CRITICAL APPRAISAL :

A Randomized Controlled Trial of Zinc Supplementation as Adjuvant Theraphy

for Dengue Viral Infection in Thai Children

Pembimbing :
dr. Hendy Halim, M.Sc, Sp.A

Penelaah :
Luthfia Prasetianingsih (406181079)
Pendahuluan
✢ Dengue  penyakit virus dengan vector nyamuk yang penyebarannya
tercepat di dunia  dimana terjadi peningkatan insidens 30 kali lipat
dalam 50 tahun terakhir,  sekitar 50 juta orang terinfeksi setiap
tahunnya.

✢ Penyakit infeksi dengue  epidemic di Asia Tenggara dan  70%

populasi mengalami resiko terinfkeis.

✢ Pada daerah muson tropis dan zona ekuator  Aedes aegypti menyebar
secara luas di daerah perkotaan dan pedesaan  menyebabkan angka
perawatan dan kematian yang tinggi di anak-anak.
2
Pendahuluan
✢ Di Indonesia  menurut data Kemenkes 2016, jumlah kematian akibat
DBD tahun 2015 sebanyak 1.071 orang  dengan total penderita yang
dilaporkan sebanyak 129.650 orang.

✢ Nilai Incidens Rate (IR) tahun 2015  50,75% dan Case Fatality Rate
(CFR) 0,83%.

✢ Sebagian besar terjadi pada anak usia 5-14 tahun.

3
Pendahuluan
✢ Zinc  berperan penting dalam system imun  sehingga resiko
infeksi meningkat ketika terjadi defisiensi seperti diare, pneumonia,
dan malaria

✢ Berdasarkan definisi dari International Zinc Nutrition Consultative

Group  negara dengan resiko tinggi defisiensi zink adalah ketika
lebih dari 20% anak < 5 tahun mengalami stunted  dan prevalensi
intake zinc yang inadekuat adalah 25%.

4
Pendahuluan
✢ Pada anak dengan DF  serum zinc cenderung untuk turun 
terutama ketika terjadi diare, infeksi ganda dengan bakteri, DSS, dan
hepatic ensefalopati)

✢ Data tentang supelementasi zinc untuk infeksi dengue masih terbatas

saat ini.

5
Penilaian Validitas

6
✢ Penelitian  studi randomized, controlled trial, double blind
 dilakukan dari bulan Januari 2016 sampai April 2017  di
unit pediatric MSMC Srinakharinwirot University Hospital.

✢ Kriteria diagnosis DF, DHF, dan DSS  dilakukan berdasarkan

kriteria dan klasifikasi WHO.

✢ Inform consent diberikan kepada semua subjek  orang tua

dan anak dapat kapan saja berhenti dari penelitian

7
 Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi

• Anak dengan demam akut, ditambah 2 atau lebih • Usia anak < 1 tahun
dari adanya : • Komsumsi vitamin/mineral secara regular
 mual dan muntah • Penyakit sistemik yang kronis
 Ruam
 nyeri sendi
 tes tornikuet positif
 leukopenia (WBC ≤ 5000/mm3
 tes serologi dengue positif (Dengue
IgG/IgM/NS1)
 adanya warning sign (nyeri perut, muntah
persisten, tanda akumulasi cairan, perdarahan
mukosa, letargi/restlessness, pembesaran hati > 3
cm, peningkatan hematokrit yang cepat diikuti
dengan penurunan trombosit)
• Kriteria DHF (adanya manifestasi perdarahan)
• Kriteria DSS (nadi cepat, lemah, dan tekanan ≤
60 mmHg)

8
Intervensi
Intervensi yang dilakukan dalam penelitian ini adalah :

✢ Setelah rekrutmen, subjek dibagi menjadi 1:1 secara

randomisasi terkomputerisasi (GraphPad QuickCals, La Jolla,
CA, USA)  menjadi kelompok placebo atau kelompok zinc 
kode randomisasi dibuka pada akhir penelitian

✢ Semua staff dan subjek yang terlibat dalam penelitian

dilakukan blinding

9
Intervensi
✢ Kelompok zinc  mendapat suplementasi Bis-glycinate zinc
(15 mg zinc elemental) dalam bentuk 1 dosis bubuk (sachet) 
dilarutkan dalam air sebelum diminum  diberikan 3 kali
sehari selama 5 hari atau setelah demam berakhir

✢ Kelompok placebo  mendapat larutan rehidrasi oral dengan

rasa dan packaging yang identic dengan zinc (produksi oleh
Qualimed, Bangkok, Thailand)

10
✢ Terapi, observasi (termasuk kejadian berat/adverse event), dan
pemulangan subjek dilakukan oleh klinisi yang bertugas 
dengan pertanyaan terbuka  tetapi klinisi tidak terlibat
dalam studi

✢ Tidak ada peran dari sponsor atau donator selama studi

berlangsung

11
Data yang dikumpulkan dalam penelitian ini adalah :

✢ Pengumpulan data baseline  berupa jenis kelamin, usia, berat

badan, dan tinggi badan, riwayat medis, pemeriksaan fisik
(termasuk tes tornikuet)

✢ Pemeriksaan fisik  dilakukan pada hari pertama perawatan

 kemudian setiap 24 jam sampai subjek dipulangkan  suhu,
nadi, tekanan darah, dan rate respirasi diukur setiap 4 jam oleh
perawat yang bertugas

12
✢ Demam  didefinisikan ketika suhu tubuh ≥ 37,8ºC dengan 2
pengukuran pada interval 4 jam  defervescence/ penurunan
demam didefniikan ketika suhu turun < 37,8ºC

✢ Compliance dan terapi  diukur berdasarkan jumlah obat yang

diberikan

✢ Pemeriksaan sampel darah  untuk :

• darah lengkap (CBC)
• serologi dengue  dengan ELISA untuk IgG/IgM 
lateral flow chromatography immunoassay menggunakan
Dengue Combo Ket Test Kit untuk NS1
• albumin serum
• aspartate transaminase, alanine transaminase
13
✢ Kadar zinc serum  menggunakan flame atomic absorption
spectrometry  pada saat rekrutmen dan setelah 72 jam
suplementasi atau saat dipulangkan).
✢ Defisiensi Zinc diklasifikasikan dengan :
• usia < 10 tahun  kadar pagi 65 ug/dL dan sore/malam 57 ug/dL
• laki-laki, usia ≥ 10 tahun  kadar pagi puasa 70 ug/dL, pagi non-
puasa 66 ug/dL, dan sore/malam 59 ug/dL
• perempuan, usia ≥ 10 tahun  kadar pagi puasa 74 ug/dL, pagi
non-puasa 70 ug/dL, dan sore/malam 61 ug/dL

14
Outcome
✢ Primary end point  waktu penurunan demam/defeverscence
saat infeksi dengue

✢ Secondary end point  durasi perawatan di RS, ada/tidaknya

infeksi dengue berat, dan prevalensi defisiensi zinc

15
Metode Analisis Penelitian
✢ Distribusi data variable  analisis dengan Kolmogrov-Smirnov
test  jika normal (interpretasi dalam bentuk mean dan
standard deviasi) dan jika tidak normal (interpretasi dalam
bentuk median dan iterkuartil range)

✢ Analisis perbadningan data antar kedua kelompok  dengan

Pearson Chi-Square dan Fisher exact test  analisis perbedaan
antar kelompok dengan t-test (distribusi normal) atau Mann-
Whitney U test (distribusi tidak normal)

16
Metode Analisis Penelitian
✢ Analisis kadar zinc dengan t-test berpasangan 
ditampilkan dalam bentuk mean dan CI (Confidence Interval)
95%

✢ Semua data dinyatakan signfikan jika nilai p< 0,05

✢ Semua analisis menggunakan SPSS versi 23.0 (SPSS, Chicago, IL,

USA)

17
Penilaian Kepentingan

18
Kriteria Subject
✢ Berdasarkan asumsi bahwa penurunan demam akan
terjadi 48 jam setelah perawatan di 75% kelompok zinc
dan 30% kelompok control  dibutuhkan 25 subjek
pada tiap kelompok  untuk menunjukkan perbedaan
45% antar kelompok  dengan power 80%, signifikansi
0,05, dan estimasi drop-out 10%

✢ Dari 50 subjek yang terlibat  30% mengalami DHF dan

70% mengalami DF  Drop-out 0%
19
✢ Tidak ada perbedaan pada databaseline antar 2 kelompok pada
semua indicator  rerata usia subjek adalah 6,3 tahun, dan 62% laki-
laki

✢ Data zinc :
• Kadar zinc saat baseline  pada kelompok zinc adalah 65 ± 14 ug/dL ;
pada kelompok placebo adalah 70,8 ± 26,9 ugdL
• prevalensi defisiensi zinc  pada kelompok zinc adalah 48% dan pada
kelompok placebo 44%
• kadar zinc pada kelompok DF adalah 67,5 ± 23 ug/dL dan pada
kelompok DHF adalah 68,9 ± 17,8 ug/dL
20
Rerata waktu penurunan demam (Defervescence)
✢ Pada kelompok zinc adalah 29,2 ± 24 jam dan pada kelompok plaseo
adalah 38,1 ± 31,5  tidak signifikan (p=0,270)
✢ Setelah 48 jam dipulangkan  72% kelompok zinc dan 60%
kelompok control mengalami penurunan demam  tidak
signifikan (p=0,551)
✢ Waktu defervescence pada kelompok zinc tidak terdapat
perbedaan pada subjek dengan kadar zinc normal dan zinc defisiensi
✢ Waktu defervescence pada kelompok placebo  subjek dengan
kadar zinc normal memiliki waktu penurunan lebih pendek
disbanding zinc defisiensi  signfikan (p=0,029)
22
Rerata waktu perawatan
✢ Rerata waktu perawatan di RS  62,5 ± 23,8 jam pada
kelompok zinc dan 84,7 ± 34 pada kelompok placebo 
signifikan (perbedaan 22,2 jam ; CI 95% 5,5-38,5 jam,
p=0,01)

✢ Subjek dengan kadar zinc normal memiliki waktu lama

perawatan yang lebih pendek secara signifikan  p<0,05

23
Kadar zinc setelah pemberian suplementasi :
✢ Pada kelompok zinc adalah 91,4 ± 28,9 ug/dL, sedangkan pada
kelompok plasebo 85,2 ± 24,4 ug/dL  tidak signifikan
(p=0,463)

✢ Rerata kenaikan dari baseline  26,4 ug/dL (CI95% 13,6-39,1

ug/dL) pada kelopok zinc dan 14,4 ug/dL (CI95% 7,4-21,3
ug/dL) pada kelompok placebo

24
Kejadian yang tidak diinginkan (Adverse Event)
✢ Tidak ada adverse event yang terjadi
✢ Hanya 2 subjek dari tiap grup  mengalami mual ringan dan
diare ringan
✢ Tidak ada tanda perdarahan berat dan kebocoran plasma (efusi
pleura, ascites, syok hipovolemik)

26
Penilaian Kemampuan Terapan

27
✢ Penelitian ini ingin melihat apakah terdapat perbaikan pada
infeksi dengue dengan pemberian suplementasi zinc.

✢ Di Indonesia  hal ini merupakan hal yang baru  dan tidak

diberikan secara rutin pada anak dengan infeksi dengue 
belum ada rekomendasi yang sejalan di Indonesia.

✢ Hasil penelitian  menunjukkan hanya waktu lama perawatan

yang berpengaruh terhadap suplementasi zinc tersebut

28
✢ Karena sudah terdapat bukti yang menunjukkan bahwa zinc
dapat memperbaiki system imun tubuh  dan tidak ada efek
samping/ kejadian yang tidak diinginkan selama pemberian
suplementasi  maka pemberian zinc tersebut dapat
dipertimbangkan untuk diberikan kepada anak dengan
infeksi dengue

✢ Bioavailability penelitian adalah baik

29
✢ Subjek yang diteliti dalam penelitian serupa dengan kondisi di
Indonesia  yang ditunjukkan dengan data epidemiologi yang
tidak jauh berbeda antara Thailand dan Indonesia.

✢ Dengan angka drop out yang 0%  menunjukkan compliance

penelitian adalah baik  karena instrument dan cara
peneltiian yang mudah  maka penelitian dapat diterapkan
pada sampel terpilih di Indonesia (batas toleransi 10-20%),dan
dapat diulang kembali

30
✢ Metode pengambilan subjek dengan sistem randomisasi
terkomputerisasi dan dilakukan double blinding 
menandakan penelitian dapat diterapkan pada populasi
terjangkau,  karena variable perancu yang dapat
disingkirkan.

✢ Generabilitas jurnal dapat diterima di Indonesia.

31
Kelemahan Penelitian
✢ Jumlah sampel subjek terlau sedikit, dan tidak ada subjek yang
mengalami infeksi dengue berat (DSS)
✢ Kriteria eksklusi kurang jelas, kemungkinan infeksi
concominant yang mengikuti dengue tidak eksklusi (seperti
tifoid, gastroenteritis, pneumonia, dsb)
✢ Pemberian terapi dan pemulangan pasien dilakukan oleh klinisi
yang tidak diberikan pengarahan sebelumnya, sehingga
beresiko menimbulkan bias

32
Kelemahan Penelitian
✢ Kriteria penurunan demam yang dijadikan primary outcome
sebenarnya kurang sesuai untuk menunjukkan efek dari
suplementasi zinc pada dengue
✢ Tidak dipertimbangkan intake zinc yang berasal dari makanan,
ditunjukkan dengan kadar zinc yang tidak berbeda pada kedua
kelompok pada akhir studi
✢ Tidak dilakukan observasi yang ketat terhadap penggunaan
suplementasi zinc selama perawatan

33
Kekuatan Penelitian
✢ Merupakan penelitian pertama yang membahas mengenai
suplementasi zinc terhadap infeksi dengue
✢ Kriteria penyakit dengue yang dilakukan dalam peneltiian
menggunakan kriteria yang jelas dan sudah terstandard
✢ Penelitian menggunakan instrument yang valid dan sudah
terstandard
✢ Randomisasi dilakukan dengan baik, yang ditunjukkan dengan
data baseline antar kedua kelompok yang tidak berbeda

34
Kekuatan Penelitian
✢ Dilakukan double blinding dalam penelitian, sehingga
menurunkan resiko terjadinya bias
✢ Tidak terdapat perbedaan antar intervensi kedua kelompok,
rasa dan bungkus suplementasi tidak berbeda
✢ Analisis stastistik dijelaskan dengan gambling, termasuk alasan
pengambilan jumlah subjek berdasarkan penelitian
pendahulunya
✢ Compliance penelitian adalah baik, yang ditunjukkan dengan
angka drop-out yang 0%

35
PICO
✢ Patient : Anak dengan infeksi dengue
✢ Intervention : Pemberian suplementasi Zinc
✢ Comparison : Plasebo
✢ Outcome : Penurunan waktu demam yang lebih cepat

36
Is this evidence about therapy (from an
individual randomized trial) valid?
Was there a fair start ?
1. Was the assignment of Ya. Dilakukan randomisasi secara
patients to treatment komputerisasi pada subjek penelitian.
randomized ? Dengan perbandingan 1:1.
2. Was the randomization Tidak dijelaskan didalam penelitian.
concealed ?
3. Were the groups similar at Ya. Kriteria subjek pada kedua
the start of the trial ? kelompok seragam pada semua
indicator.

37
 Is this evidence about therapy (from an
individual randomized trial) valid?

Was there a fair race ?

4. Was follow up of patients
sufficiently long and complete ?
5. Were all patients analyzed in the
groups to which they were
randomized ?
Ya. Tidak didapatkan drop-out pada
penelitian.
Analisis dengan per-protocol.

38
 Is this evidence about therapy (from an
individual randomized trial) valid?
Some finer points :
6. Who was blinded : were Dilakukan double blinding dalam
patients, clinicians and study peneltian.
personnel kept blind to
treatment ?
7. Were groups treated equally, Dijelaskan dengan baik oleh peneliti
apart from the experimental bagaimana kedua kelompok akan
therapy ? diberikan intervensi. Dan tidak terdapat
perbedaan antara suplementasi zinc
dan placebo.

39
 Is this valid evidence about therapy (from an individual randomized trial)
therapy ?
What is the magnitude of the treatment effect ?
• Rerata waktu penurunan demam/defervescence :
• Pada kelompok zinc adalah 29,2 ± 24 jam dan pada kelompok plaseo
adalah 38,1 ± 31,5  tidak signifikan (p=0,270)
• Setelah 48 jam dipulangkan  72% kelompok zinc dan 60% kelompok
control mengalami penurunan demam  tidak signifikan (p=0,551)
• Waktu defervescence pada kelompok zinc tidak terdapat perbedaan
pada subjek dengan kadar zinc normal dan zinc defisiensi
• Waktu defervescence pada kelompok placebo  subjek dengan kadar
zinc normal memiliki waktu penurunan lebih pendek disbanding zinc
defisiensi  signfikan (p=0,029)
• Rerata waktu perawatan :
• Rerata waktu perawatan di RS  62,5 ± 23,8 jam pada kelompok zinc
dan 84,7 ± 34 pada kelompok placebo  signifikan (perbedaan 22,2 jam
; CI 95% 5,5-38,5 jam, p=0,01)
• Subjek dengan kadar zinc normal memiliki waktu lama perawatan yang
lebih pendek secara signifikan  p<0,05

40
 Is this valid evidence about therapy (from an individual randomized trial)
therapy ?
What is the magnitude of the treatment effect ?
• Kadar zinc setelah akhir pemberian suplementasi zinc ?
• Pada kelompok zinc adalah 91,4 ± 28,9 ug/dL, sedangkan pada
kelompok plasebo 85,2 ± 24,4 ug/dL  tidak signifikan (p=0,463)
• Rerata kenaikan dari baseline  26,4 ug/dL (CI95% 13,6-39,1 ug/dL)
pada kelopok zinc dan 14,4 ug/dL (CI95% 7,4-21,3 ug/dL) pada
kelompok placebo
• Perubahan setelah dan sebelum intervensi
• Perubahan pada lama perawatan  lebih pendek pada kelompok zinc
• Absolute risk reduction (ARR)  tidak ada dalam penelitian
• Relative risk reduction (RRR)  tidak ada dalam penelitian
• Number needed to treat (NNT)  tidak ada dalam penelitian
How precise is the estimate of the treatment effect ?
• Hasil penelitian ini dapat dipercaya, karena metodelogi yang baik,
pengambilan sampel yang jelas, dan analisis stattistik yang jelas

41
 Can we apply this valid, important evidence about therapy in caring for our
patient ?  DAPAT DITERAPKAN
1. Is our patient so different from Tidak. Karakteristik subjek serupa
those in the study that its results dengan kondisi di Indonesia.
cannot apply?
2. Is the treatment feasible in our Ya. Dapat dipertimbangkan, karena
setting? biological availability yg baik.
3. What are our patient’s potential Studi ini menunjukkan tidak ada efek
benefits and harms from the samping yang berat dan toleransi baik
therapy? terhadap Zinc.

42
Kesimpulan
✢ Sebagai kesimpulan, jurnal ini termasuk jurnal yang baik
karena metodelogi penelitian yang baik, pengambilan subjek
yang jelas, dan analisis statistic yang baik.
✢ Penelitian menunjukkan bahwa pemberian suplementasi zinc
dapat menurunkan waktu perawatan.
✢ Kadar zinc yang normal dan suplementasi zinc juga dapat
membantu outcome dari durasi demam anak dengan demam
dengue.
✢ Generalibilitas penelitian umumnya dapat diterima di
Indonesia
43
Thank you !

44