Journal Reading

Ho-Yin Ngai a,*, Kar-Kei Steffi Yuen a, Chi-Man Ng a,

Cheung-Hing Cheng b, Sau-Kwan Peggy Chu b

MAGHFIRA R. PALUSERY– C111 13 030

Residen Pembimbing : dr. Fachrurrozi

Supervisor Pembimbing : dr. Syarif Bakri, Sp.U

Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin

ABSTRAK

Sindrom metabolik (MetS) adalah sekelompok kelainan metabolik yang

berhubungan dengan obesitas sentral dan resistensi insulin. Keberadaannya
semakin diakui karena berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit
metabolik dan kardiovaskular. Penyimpangan dari sindrom metabolik ini dapat
menyebabkan perkembangan benign prostatic hyperplasia (BPH) dan gejala saluran
kemih bawah (LUTS) pada pria. Prevalensi sindrom metabolik pada pria dengan
LUTS mencapai 26,5%-55,6% yang dilaporkan dalam penelitian di seluruh dunia.
Meskipun jalur biologis yang pasti belum jelas, resistensi insulin, peningkatan
adiposa visceral, perubahan hormon seks dan reaksi inflamasi seluler memegang
peran penting dalam proses patofisiologi tersebut. Seorang dokter harus
mengenali dampak kardiovaskular dan metabolik pada pria dengan LUTS,
optimalisasi faktor risiko dini dan penggunaan terapi medis yang tepat mungkin
dapat mengubah atau memperlambat perkembangan LUTS / BPH, dan
menurunkan angka morbiditas dan mortalitas oleh karena penyakit
kardiovaskular dan metabolik pada individu tersebut.
1. PENDAHULUAN

 Diketahui sejak awal 1920-an, sindrom metabolik (MetS) mencakup sekelompok

faktor risiko kardiovaskular yang saling berkaitan, yaitu resistensi insulin, obesitas
sentral, dislipidemia dan hipertensi.
 Ada beberapa terminologi yang terkait erat dengan gejala saluran kemih bagian
bawah laki-laki (LUTS):
 Pembesaran prostat jinak (BPE) berarti ukuran kelenjar prostat membesar dan bersifat
jinak.
 Obstruksi prostat jinak (benign prostatic obstruction) didefinisikan oleh temuan
urodinamik yaitu adanya obstruksi saluran kemih yang terkait dengan BPE.
 Sedangkan benign prostatic hyperplasia (BPH), mengacu pada diagnosis histologis.

 Terdapat bukti yang semakin berkembang terhadap sindrom metabolik dan

proses inflamasi yang menjadi elemen penting terjadinya LUTS pada pria terkait
dengan perkembangan BPH.

Pemahaman tentang hubungan sindrom metabolik dan LUTS / BPH manajemen

pendekatan pada pria dengan LUTS bersifat holistik
2. DEFINISI-SINDROM METABOLIK

 Sebuah himpunan konsultan yang membahas definisi diabetes untuk WHO

merupakan yang pertama mendefinisikan sindrom metabolik dimana resistensi
insulin merupakan sebuah kriteria mandat
 European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) percaya bahwa resistensi
insulin adalah penyebab utama sindrom metabolik kemudian diturunkan kriteria
yang sedikit berbeda dengan mengadopsi insulin puasa untuk mengukur
resistensi insulin dan menggunakan lingkar pinggang (WC) untuk menilai
obesitas sentral.
 US National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP-ATP III)
menyusun definisi baru tentang sindrom metabolik. Pria yang memiliki tiga atau
lebih dari lima komponen (obesitas sentral, hipertrigliseridemia, penurunan
kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C), peningkatan tekanan
darah dan peningkatan glukosa darah puasa) dianggap mengalami sindrom
metabolik.
2. DEFINISI-SINDROM METABOLIK

 International Diabetic Federation (IDF) mengembangkan seperangkat kriteria baru

praktis dunia dalam mendefinisikan kriteria sindrom metabolik untuk kepentingan
epidemiologi dan klinis. Definisi ini menjadikan obesitas sentral sebagai
komponen penting, dengan mempertimbangkan perbedaan etnis dalam
pengukuran lingkar pinggang (WC) dan pengurangan ambang
hiperglikemik.
Di antara definisi ini , obesitas sentral tetap merupakan komponen penting
dari sindrom metabolik. Memahami bahwa peningkatan jaringan adiposa visceral
berhubungan dengan berbagai abnormalitas metabolik, penurunan toleransi
glukosa, penurunan sensitivitas insulin dan profil lipid yang buruk, dimana
semuanya merupakan faktor risiko untuk diabetes tipe 2 dan penyakit
kardiovaskular
 Oleh karena itu, nilai cut-off lingkar pinggang (WC) yang disarankan harus spesifik
dari negara atau populasi, lingkar pinggang (WC) yang umum digunakan adalah
≥94 cm untuk pria Eropa, ≥90 cm untuk pria Asia dan ≥102 cm untuk pria di AS.
TABEL 1 (KRITERIA SINDROM METABOLIK)
3. EPIDEMIOLOGI SINDROM METABOLIK PADA
PRIA DENGAN BPH
 Hammarsten dkk melaporkan studi prospektif pertama yang menunjukkan
korelasi antara volume prostat dan komponen sindrom metabolik
individu pada pria dengan BPH.

Suatu studi epidemiologi cross-

pria yang memiliki tiga atau hubungan positif yang kuat
sectional besar dari populasi AS,
lebih komponen sindrom antara hemoglobin glikosilasi,
dari 2372 National Health and
metabolik mengalami riwayat hipertensi dan HDL-C
Nutrition Examination Survey
peningkatan risiko LUTS rendah, dan LUTS
(NHANES III) peserta laki-laki
3. EPIDEMIOLOGI SINDROM METABOLIK PADA
PRIA DENGAN BPH
 Prevalensi sindrom metabolik meningkat hingga sekitar 40% dengan LUTS ringan,
tetapi tidak meningkat lebih lanjut pada kelompok LUTS sedang sampai berat.
Pola hubungan ini juga diamati untuk gejala pengosongan individu, tetapi tidak
pada gejala penyimpanan. Hubungan ini lebih kuat pada pria yang lebih muda (usia
kurang dari 60 tahun)
 Baru-baru ini, prevalensi pria dengan BPH 26,5% setelah sindrom metabolik
dilaporkan dari penelitian epidemiologi cross-sectional besar dari Inggris.
Dibandingkan dengan kontrol yang tanpa BPH klinis, risiko memiliki sindrom
metabolik pada pria dengan BPH klinis meningkat sebesar 37%.
 Prevalensi LUTS di seluruh dunia diperkirakan akan meningkat dalam waktu
dekat, termasuk Asia. Prevalensi seperti di Asia diperkirakan 44,8% dan 45,5%
masing-masing pada tahun 2008 dan 2018. Bersamaan dengan pengamatan tren
peningkatan IMT, glukosa darah puasa dan tingkat tekanan darah sistolik pada pria
Asia.
3. EPIDEMIOLOGI SINDROM METABOLIK PADA
PRIA DENGAN BPH
 Tabel 2 merupakan tabulasi hasil studi Asia yang melaporkan prevalensi sindrom
metabolik pada pria dengan BPH, mulai dari 26,7% hingga 55,4%.
 Peneliti Jepang tidak menemukan hubungan antara tingkat keparahan LUTS dan
sindrom metabolik meskipun menggunakan tiga kriteria diagnostik yang berbeda
baik pada usia muda (<50 tahun) dan kelompok usia lebih tua (> 65 tahun).
Menariknya, mereka menemukan bahwa gejala penyimpanan tingkat sedang -
berat kurang pada pria usia pertengahan (50-64 tahun) dengan sindrom
metabolik tanpa memandang kriteria sindrom metabolik yang digunakan.
pria dengan sindrom
 Menurut meta-analisis yang baru-baru ini diterbitkan,
metabolik cenderung memiliki total volume prostat yang lebih tinggi,
dengan perbedaan 1.8-10.2 mL. Tingkat pertumbuhan prostat tahunan yang
lebih tinggi pada pria dengan sindrom metabolik juga dilaporkan di salah satu
meta-analisis.
TABEL 2 (PREVALENSI SINDROM METABOLIK
PADA PRIA DENGAN LUTS DI ASIA)
4. PATOFISIOLOGI BIOLOGIS SINDROM METABOLIK DAN
BPH
A. RESISTENSI INSULIN
 Insulin adalah mitogen yang terkenal dan faktor pertumbuhan untuk sel epitel prostat
 Hiperinsulinemia dapat meningkatkan transkripsi gen yang terlibat dalam
metabolisme hormon seks. Hal ini juga terkait dengan globulin pengikat hormon yang
lebih rendah, sehingga meningkatkan jumlah androgen dan estrogen memasuki
sel prostat, sehingga meningkatkan risiko BPH

Insulin berikatan dengan reseptor

IGF-I dan mengaktifkan jalur sinyal
IGF-I untuk meningkatkan
pertumbuhan prostat

Insulin menurunkan Insulin-Like Growth

Factor Binding Protein 1 (IGFBP-1) dan
selanjutnya meningkatkan
bioavailabilitas IGF-1
 insulin plasma puasa merupakan
 Nandeesha dkk menemukan bahwa
faktor risiko independen untuk meningkatkan volume kelenjar
prostat.

 Pasien yang memiliki kadar insulin plasma puasa <7 mU / mL, memiliki tingkat
pertumbuhan tahunan BPH 0,84 mL per tahun sementara mereka yang memiliki
kadar insulin plasma puasa >13mU / mL adalah 1,49 mL per tahun (p=0,015),
menunjukkan bahwa insulin adalah promotor BPH.
4. PATOFISIOLOGI BIOLOGIS SINDROM METABOLIK DAN
BPH
B. PENINGKATAN ADIPOSA VISCERAL

peningkatan
menghambat
Obesitas estrogen pada
peningkatan sekresi
meningkatkan rasio androgen,
produksi gonadotropin
aktivitas menghasilkan
estradiol dan produksi
aromatase keadaan
testosteron
hipogonadal

•Jaringan adiposa visceral mengeluarkan berbagai zat bioaktif yang dikenal sebagai
adipocytokines, yang dapat menginduksi resistensi insulin dan efek
proinflamasi dan proatherogenic terkait.
•Di Baltimore Longitudinal Study of Aging, peningkatan setiap kg / m2 IMT
berhubungan dengan peningkatan volume prostat 0,41 mL.
•Pasien obesitas memiliki 3,5 kali lipat peningkatan risiko pembesaran
prostat dibandingkan dengan peserta non-obesitas
4. PATOFISIOLOGI BIOLOGIS SINDROM METABOLIK DAN
BPH
C. STEROID SEKS
 Kadar androgen yang rendah dan kadar estrogen yang tinggi
ditemukan pada pria dengan LUTS dan BPH, seperti mereka dengan
sindrom metabolik. Tingkat dihidrotestosteron (DHT) yang terdapat di zona
transisi prostat meningkatkan hiperplasia otot polos
 Hormon seks terlibat dalam androgenik action di prostat, yang
mengaktifkan sintesis DNA dan proliferasi sel, meningkatkan risiko
BPH.
 Dalam studi oleh Johns Hopkins, estrogenditemukan untuk mensinergikan
efek androgen, mendorong lebih dari empat kali lipat peningkatan total
berat prostat.
 4. PATOFISIOLOGI BIOLOGIS SINDROM METABOLIK DAN
BPH
D. DISLIPIDEMIA
 Penelitian Nandeesha dkk pada pasien dengan BPH
tingkat kolesterol total
dan kolesterol
lipoprotein densitas
rendah (LDL-C) lebih
tinggi

tingkat HDL-C lebih

rendah

Dalam studi Florey Adelaide Male Ageing, pria dengan hypertriglyceridaemia memiliki potensi
lebih rendah untuk gejala penyimpanan pada LUTS dan mereka dengan massa lemak abdomen
yang lebih besar dikaitkan dengan progresifitas gejala penyimpanan pada LUTS. Tingkat HDL-C
yang lebih rendah dikaitkan dengan memburuknya gejala pengosongan pada LUTS
 4. PATOFISIOLOGI BIOLOGIS SINDROM METABOLIK DAN
BPH
E. STATUS PRO INFLAMASI TINGKAT RENDAH KRONIK
 Sindrom metabolik telah dikaitkan dengan keadaan peradangan tingkat rendah kronik,
dengan peningkatan kadar penanda peradangan seperti C-Reactive Protein (CRP)
serta sitokin proinflamasi seperti Tumor Necrosis Factor a (TNF-a), interleukin (IL) -
8, IL-6, dan IL-1p.

stimulasi proliferasi sel

Aktivitas sel T pada Penyembuhan luka
stroma dan epitel yang Perkembangan nodul
infiltrat inflamasi berulang akibat
ditopang oleh BPH
prostat peradangangan kronik
mekanisme autoimun

Temuan peradangan dalam biopsi prostat dalam penelitian MTOPS dikaitkan dengan
perkembangan BPH. Selain itu, peningkatan kadar CRP serum telah dikaitkan dengan
peningkatan risiko LUTS secara keseluruhan dan gejala penyimpanan LUTS .
4. PATOFISIOLOGI BIOLOGIS SINDROM METABOLIK DAN
BPH
F. MEKANISME THREE-HIT
 Vignozzi dkk mengusulkan hipotesis three-hit pada patogenesis BPH di bawah
pengaruh metabolik. Peradangan prostat yang diinduksi (serangan pertama) dapat
autosustained oleh perubahan metabolik (serangan kedua) dan abnormalitas
steroid seks (serangan ketiga).
 Mekanisme gabungan dari dua atau tiga serangan, dapat mengakibatkan
overekspresi Toll-like reseptor, transformasi sel prostat menjadi sel-sel
antigen-presenting, aktivasi komponen jaringan prostat terkait-limfoid
dan produksi faktor pertumbuhan, sehingga berkontribusi pada remodelling dan
pembesaran prostat
5. IMPLIKASI/PENTINGNYA MENGENALI SINDROM
METABOLIK PADA PRIA DENGAN BPH

 Pria dengan LUTS sedang sampai berat telah menunjukkan peningkatan risiko
kejadian penyakit jantung akut mayor berdasarkan Skor Risiko Framingham.
Pasien dengan LUTS terkait BPH menunjukkan peningkatan lima kali lipat dan
memiliki skor risiko penyakit kardiovaskular Framingham sebesar ≥10% pada pria
dengan LUTS sedang- berat.

Karena sindrom metabolik dan LUTS / BPH terkait erat, meskipun pria hanya
mendapatkan satu atau dua faktor risiko sindrom metabolik, mereka terbukti
memiliki peningkatan risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular dan
penyakit jantung koroner.

Oleh karena itu, modifikasi gaya hidup dan optimalisasi faktor risiko
metabolik dan kardiovaskular dianggap sebagai pendekatan optimal untuk
menghindari potensi kematian kardiovaskular.
6. PERAN MODIFIKASI GAYA HIDUP DAN PENURUNAN
BERAT BADAN

 6.1. Obesitas, olahraga dan pengurangan berat badan

 Obesitas sentral, merupakan bagian integral dari sindrom metabolik,
merupakan prediktor keparahan LUTS. Meta-analisis telah menunjukkan
hubungan positif antara sindrom metabolik dan BPH / LUTS pada pria di
seluruh asal etnis yang berbeda, baik pada populasi Kaukasia dan Cina meskipun
gaya hidup dan diet yang sangat beragam.
 Dalam studi kohort longitudinal prospektif Korea baru-baru ini, pria dengan
aktivitas fisik rendah (ditentukan oleh rata-rata <140 kkal konsumsi energi
harian selama waktu luang dan aktivitas fisik) mengalami eksaserbasi LUTS yang
lebih parah
 Peningkatan obesitas sentral, sebagaimana tercermin dari lingkar pinggang
(WC), adalah faktor lain dari sindrom metabolik yang secara signifikan
berkontribusi terhadap BPH. Pada tahun 2015, analisis meta-regresi dari delapan
studi (n = 5403), mengungkapkan bahwa perbedaan total volume prostat secara
signifikan lebih tinggi pada pasien yang lebih tua dan obesitas.
6. PERAN MODIFIKASI GAYA HIDUP DAN PENURUNAN
BERAT BADAN

 6.1. Diet dan Mikronutrien

 Beberapa penelitian mengevaluasi hubungan antara diet dan LUTS, hasilnya heterogen
dan belum diteliti lebih lanjut. Fokus pada peran buah dan sayuran pada kesehatan
prostat, 2.000 pria lansia Cina Selatan secara prospektif di follow up selama 4 tahun.
Konsumsi tingkat tinggi buah dan sayuran (> 350 g / 1000 kkal / hari) secara
signifikan terkait dengan pengurangan skor IPSS, relatif terhadap konsumsi tingkat
sedang (250-350 g / 1000 kkal / hari).
 Asupan tinggi sayuran berwarna gelap dan berdaun (> 50 g / 1000 kkal / hari) secara
signifikan mengurangi risiko progresi LUTS sebesar 37,2% dan risiko BPH simptomatik
sebesar 34,3% setelah 4 tahun dibandingkan dengan tingkat sedang (25-50 g / 1000 kkal
/ hari).
 Faktor gaya hidup muncul sebagai peluang baru untuk pencegahan dan pengobatan
BPH dan LUTS. Percobaan terkontrol acak belum dilakukan untuk memastikan
hubungan antara latihan, diet dan penurunan berat badan pada pencegahan, maupun
perkembangan LUTS. Meskipun demikian, promosi gaya hidup sehat pasti bermanfaat
dalam konteks sindrom metabolik dan penyakit kardiovaskular.
 7. PERAN STATIN
 Penggunaan statin-hidroksi-methylglutaryl koenzim A (HMG-CoA) reduktase inhibitor
telah dikaitkan dengan penundaan 6,5 sampai 7 tahun pada onset baru LUTS sedang /
berat yang dilaporkan oleh St Sauver dkk.
 Hasil dari survei BACH juga menegaskan bahwa
 Penggunaan statin dikaitkan dengan insiden LUTS yang lebih rendah pada pria yang lebih tua.
 Durasi penggunaan statin yang lama dikaitkan dengan risiko rendah progresifitas LUTS sedang
sampai berat
 Simvastatin dan atorvastatin secara signifikan mengurangi volume prostat, dan memperlambat
perkembangan klinis BPH mungkin dengan menurunkan kolesterol dan faktor anti-inflamasi.
 Penurunan volume prostat berhubungan secara positif dengan penurunan kadar kolesterol total
dan IL-6 dan peningkatan tingkat HDL-C
 Penurunan volume prostat lebih signifikan pada mereka yang
 menerima simvastatin dibandingkan mereka yang menerima atorvastatin;
 pada pasien obesitas dibandingkan dengan pasien dengan berat badan normal; dan
 pada pasien hiperlipidemia dibandingkan pada pasien normal-lipid setelah intervensi statin.
8. PERAN BIGUANIDE

 Metformin adalah obat anti-hiperglikemik golongan biguanide oral dan sensitizer

insulin yang menghambat gluconeogenesis hati dan meningkatkan ambilan glukosa
perifer. Ia juga memiliki aktivitas anti-neoplastik melalui induksi penyinalan apoptosis
dan penangkapan siklus sel. Dalam penelitian ilmu dasar yang dilakukan, metformin
telah terbukti melemahkan proliferasi sel-sel epitel prostat. Karena resistensi insulin
terbukti menjadi prediktor independen dari LUTS berat, mengurangi resistensi insulin
dapat berfungsi sebagai sarana untuk mencegah LUTS.
 Sarma dkk meneliti penggunaan hipoglikemik oral dan hubungannya dengan LUTS dan
BPH. Untuk pria yang menderita diabetes, mereka yang tidak minum obat memiliki
kemungkinan lebih besar LUTS sedang atau berat daripada mereka yang minum obat.
Namun, volume prostat dan tingkat PSA tidak secara signifikan terkait dengan
perawatan diabetes. Penulis menyarankan bahwa keberadaan diabetes dan kontrol
glikemik yang buruk mungkin kurang terkait dengan pertumbuhan prostat dan lebih
banyak ke komponen dinamis dari fungsi saluran kemih bagian bawah.
LUTS / BPH terkait dengan peradangan kronis, dimana sindrom metabolik
memegang peran penting dalam patogenesis. Dokter harus waspada dalam
mengidentifikasi sindrom metabolik dan memahami risiko kardiovaskular terkait
pada pria dengan LUTS. Modifikasi gaya hidup dan optimalisasi faktor risiko
kardiovaskular dan metabolik dapat mengubah atau memperlambat
perkembangan LUTS / BPH, dan berpotensi menghindari morbiditas dan
mortalitas dari penyakit kardiovaskular dan metabolik bagi pria
tersebut.

9. KESIMPULAN