data inklusi observasional studi dan RCT memberikan

16
gambaran lengkap tentang intervensi ini, dan semua penilaian hasil penting secara

klinis. Hal tersebut menunjukkan hasil yang berpotensi efektif dan menguntungkan pada

kelompok intervensi. Namun, karena dari ukuran sample kecil pada RCT dan

ketidakmampuan penelitian untuk mengakhiri dengan interval kepercayaan yang tinggi,

peneliti menyarankan studi besar yang cukup memadai mengenai intervensi ini

diperlukan. Karena kondisi tersebut jarang ditemukan, peneliti menyarankan kolaborasi

multicenter dengan standardisasi perawatan untuk wanita tersebut akan memungkinkan

kekuatan dan temuan generalisasi yang memadai. Keterbatasan penelitian ini termasuk

jumlah peserta yang rendah baik dalam studi observasional dan RCT. Selain itu, dalam

hal protokol dan penilaian hasil heterogenitas dalam pelaporan termasuk studi.

Jika transabdominal amnioinfusion lebih baik dibandingkan dengan

konservatif manajemen dan dikonfirmasi dengan studi lebih lanjut, ini secara langsung

akan berdampak baik pada manajemen dan penelitian early PPROM. Pertama,

intervensi ini dapat ditawarkan kepada pasangan yang menghadapi situasi buruk di

mana tidak ada intervensi lain yang tersedia. Kedua, hal tersebut akan memungkinkan

penelitian lebih lanjut tentang kontribusi dari jumlah dan konstitusi cairan ketuban

untuk pengembangan paru-paru pada berbagai tahap perkembangan janin. Hal tersebut

akan mengajukan pertanyaan sehubungan dengan batas bawah volume cairan ketuban

atau tekanan yang mendukung perkembangan paru-paru, yang merupakan peran

pergantian cairan amniotik dan peran cairan amniotik.

Metaanalisis ini menunjukkan TA serial efektif dalam studi observasional,

tetapi tidak dalam RCT; Namun, untuk keduanya jenis studi, jumlah pasien yang

dimasukkan masih sangat kecil. Hasil ini memerlukan multicenter yang besar RCT

untuk menyelidiki kegunaan intervensi tersebut di rumah sakit.

17