HUBUNGAN KADAR SERUM BIKARBONAT YANG TINGGI DAN

RISIKO GAGAL JANTUNG PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT

GINJAL KRONIK: LAPORAN STUDI CHRONIC RENAL
INSUFFICIENCY COHORT (CRIC)

Mirela Dobre, MD; Wei Yang, PhD; Qiang Pan, MA; Lawrence Appel, MD; Keith Bellovich, MD; Jing
Chen, MD; Harold Feldman, MD; Michael J. Fischer, MD; L. L. Ham, MD; Thomas Hostetter, MD;
Bernard G. Jaar, MD; Radhakrishna R. Kallem, MD; Sylvia E. Rosas, MD; Julia J. Scialla, MD; Myles
Wolf, MD; Mahboob Rahman, MD; and the CRIC Study Investigators* *

Latar Belakang- Kadar serum bikarbonat pada pasien penyakit ginjal kronis (PGK)
bervariasi setiap waktu, dan hal ini memberikan dampak yang buruk pada sistem
kardiovaskular. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengadakan analisis longitudinal
terbaru untuk mengevaluasi hubungan antara kadar serum bikarbonat dengan manifestasi
klinis jangka panjang seperti gagal jantung, arterosklerosis, penyakit ginjal (penurunan laju
filtrasi glomerulus atau perburukan penyakit ginjal), dan kematian.

Metode dan Hasil- Kadar serum bikarbonat diukur setiap tahun pada 3586 responden dengan
penyakit ginjal kronis yang terdaftar pada studi Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC).
Marginal structural models dibuat untuk mengintegrasi seluruh pengukuran yang dapat
dilakukan untuk mengukur kadar serum bikarbonat dan pengukuran untuk faktor perancu
nya. Selama 6 tahun penelitian, 512 responden berkembang menjadi gagal jantung kongestif
(26/1000 orang-tahun) dan 749 responden mengalami perburukan penyakit ginjal (37/1000
orang-tahun). Selama penelitian, risiko terjadinya gagal jantung dan kematian lebih tinggi
pada responden yang memiliki kadar serum bikarbonat >26 mmol/L (HR 1.66; 95% CI, 1.23
sampai 2.23, dan HR 1.36, 95% CI 1.02 sampai 1.82, secara berurutan) dibandingkan dengan
responden yang mempunyai kadar serum bikarbonat 22-26 mmol/L,setelah menyesuaikan
dengan demografi, komorbiditas, medikasi seperti diuretik, LFG, dan proteinuria. Responden
yang memiliki kadar serum bikarbonat <22 mmol/L meiliki risiko perburukan penyakit ginjal
sampai dua kali lipat (HR 1.97; 95% CI, 1.50 sampai 2.57) dibandingkan dengan responden
dengan serum bikarbonat 22-26 mmol/L.

Kesimpulan- Kadar serum bikarbonat >26 mmol/L berhubungan dnegan peningkatan risiko
gagal jantung dan kematian. Studi lebih lanjut dibutuhkan untuk mengetahui angka optimal
serum bikarbonat pada pasien PGK untuk mencegah komplikasi. (J Am Heart Assoc.
2015;4:e001599 doi: 10.1161/JAHA.114.001599)

Kata Kunci: Penyakit ginjal kronis, gagal jantung, serum bikarbonat

Diperkirakan lebih dari 20 juta berhubungan dengan retensi ion hidrogen,

orang Amerika menderita penyakit ginjal
kronis (PGK).1 Penyakit kardiovaskular
disebut sebagai penyebab utama morbiditas
dan mortalitas pasien PGK.2 Maka dari itu
penelitian untuk mengidentifikasi faktor
risiko baru yang meningkatkan risiko
penyakit jantung pada PGK sangat
dibutuhkan. Perkembangan PGK yang
peningkatan keasaman interstisial ginjal,
dan peningkatkan endotelin dan aldosteron,
walaupun dalam keadaan plasma bikarbonat
yang rendah.4 Asidosis metabolik adalah
prediktor perkembangan penyakit ginjal5
dan beberapa penelitian dengan intervensi
menunjukkan bahwa terapi dasar dilakukan
dengan membentuk natrium bikarbonat atau

Universitas Tarumanagara 1
dengan diet sederhana dengan
mengonsumsi buah dan sayur dapat
memperbaiki keasaman interstisial ginjal,
mengurangi endotelin dan aldosteron, dan
menghambat perkembangan PGK.6-10
Namun, masih harus dilakukan penelitian
apakah perubahan lingkungan asam
memiliki dampak pada penurunan kejadian
penyakit kardiovaskular. Selain itu, angka
serum bikarbonat yang optimal untuk
sistem kardiovaskular belum dievaluasi
pada penelitian. Efek kadar serum
bikarbonat yang tinggi pada pasien PGK
belum banyak dipelajari, karena
kebanyakan penelitian fokus pada asidosis
metabolik.
Studi observasional menunjukan
kadar serum bikarbonat berhubungan
dengan perkembangan penyaki ginjal dan
mortalitas, dengan kadar paling baik antara
24-26 mmol/L,11-16 yang menyebabkan para
peneliti menyarankan untuk menjaga kadar
serum bikarbonat diatas 22 mmol/L pada
pasien PGK.17 Penelitian kami di studi
Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC)
menunjukkan peningkatan risiko terjadinya
gagal jantung sebesar 14% setiap kenaikan
1 mmol/L (HR, 1.14; 95% CI, 1.03 to 1.26;
P=0.02) dan 3% penurunan risiko
perburukan ginjal pada kenaikan 1 mmol/L
(HR, 0.97; 95% CI, 0.94 to 0.99; P=0.01).5
Semua penelitian yang disebutkan diatas
menggunakan penilaian single point untuk
menentukan kadar serum bikarbonat, tanpa
mempertimbangkan variasi bikarbonat
selama waktu kewaktu yang sering terjadi
pada populasi pasien PGK. Marginal
Structure Models (MSMs) adalah alat
statistik modern yang dapat memperkirakan
efek dari suatu paparan dan yang
terpengaruh oleh factor perancu pada studi
longitudinal.18
Tujuan dari analisis ini adalah untuk
mengetahui hubungan antara kadar serum
bikarbonat dan kejadian gagal jantung,
perburukan penyakit ginjal, dan kematian
menggunakan pengukuran serum
bikarbonat dan penyesuaian yang tepat
untuk factor perancu. Peneliti juga mencari
efek modifikasi yang potensial dengan
demografik dan karakterisktik klinis,
termasuk fungsi ginjal.
Metode
Desain Penelitian & Populasi
Studi Chronic Renal Insufficiency Cohort
(CRIC) menggunakan 3939 responden
yang berusia 2-74 tahun dengan LFG 0,33-
1,17 mL/s per m2 (20-70 mL/meni per 1,73
m2) dari Juni 2003 sampai Desember 2008
di 7 klinik berbeda di Amerika Serikat
(Ann Arbor, MI;Baltimore, MD; Chicago,
IL; Cleveland, OH; New Orleans,
LA;Philadelphia, PA; and Oakland, CA).
Desain penelitian dan karakteristik
responden sudah dipublikasikan pada
penelitian sebelumnya.19-21 Kriteria eksklusi
pada penelitian ini adalah responden yang
pernah menerima terapi cuci darah 1 bulan
terakhir, responden dengan gagal jantung
NYHA III-IV, ginjal polikistik, atau
penyakit ginjal primer termasuk responden
imunosupresi, infeksi Human
Immunodeficiency Virus (HIV), responden
yang hamil, responden yang tidak bersedia
menandatangani inform consent.
Responden dipantau dengan kunjungan
oleh peneliti selama setahun sekali dan
telepon dua kali setahun. Populasi akhir
penelitian ini berjumlah 3586 responden
setelah 353 responden dieksklusi. Tidak
ada perbedaan signifikan antara responden
penelitian dan responden yang dikeluarkan
dari penelitian. Responden penelitian
diberikan lembar inform consent secara
tertulis dan mengijinkan peneliti untuk
menggunakan rekam medis responden
untuk tujuan penelitian, dan rsponden
dipantau decara berkala dibawah protocol
yang telah disetujui institusi pada setiap
CRIC clinical center.
Pengumpulan Data
Prediktor Utama
Kadar serum bikarbonat diukur setiap
tahun menggunakan prosedur enzimatik
dengan phosphoenolpyruvate carboxylase
pada Ortho Vitros platform di
Laboratorium Universitas Pennsylvania.
Universitas Tarumanagara 2
Nilai rata-rata serum bikarbonat ditentukan
dari nilai rata-rata serum bikarbonat pada
saat pertemuan pertama dan kunjungan-
kunjungan sebelumnya. Analisis terkini
menunjukkan peningkatan kadar serum
bikarbonat 1mmol/L secara berkala dan
dikategorikan menjadi: <22 mmol/L, 22-26
mmol/L, dan >26 mmol/L
Hasil
Hasil penelitian untuk meneliti kejadian
gagal jantung, kejadian aterosklerosis,
progresi penyakit ginjal, dan kematian,
dipastikan melalu penelitian selama Maret
2012. Responden yang dipantau diperiksa
pada akhir pemantauan apakah ada pasien
yang loss to follow up, atau meninggal
tergantung yang terjadi lebih dulu.
Peneliti mengidentifikasi
kemungkinan terjadinya gagal jantung
melalui pendataan informasi di rumah sakit.
Dua peneliti meneliti kejadian gagal
jantung dan mengklasifikasikannya menjadi
mungkin atau pasti. Kriteria untuk gagal
jantung kongestif adalah kombinasi gejala
(sesak nafas saat aktivitas, paroxysmal
nocturnal dyspnea, dan orthopneu), diikuti
oleh perubahan radiografi (edema
pulmonary, kongesti) atau penemuan pada
pemeriksaan fisik yang berhubungan (dua
atau tiga gejala berikut: ronki paru, gallop
S3, distensi vena jugularis >5 cm, dan
edema perifer).
Kejadian aterosklerosis termasuk
infark miokard, kelainan serebrovaskular,
atau penyakit pembuluh darah perifer.
Kriteria infark miokard diklasifikasikan
menjadi infark miokard pasti dan mungkin,
termasuk kombinasi gejala nyeri dada, EKG
abnormal, dan peningkatan biomarker
jantung. Prosedur penyakit vaskular perifer
dipastikan melalui International
Classification of Disease, revisi ke 9.
Perburukan penyakit ginjal
didefinisikan sebagai gabungan antara end
stage renal disease atau penurunan LFG
sebasar 50% dari baseline. End stage renal
disease didefinisikan pasien dialisis atau
penerima transplantasi ginjal. Perkiraan
LFG dikalkulasikan melalui serum kreatinin
dan cystatin C melalui rumus CRIC. Waktu
penurunan LFG diinput melalui asumsi
linear pada fungsi ginjal antara responden
yang datang pada pemeriksaan tahunan.
Kematian diapstikan melalu laporan
oleh keluarga, surat kematian, berita duka,
rekam medis, dan hubungannya dengan
Social Security Death Master File.
Kovariat
Informasi klinis dan demografik
didapatkan dengan kunjungan dengan
kuesioner, wawancara, dan pemeriksaan
fisik. Riwayat penyakit kardiovaskular
termasuk riwayat infark miokard,
revaskularisasi, gagal jantung, stroke,
penyakit arteri perifer. Perokok
didefinisikan sebagai laporan penggunaan
rokok responden dan minimal telah
merokok 100 batang rokok. Dalam setiap
pemantauan, responden ditanyakan tentang
penggunaan obat-obatan yang digunakan
selama 30 hari sebelumnya. Seluruh obat
anti hipertensi dikategorikan menjadi
penggunaan obat dan total penggunaan anti
hipertensi dikalkulasikan. Serum kreatinin
diukur di laboratorium sentral CRIC dengan
metode enzimatik (www.orthoclinical.com)
selama Oktober 2008 dan dengan metode
Jaffe (www.beckmancoulter.com)
setelahnya, dan distandarisasi ke nilai
massa dilusi isotop spektometri.23,24 Total
protein urin selama 24 jam diukur
menggunakan metode turbidometrik
(www.roche-diagnostics.us) selama
Oktober 2008 dan menggunakan
spektrofotometrik
(www.beckmancoulter.com) sesudahnya.
Glukosa dideteksi menggunakan metode
enzimatik berpasangan
(www.orthoclinical.com) selama Oktober
2008 dan dengan metode deplesi oksigen
(www.beckmancoulter.com) setelahnya.
Diabetes melitus didefinisikan dengan gula
darah puasa >7mmol/L (126 mg/dL), gula
darah sewaktu >11,1 mmol/L (200 mg/dL),
atau menggunakan insulin atau dengan obat
anti diabetik.25 Hipertensi didefinisikan
sebagai tekanan darah sistolik 140 mm
Universitas Tarumanagara 3
Hg, diastolik 90 mm Hg atau penggunaan
obat anti hipertensi.26
Analisa Statistik
Statistika deskriptif dan distribusi variabel
serum bikarbonat diciptakan. Selama
pengamatan, serum bikarbonat
diklasifikasikan sebagai <22 mmol/L, 22-26
mmol/L dan >26mmol/L, tiap dikategorikan
sebagai 0%, 1%-20%, 20.1%-40%, 40.1%-
99.9%, dan 100% pada waktu pengamatan.
Proporsi responden pada tiap kategori
selama waktu pengamatan digambarkan
dengan grafik. Nilai-nilai dikalkulasikan
secara menyeluruh termasuk nilai baseline
serum bikarbonat. Marginal Structural
Models di desain untuk mengestimasi efek
kumulatif dari paparan selama beberapa
periode saat factor bias berubah setiap
waktu.18 Kami menggunakan informasi
terkini dari serum bikarbonat dengan
menguji nilai tengah dari bikarbonat pada
setiap kunjungan untuk memastikan efek
kausal rata-rata pada hasil klinisnya.
Kovariat penting berhubungan dengan
gagal jantung dan penyakit ginjal, seperti
proteinuria dan LFG yang bervariasi dan
kemudian mungkin dapat memprediksi
kadar serum bikarbonat. Maka dari itu,
untuk memperhitungkan faktor pembias
kami menyesuaikan marginal structural
model (MSMs) yang menggunakan model
regresi logisistik. Model ini dapat
dibandingkan dengan standar model risiko
proporsional.18 Bobot untuk setiap
pengamatan di MSMs berbanding terbalik
dengan probabilitas riwayat tingkat
bikarbonat subjek yang diamati dalam
database. Hazard ratio dan 95% confidence
intervals (95% CI) digunakan untuk semua
model. Seluruh model penelitian
disesuaikan dengan umur, jenis kelamin,
ras/etnis, klinik pusat, LFG, proteinuria,
diabetes, tekanan darah sistolik, penyakit
jantung, PPOK, konsumsi rokok,
penggunaan obat diuretik dan alkali,
lipoprotein densitas rendah, faktor
pertumbuhan fibroblast 23, protein reaktif-
C sensitivitas tinggi. Hazard ratio serum
bikarbonat meningkat per 1 mmol/L dan
jugapada kategori yang berbeda (<22, 22-
26, dan >26 mmol/L).
MSMs membandingkan skenario
yang berbeda yang dapat terjadi bpada
seluruh subjek dalam penelitian. Sebagai
contoh, apa yang akan terjadi bila kadar
serum bikarbonat seluruh responden >26
mmol/L dibandingkan dengan apa yang
akan terjadi bila bila kadar serum
bikarbonat seluruh responden 26-26
mmol/L. Sebagai contoh, bila hazard ratio
untuk gagal jantung adalah 1,66 untuk
kelompok serum bikarbonat >26 mmol/L,
risiko gagal jantung akan meningkat 66%
bila kadar bikarbonat seluruh responden
>26 mmol/L selama pemantauan, dan bila
kadar serum bikarbonat seluruh responden
22-26 mmol/L. Interpretasi yang sama
berlaku untuk hasil penelitian lainnya.
Untuk penjelasan lebih detail tentang MSM
terdapat dalam data S1.
Kami menelusuri efek modifikasi
oleh karakteristik yang terpilih termasuk
ras/etnis, diabetes, dan fungsi ginjal (LFG
<45 dan 45 mL/min per 1.73 m). Interaksi
dimasukkan dalam MSMs dan stratifikasi
analisa variabel ini dilaporkan. Seluruh
analisa dilakukan menggunakan SAS 9.3
(SAS Institute, Cary, NC). Seluruh analisa
statistik adalah 2 sisi dan P<0.05
dinyatakan bermakna.
Hasil
Penelitian ini mengikutsertakan 3568
responden dengan GGK dari CRIC. Usia
rata-rata pada penelitian ini adalah 5811
(SD) tahun, LFG rata-rata adalah 0.75
mL/s per m2 (44.9 mL/min per 1.73 m2),
angka tengah ekskresi protein urine total
selama 24 jam adalah 0,2 g/hari dan angka
tengah serum bikarbonat adalah 24
mmol/L. Pada studi cohort 1631 (41.8%)
adalah Afrika-Amerika, 1763 (45.2%)
adalah perempuan dan 1896 (48.6%)
menderita diabetes. Responden Afrika-
Amerika, berusia tua, penderita diabetes,
menggunakan diuretik, dan memiliki
indeks massa tubuh yang lebih tinggi lebih
sering memiliki kadar serum bikarbonat
>26 mmol/L. Responden yang lebih muda,
Universitas Tarumanagara 4
laki-laki, Hispanik, dan penderita
hipertensi memiliki kecenderungan
memiliki kadar serum bikarbonat dibawah
22 mmol/L. Responden dengan LFG dan
hemoglobih lebih rendah, dan kreatinin
yang lebih tinggi, proteinuria, paratiroid
hormone, fosfor, dan FGF 23 memiliki
kecenderungan memiliki kadar serum
bikarbonat <22 mmol/L. Lihat tabel 1
untuk karakteristik lainnya.
Setiap nilai serum bikarbonat
responden direta-rata: nilai tengah serum
bikarbonat responden selama penelitian
berkisar antara 11-39 mmol/L (mean [SD]:
24.4 [2.7] mmol/L) (Gambar 1).
Gambar 2 menunjukkan distribusi
dari pengamatan selama waktu penelitian
dengan kadar serum bikarbonat diatas 26
dan dibawah 22 mmol/L diantara seluruh
responden. Hampir 5% dari responden
CRIC memiliki kadar serum bikarbonat
lebih dari 26 mmol/L. Sebaliknya, 55,1%
responden memiliki kadar serum
bikarbonat dibawah 22 mmol/L.
Gagal Jantung
Selama 6 tahun pengamatan, 512
responden berkembang menjadi gagal
jantung yang diklasifikasikan menjadi
mungkin dan pastu (26 kejadian per 1000
orang-tahun). Gagal jantung meningkat
dengan peningkatan kadar serum
bikarbonat. Pada MSMs, kadar serum
bikarbonat terkini dan pada waktu lain,
risiko gagal jantung 8% lebih tinggi dengan
peningkatan serum bikarbonat 1 mmol/L
(hazard ratio [HR] 1.08,
95% confidence interval [CI] 1.04-1.13,
P<0.001). Kejadian gagal ajntung
meningkat 2 kali lipat bila kadar serum
bikarbonat pasien diatas 26 mmol/L
dibandingkan dengan kadar serum
bikarbonat 22-26 mmol/L (HR 1.66, 95%
CI, 1.23-2.23, P<0.001). Tidak ada
perbedaan kejadiaan gagal jantung pada
responden yang memiliki kadar serum
bikarbonat <22 mmol/L selama waktu
kewaktu dibandingkan dengan responden
yang memiliki kadar serum bikarbonat 22-
Tabel 1. Karakteristik Responden Penelitian CRIC
26 mmol/L (HR 1.00; 95% CI, 0.70-1.44;
P=0.99) (Tabel 2). Penemuan yang serupa
diobservasi saat risiko dari gagal jantung
atau kematian dievaluasi dengan MSMs
(Tabel S1)
Kejadian Aterosklerosis
Tidak ada hubungan antara kadar serum
bikarbonat dan kejadian aterosklerosis
yang diuji sebagai variable kategori atau
kelanjutan pada MSMs (Tabel S2).
Penyakit Ginjal
Kejadian penyakit ginjal diobservasi pada
749 responden (37 kejadian per 1000
orang-tahun) selama periode pengamatan.
Perburukan penyakit ginjal lebih banyak
terjadi pada responden yang memiliki
kadar serum bikarbonat yang rendah. Pada
MSMs, risiko perburukan ginjal 7% lebih
rendah setiap peningkatan 1 mmol/L kadar
serum bikarbonat (HR 0.93, 95% CI 0.89-
0.96, P<0.001). Angka perburukan ginjal
meningkat dua kali lipat pada responden
yang memiliki kadar serum bikarbonat <22
mmol/L dibandingkan dengan responden
dengan serum bikarbonat 22-26 mmol/L
(HR 1.97, 95% CI 1.50-2.57, P<0.001).
Tidak ada perbedaan kejadiaan penyakit
ginjal pada responden yang memiliki
kadar serum bikarbonat >26 mmol/L
selama waktu kewaktu dibandingkan
dengan responden yang memiliki kadar
serum bikarbonat 22-26 mmol/L (HR 1.07,
95% CI 0.75-1.53, P=0.69) (Tabel 2).
Kematian
Terdapat 639 kematian selama pengamatan
pada penelitian Cohort (28,7 kejadian per
1000 orang-tahun) Risiko kematian
berhubungan dengan angka rata-rata kadar
serum bikarbonat. Kadar serum bikarbonat
>26 mmol/L memiliki risiko lebih tinggi
dari pada responden dengan kadar serum
bikarbonat 22-26 mmol/L (HR 1.36, 95%
CI, 1.02-1.82, P=0.03). Tidak ada
hubungan antara kadar serum bikarbonat
dan kematian sebagai variabel yang
kontinyu pada MSMs (Tabel 3).
Universitas Tarumanagara 5
Kecuali dinyatakan lain, nilai adalah n (%) atau SD. ACE menunjukkan enzim pengubah angiotensin; ARB, angiotensin-receptor blocker;
CRIC, Chronic Renal Insufficiency Cohort; EGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus; HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density
lipoprotein.*
Nilai P diperoleh dari uji peringkat Kruskal-Wallis.
Obat anti-asidosis diwakili oleh: kalsium sitrat, magnesium sitrat, kalium sitrat, natrium bikarbonat, natrium laktat, natrium sitrat, natrium
asetat, trometamin, dan garam kalium laktasi.
Perkiraan LFG dihitung dari serum kreatinin dan cystatin C dengan menggunakan persamaan Studi CRIC.25 Median (kisaran
interkuartil).

Universitas Tarumanagara 6
Analisa Subgrup
Kami mengadakan analisa subgrup untuk
memastikan hubungan antara serum
bikarbonat dan gagal jantung dan penyakit
ginjal, ras/etnis, status diabetes,
proteinuria, dan LFG. Hubungan antara
serum bikarbonat dan gagal jantung dan
penyakit ginjal sangat kuat dan konsisten
terhadap kategori ras/etnis, diabetes, fungsi
ginjal (Gambar 3).
Kekuatan hubungan antara serum
bikarbonat >26 mmol/L and gagal jantung
menetap setelah responden yang
mengonsumsi obat anti asidosis (kalsium
sitrat, magnesium sitrat, kalium sitrat,
sodium bikarbonat, sodium laktat, sodium
sitrat, sodium asetat, trometamin, dan
kalim laktat saline) dikeluarkan (HR 1.66,
95% CI 1.23-2.24), mengidap PPOK (HR
1.54, 95% CI 1.13-2.09) atau penyakit
jantung (HR 1.72, 95% CI 1.04-2.85).
Hubungan antara serum bikarbonat < 22
mmol/L dan penyakit ginjal tetap kuat
untuk kelompok diatas. Analisis tidak
mengikutsertakan responden yang
mengonsumsi diuretik tidak mungkin
dilakukan karena 60% responden
mengonsumsi diuretik.
Diskusi
Pada responden dengan GGK ringan
sampai menengah, hubungan antara kadar
serum bikarbonat yang tinggi dan
peningkatan risiko gagal jantung dan
kematian sangat kuat setelah pengukuran
fungsi ginjal, penanda inflamasi, dan
penggunaan obat-obatan. Peningkatan
serum bikarbonat yang persisten diatas 26
mmol/L berhubungan dengan risiko gagal
jantung dan kematian yang meningkat.
Pasien GGK dengan serum bikarnonat
dibawah 22 mmol/L memiliki peningkatan
risiko LFG atau perburukan penyakit ginjal
ke tahap akhir. Tidak ada hubungan yang
signifikan antara kadar serum bikarbonat
dan kejadian aterosklerosis, hipertensi,
volume overload karena kerusakan fungsi
sekresi sodium, faktpr risiko untuk gagal
jantung pada CKD, termasuk peningkatan
FGF23 dan kadar serum biakrbonat. 23
Walaupun diketahui pasien dengan GGK
memiliki predisposisi untuk terjadi
overload volume karena penurunan LFG,
hubungan independen antara serum
bikarbonat dan gagal jantung sangat kuat
dalam penelitian ini, entah itu dengan LFG
atau proteinuria. Lebih jauh, perubahan
pada penggunaan diuretik, dapat secara
potensial mempengaruhi serum bikarbonat,
tidak mempengaruhi kekuatan hubungan.
Gambar 1. Distribusi nilai rata-rata serum
bikarbonat pada responden CRIC selama penelitian.
CRIC mengindikasikan Chronic Renal Insufficiency
Cohort.
Gagal jantung dan GGK memiliki
mekanisme patofisiologi yang mirip seperti
aktivasi sistem renin angiotensin
aldosteron, sistem saraf simpatis, inflamasi,
dan stress oksidatif.20 GGK merupakan
komorbiditas umum pada gagal jantung
dan merupakan risiko tertinggi kematian
dan rawat inap untuk gagal jantung. 29
Terdapat hubungan dua arah antara GGK
dan gagal jantung, karena dapat
menyebabkan perburukan penyakit satu
sama lain. Bagaimanapun harus
diperhatikan, responden dengan NYHA III-
IV dieksklusi dari penelitian.
Peran alkalosis pada otot jantung
tidak sepenuhnya dimengerti dan sumber
yang menjelaskannya pun terbatas. Hal
tersebut diketahui dari penelitian pada
hewan yang memiliki insufisiensi ginjal
ringan pada kardiak fibrosis dan kerusakan
fungsi diastolik yang memburuk dan
menyebabkan remodelling dan disfungsi
Universitas Tarumanagara 7
Gambar 2. Persentase waktu pemantauan dengan kadar serum bikarbonat tinggi, normal dan rendah (N = 3586 peserta
CRIC). CRIC mengindikasikan adanya Chronic Renal Insufficiency Cohort
ventrikel kiri pada tikus.30 Penelitian
sebelumnya menunjukkan peningkatan
risiko gagal jantung sebesar 4% setiap
kenaikan 1 mmol/L kadar serum bikarbonat
diatas 24 mmol/L.5 Penelitian terkini
menunjukkan kemajuan dan
mendeskripsikan bahwa terdapat hubungan
yang kuat antara kadar serum bikarbonat
terkini dan gagal jantung. Walaupun
penelitian kami adalah observasional dan
tidak berarti kausal, hal tersebut berarti
bukti dari penelitian terhadap hewan yang
menghubungkan antara suasana alkalotik
dengan otot jantung dengan risiko gagal
jantung.30
Presipitasi vaskular dari kalsium
dan fosfor mungkin adalah penelitian
paling ekstensif yang mempelajari
mekanisme alkalosis yang menyebabkan
penyakit jantung dan kematian.
Patofisiologi kalsifikasi vascular pada
GGK tidak sepenuhnya dimengerti.31
Penelitian eksperimental melihat efek
alkalosis pada regulasi miosit kardiak
menunjukkan alkalosis metabolik memiliki
perubahan spesifik pada regulasi protein
yang bertanggung jawab untuk transkripsi
gen dan kehidupan sel.32 Alkalinisasi
meningkatan kalsifikasi vaskular pada sel
kultur dan tikus uremia.33,34 Eksperimen in
vivo pada tikus uremia menunjukan
kalsifikasi aorta dapat dicegah dengan
metabolik asidosis yang dipicu oleh
konsumsi amonium klorida.35
Studi observasional sebelumnya
dan uji klinis menunjukan hubungan antara
serum bikarbonat dan perburukan penyakit
ginjal. Penemuan observasional konsisten
dalam menunjukan peningkatan kejadian
penyakit ginjal dengan kadar serum
bikarbonat.5,12,13,15 Lebih jauh, laporan dari
uji klinis kecil menunjukkan bukti dari
perbaikan pada penyakit ginjal dengan
pengobatan metabolik asidosis kronis
dengan sodium bikarbonat atau diet kaya
buah dan sayuran.6-10
Walaupun penelitian observasional
CRIC membatasi data sebab akibat
menyebabkan hubungan mutualisme antara
kadar serum bikarbonat dan perburukan
disfungsi ginjal, Pendekatan baru untuk
menganalisis data observasional secara
substansial meningkatkan kemampuan kita
untuk menggunakan kesimpulan tersebut.
analisis terkini mendeskripsikan efek dari
seum bikarbonat pada perburukan GGK
sambil secara simultan menyesuaikan efek
dari faktor bias seperti fungsi ginjal,
proteinuria, diuretik, obat anti asidosis,
sambil tetap membiarkan efek perantara
potensial dari faktor-faktor ini. Besarnya
efek serum bikarbonat pada MSMs
dibandingkan dengan analisa sebelumnya
dengan menggunakan data dasar sebagai
keuntungan dari memperbaharui paparan
yang dinamis selama beberapa waktu untuk
estimasi yang lebih baik pengaruhnya pada
hasil klinis. Untuk pengetahuan kami,
analisa ini dinilai dengan pertanyaan
menggunakan teknik yang sesuai agar
berhubungan dengan faktor bias.
Universitas Tarumanagara 8
 Tabel 2. Hazard Ratio Variabel-Variabel dari Serum Bikarbonat pada Gagal Jantung dan Penyakit Ginjal pada CRIC
Menggunakan MSMs

Total 3586 peserta disertakan dalam masing-masing model. Ada 512 peserta dengan kejadian gagal jantung dan 749 dengan penyakit ginjal. CRIC menunjukkan
Chronic Renal Insufficiency Cohort; EGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus.
* Hasil yang dihasilkan dari Model Struktural Marginal dengan serum bikarbonat serum yang diperbarui dari waktu ke waktu. Semua model disesuaikan dengan
usia, jenis kelamin, ras / etnis, pusat klinis, eGFR, proteinuria, diabetes, hipertensi, penyakit kardiovaskular pada awal, penyakit paru obstruktif kronik, penggunaan
tembakau, obat diuretik dan alkali yang digunakan, lipoprotein densitas rendah, faktor pertumbuhan fibroblas 23, protein C-reaktif sensitivitas tinggi. Untuk
mengevaluasi risiko kejadian bagi peserta dengan bikarbonat yang termasuk kategori tertentu hanya persentase waktu tertentu, risikonya harus dikalikan dengan
persentase tersebut (misalnya, jika peserta menghabiskan 50% waktunya dengan bikarbonat> 26 mmol / L , Risiko gagal jantung adalah 6690,5 = 33%).
3 kategori serum bikarbonat, 22 sampai 26, <22 dan> 26 mmol / L, memiliki distribusi peserta CRIC berikut: 2071, 610, dan 905, dengan kejadian 259, 99 dan
154 kejadian gagal jantung yang berbeda dan 401, 231 Dan 117 kejadian ginjal pada masing-masing kelompok.
Namun, beberapa keterbatasan penentuan yang dilakukan setelah 24 jam
perlu diperhatikan. Pertama, analisis gas sejak pengumpulan.36 Ketiga, diagnosis
darah benar-benar akan menilai status dasar gagal jantung dilakukan dengan
keasaman, dibandingkan dengan serum menggunakan algoritma standar
bikarbonat saja. Meskipun kami memang berdasarkan data klinis, pencitraan, dan
menyesuaikan dengan adanya penyakit laboratorium yang divalidasi pada populasi
paru-paru, beberapa peserta mungkin umum, namun tidak untuk gagal jantung
memiliki bikarbonat tinggi sebagai dalam pengaturan GGK.37 Keempat, MSMs
mekanisme kompensasi untuk asidosis menggunakan pengukuran serum
respiratori. Kedua, pengukuran bikarbonat bikarbonat tahunan, yang mengasumsikan
serum terjadi dalam beberapa kasus nilai tetap konstan di antara 2 penilaian.
beberapa hari setelah pengambilan darah, Penelitian terkini tentang dua kelompok
dan seseorang harus memperhitungkan besar peserta dengan tahap CKD 2 sampai
perubahan sampai 4 mmol/L pada
konsentrasi bikarbonat sejati untuk semua
Tabel 3. Hazard Ratio Variabel-Variabel dari Serum Bikarbonat dengan Kematian pada Penelitian CRIC
menggunakan MSMs

Total 3586 peserta termasuk dalam model. Ada total 639 kematian. CRIC menunjukkan Chronic Renal Insufficiency Cohort; EGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus.
*3 kategori serum bikarbonat, 22 sampai 26, <22 dan > 26 mmol / L, memiliki distribusi peserta CRIC berikut: 2071, 610, dan 905, masing-masing dengan 358, 130,
dan 151 kematian masing-masing kelompok. .
Hasil yang dihasilkan dari MSMs dengan frekuensi serum bikarbonat yang diperbarui dari waktu ke waktu. Semua model disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, ras /
etnis, pusat klinis, eGFR, proteinuria, diabetes, hipertensi, penyakit kardiovaskular pada awal, penyakit paru obstruktif kronik, penggunaan tembakau, obat diuretik dan
alkali yang digunakan, Low Density Lipoprotein, Fibroblast Growth Factor 23, proteinGambar 3. Hazard
C-reaktif sensitivitas ratio
tinggi. Untuk yang disesuaikan
mengevaluasi secara
risiko kejadian bagi peserta
dengan bikarbonat yang termasuk kategori tertentu hanya persentase waktu tertentu, risikonya harus dikalikan dengan persentase tersebut (misalnya, jika peserta
multivariabel untuk serum bikarbonat yang
menghabiskan 50% waktunya dengan bikarbonat> 26 mmol / L , Risiko kematian adalah 3690,5 = 18%).
diperbarui pada gagal jantung (A) dan penyakit ginjal
(B) * oleh subkelompok dalam penelitian CRIC
denganUniversitas
menggunakan Tarumanagara
MSMs. CRIC menunjukkan 9
Chronic Renal Insuffficiency Cohort; EGFR,
perkiraan laju filtrasi glomerulus

4 menunjukkan hubungan potensial antara
serum bikarbonat dan kegagalan jantung
dan ginjal. Penyimpangan serum
bikarbonat dari normal ke salah satu arah,
satu pergerakan menunjukkan hasil ginjal
dan kejadian gagal jantung lainnya
memperkuat kebutuhan untuk menjaga
status dasar keseimbangan pada pasien
GGK dan menemukan "sweet spot" untuk
serum bikarbonat yang berkorelasi dengan
hasil klinis terbaik. Penggunaan serum
bikarbonat yang diperbarui dan
penyesuaian yang tepat untuk faktor bias
dalam analisis ini memberikan bukti yang
lebih baik tentang prediktor penting
kejadian gagal jantung dan perkembangan
GGK dibandingkan dengan model awal.
Temuan ini menunjukkan bahwa perubahan
status asam basa dapat mewakili
mekanisme baru gagal jantung kongestif
pada GGK. Diperlukan penelitian lebih
lanjut lagi untuk menentukan kisaran
optimal untuk serum bikarbonat yang dapat
dijadikan acuan untuk mencegah terjadinya
kejadian kardiovaskular dan penyakit ginjal
pada pasien GGK.
Sumber Pendanaan
Pendanaan untuk Studi CRIC diperoleh
berdasarkan kesepakatan kerjasama dari
National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Disease
(U01DK060990, U01DK060984,
U01DK061022, U01DK061021,
U01DK061028, U01DK060 980,
U01DK060963, dan U01DK060902).
Selain itu, karya ini didukung oleh:
Perelman School of Medicine di University
of Pennsylvania Clinical and Translational
Science Award NIH / NCATS
UL1TR000003, Johns Hopkins University
UL1 TR-000424, Maryland University
GCRC M01 RR-16500, Clinical and
Translational Science Collaborative
Cleveland, UL1TR000439 dari Pusat
Nasional untuk Memajukan Komponen
Translasi Nasional (NCATS) dari National
Institutes of Health dan NIH untuk
Penelitian Medis, Institut Penelitian Klinis
dan Kesehatan Klinis Michigan (MICHR)
UL1TR000433, University of Illinois di
Chicago CTSA UL1RR029879, University
of Tulane Translational Research in
Hypertension and Renal Biology
P30GM103337, Kaiser Perma-nente NIH /
NCRR UCSF-CTSI UL1 RR-024131.
Dobre didukung oleh 13FTF15920005.
Scialla didukung oleh K23DK095949.
Wolf didukung oleh R01DK081374.
Fischer didukung oleh Dinas Penelitian dan
Pengembangan Pelayanan Kesehatan
Veteran.
Lampiran
Peneliti CRIC: Alan S. Go, MD, Jiang He,
MD, John W. Kusek, PhD, Akinlolu Ojo,
MD, James P. Lash, MD, Raymond R.
Townsend, MD.
Pengungkapan
Tidak ada
Daftar Pustaka
1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW,
Eggers P, Van Lente F, Levey AS. Prevalence of chronic
kidney disease in the United States. J Am Med Assoc.
2007;298:20382047.
2. Yuyun MF, Khaw KT, Luben R, Welch A, Bingham S, Day NE,
Wareham NJ. Microalbuminuria independently predicts all-cause
and cardiovascular mortal-ity in a British population: the European
Prospective Investigation into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk)
population study. Int J Epidemiol. 2004;33:189198.
3. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B,
Hamm LL, McCullough PA, Kasiske BL, Kelepouris E, Klag MJ,
Parfrey P, Pfeffer M, Raij L, Spinosa DJ, Wilson PW; American Heart
Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease
HBPRCC, Epidemiology, Prevention. Kidney disease as a risk factor
for development of cardiovascular disease: a statement from the
Universitas Tarumanagara 10
 American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular
Disease, High Blood Pressure research, Clinical Cardiology, and
Epidemiology and Prevention. Circulation. 2003;108:21542169.
4. Wesson DE, Simoni J. Acid retention during kidney failure induces
endothelin and aldosterone production which lead to progressive
GFR decline, a situation ameliorated by alkali diet. Kidney Int.
2010;78:11281135.
5. Dobre M, Yang W, Chen J, Drawz P, Hamm LL, Horwitz E,
Hostetter T, Jaar B, Lora CM, Nessel L, Ojo A, Scialla J,
Steigerwalt S, Teal V, Wolf M, Rahman M. Association of serum
bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in
CKD: a report from the Chronic Renal Insufficiency Cohort
(CRIC) study. Am J Kidney Dis. 2013;62:670678.
6. de Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM.
Bicarbonate supplementation slows progression of CKD
and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol.
2009;20:20752084.
7. Goraya N, Simoni J, Jo CH, Wesson DE. A comparison of treating
metabolic acidosis in CKD stage 4 hypertensive kidney disease with
fruits and vegetables or sodium bicarbonate. Clin J Am Soc Nephrol.
2013;8:371381.
8. Goraya N, Simoni J, Jo C, Wesson DE. Dietary acid
reduction with fruits and vegetables or bicarbonate
attenuates kidney injury in patients with a moderately
reduced glomerular filtration rate due to hypertensive
nephrop-athy. Kidney Int. 2012;81:8693.
9. Mahajan A, Simoni J, Sheather SJ, Broglio KR, Rajab MH, Wesson
DE. Daily oral sodium bicarbonate preserves glomerular filtration
rate by slowing its decline in early hypertensive nephropathy. Kidney
Int. 2010;78:303309.
10. Phisitkul S, Khanna A, Simoni J, Broglio K, Sheather S,
Rajab MH, Wesson DE. Amelioration of metabolic acidosis
in patients with low GFR reduced kidney endothelin
production and kidney injury, and better preserved GFR.
Kidney Int. 2010;77:617623.
11. Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K. Association
of serum bicarbonate levels with mortality in patients with
non-dialysis-dependent CKD. Nephrol Dial Transplant.
2009;24:12321237.
12. Shah SN, Abramowitz M, Hostetter TH, Melamed ML.
Serum bicarbonate levels and the progression of kidney
disease: a cohort study. Am J Kidney Dis. 2009;54:270
277.
13. Menon V, Tighiouart H, Vaughn NS, Beck GJ, Kusek JW,
Collins AJ, Greene T, Sarnak MJ. Serum bicarbonate and
long-term outcomes in CKD. Am J Kidney Dis.
2010;56:907914.
14. Navaneethan SD, Schold JD, Arrigain S, Jolly SE, Wehbe
E, Raina R, Simon JF, Srinivas TR, Jain A, Schreiber MJ
Jr, Nally JV Jr. Serum bicarbonate and mortality in stage 3
and stage 4 chronic kidney disease. Clin J Am Soc
Nephrol. 2011;6:23952402.
15. Raphael KL, Wei G, Baird BC, Greene T, Beddhu S. Higher serum
bicarbonate levels within the normal range are associated with
better survival and renal outcomes in African Americans. Kidney Int.
2011;79:356362.
16. Raphael KL, Zhang Y, Wei G, Greene T, Cheung AK,
Beddhu S. Serum bicarbonate and mortality in adults in
NHANES III. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:12071213.
17. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism
and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis.
2003;42:S1S201.
18. Robins JM, Hernan MA, Brumback B. Marginal structural
models and causal inference in epidemiology.
Epidemiology. 2000;11:550560.
19. Feldman HI, Appel LJ, Chertow GM, Cifelli D, Cizman B, Daugirdas
J, Fink JC, Franklin-Becker ED, Go AS, Hamm LL, He J, Hostetter T,
Hsu CY, Jamerson K, Joffe M, Kusek JW, Landis JR, Lash JP, Miller
ER, Mohler ER III, Muntner P, Ojo AO, Rahman M, Townsend RR,
Wright JT; Chronic Renal Insufficiency Cohort Study I. The Chronic
Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study: design and methods. J Am
Soc Nephrol. 2003;14:S148S153.
20. Lash JP, Go AS, Appel LJ, He J, Ojo A, Rahman M, Townsend RR, Xie D,
Cifelli D, Cohan J, Fink JC, Fischer MJ, Gadegbeku C, Hamm LL, Kusek
JW, Landis JR, Narva A, Robinson N, Teal V, Feldman HI. Chronic Renal
Insufficiency Cohort (CRIC) study: baseline characteristics and
with kidney function. Clin J Am Soc Nephrol.
associations
2009;4:13021311.
21. Fischer MJ, Go AS, Lora CM, Ackerson L, Cohan J, Kusek
JW, Mercado A, Ojo A, Ricardo AC, Rosen LK, Tao K, Xie
D, Feldman HI, Lash JP; Cric, Groups HCS. CKD in
Hispanics: baseline characteristics from the CRIC (Chronic
Renal Insufficiency Cohort) and Hispanic-CRIC Studies.
Am J Kidney Dis. 2011;58:214227.
22. Anderson AH, Yang W, Hsu CY, Joffe MM, Leonard MB, Xie D,
Chen J, Greene T, Jaar BG, Kao P, Kusek JW, Landis JR, Lash JP,
Townsend RR, Weir MR, Feldman HI. Estimating GFR among
participants in the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study.
Am J Kidney Dis. 2012;60:250261.
23. Joffe M, Hsu CY, Feldman HI, Weir M, Landis JR, Hamm
LL; Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. Variability of
creatinine measurements in clinical laboratories: results
from the CRIC study. Am J Nephrol. 2010;31:426 434.
24. Levey AS, Coresh J, Greene T, Marsh J, Stevens LA, Kusek JW,
Van Lente F; Chronic Kidney Disease Epidemiology C. Expressing
the Modification of Diet in Renal Disease study equation for
estimating glomerular filtration rate with standardized serum
creatinine values. Clin Chem. 2007;53:766772.
25. American Diabetes Association. Diagnosis and
classification of diabetes mellitus. Diabetes Care.
2006;29(suppl 1):S43S48.
26. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green
LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT
Jr, Roccella EJ. The seventh report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. J Am
Med Assoc. 2003;289:2560 2572
27. Scialla JJ, Xie H, Rahman M, Anderson AH, Isakova T, Ojo A,
Zhang X, Nessel L, Hamano T, Grunwald JE, Raj DS, Yang W,
He J, Lash JP, Go AS, Kusek JW, Feldman H, Wolf M.
Fibroblast growth factor-23 and cardiovascular events in CKD.
J Am Soc Nephrol. 2014;25:349360.
28. Hillege HL, Girbes AR, de Kam PJ, Boomsma F, de Zeeuw
D, Charlesworth A, Hampton JR, van Veldhuisen DJ. Renal
function, neurohormonal activation, and survival in patients
with chronic heart failure. Circulation. 2000;102: 203210.
29. van Deursen VM, Urso R, Laroche C, Damman K,
Dahlstrom U, Tavazzi L, Maggioni AP, Voors AA. Co-
morbidities in patients with heart failure: an analysis of the
European Heart Failure Pilot Survey. Eur J Heart Fail.
2014; 16:103111.
30. Martin FL, McKie PM, Cataliotti A, Sangaralingham SJ, Korinek J,
Huntley BK, Oehler EA, Harders GE, Ichiki T, Mangiafico S, Nath
KA, Redfield MM, Chen HH, Burnett JC Jr. Experimental mild renal
insufficiency mediates early cardiac apoptosis, fibrosis, and diastolic
dysfunction: a kidney-heart connection.Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol. 2012;302:R292R299.
31. ONeill WC, Lomashvili KA. Recent progress in the
treatment of vascular calcification. Kidney Int.
2010;78:12321239.
32. Stathopoulou K, Beis I, Gaitanaki C. MAPK signaling
pathways are needed for survival of H9c2 cardiac
myoblasts under extracellular alkalosis. Am J Physiol Heart
Circ Physiol. 2008;295:H1319H1329.
33. de Solis AJ, Gonzalez-Pacheco FR, Deudero JJ, Neria F,
Albalate M, Petkov V, Susanibar L, Fernandez-Sanchez R,
Calabia O, Ortiz A, Caramelo C. Alkalin-ization potentiates
vascular calcium deposition in an uremic milieu. J Nephrol.
2009;22:647653.
34. Lomashvili K, Garg P, ONeill WC. Chemical and hormonal
determinants of vascular calcification in vitro. Kidney Int.
2006;69:14641470.
35. Mendoza FJ, Lopez I, Montes de Oca A, Perez J,
Rodriguez M, Aguilera-Tejero E. Metabolic acidosis inhibits
soft tissue calcification in uremic rats. Kidney Int.
2008;73:407414.
36. Boyanton BL Jr, Blick KE. Stability studies of twenty-four
analytes in human plasma and serum. Clin Chem.
2002;48:22422247.
37. Piller LB, Davis BR, Cutler JA, Cushman WC, Wright JT Jr,
Williamson JD, Leenen FH, Einhorn PT, Randall OS, Golden JS,
Haywood LJ, The ACRG. Validation of heart failure events in the
antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack
trial (ALLHAT) participants assigned to doxazosin and
chlorthalidone. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2002;3:10
38. Stathopoulou K, Beis I, Gaitanaki C. MAPK signaling
pathways are needed for survival of H9c2 cardiac
myoblasts under extracellular alkalosis. Am J Physiol Heart
Circ Physiol. 2008;295:H1319H1329.
39. de Solis AJ, Gonzalez-Pacheco FR, Deudero JJ,
Neria F, Albalate M, Petkov V, Susanibar L,
Fernandez-Sanchez R, Calabia O, Ortiz A, Caramelo
C. Alkalin-ization potentiates vascular calcium
deposition in an uremic milieu. J Nephrol.
2009;22:647653.
40. Lomashvili K, Garg P, ONeill WC. Chemical and
hormonal determinants of vascular calcification in vitro.
Kidney Int. 2006;69:14641470.
41. Mendoza FJ, Lopez I, Montes de Oca A, Perez J,
Rodriguez M, Aguilera-Tejero E. Metabolic acidosis
Universitas Tarumanagara 11
 inhibits soft tissue calcification in uremic rats. Kidney
Int. 2008;73:407414.
JS, Haywood LJ, The ACRG. Validation of heart failure
events in the antihypertensive and lipid lowering treatment to
prevent heart attack trial (ALLHAT) participants assigned to
doxazosin and chlorthalidone. Curr Control Trials Cardiovasc
Med. 2002;3:10.

42. Boyanton BL Jr, Blick KE. Stability studies of twenty-

four analytes in human plasma and serum. Clin
Chem. 2002;48:22422247.
43. Piller LB, Davis BR, Cutler JA, Cushman WC, Wright JT Jr,
Williamson JD, Leenen FH, Einhorn PT, Randall OS, Golden

Universitas Tarumanagara 12