Patogenesis kejang dan epilepsi setelah stroke

Abstrak

Stroke merupakan penyebab epilepsi sekunder yang paling sering pada lansia. Insiden
stroke serebral meningkat dengan perpanjangan harapan hidup, dan prevalensi epilepsi
pasca stroke (PSE) meningkat. Ada berbagai jenis kejang setelah stroke, dan terjadinya
epilepsi sangat erat kaitannya dengan jenis dan lokasi stroke. Selain itu, pengobatan klinis
epilepsi pasca stroke sulit, yang meningkatkan risiko kecacatan dan kematian, serta
memengaruhi prognosis dan kualitas hidup pasien. Sekarang ini, kejang dan epilepsi
setelah stroke semakin mendapat perhatian dari profesi medis, semakin banyak peneliti
telah mengabdikan diri untuk kejang setelah stroke dan penelitian klinis dan dasar PSE,
dan berharap untuk mendapatkan pedoman ilmiah dan terpadu, untuk memberikan tepat
waktu dan pengobatan yang efektif, tetapi mekanisme patofisiologis yang tepat belum
membentuk kesimpulan yang seragam. Telah ditemukan bahwa saluran ion,
neurotransmiter, proliferasi sel glial, genetika dan faktor lainnya terlibat dalam terjadinya
dan perkembangan PSE. Dalam ulasan ini, kami membahas patogenesis serangan epilepsi
onset dini dan epilepsi onset lambat setelah stroke, untuk memberikan dasar bagi dokter
untuk memahami penyakit ini, dan diharapkan dapat memberikan ide untuk eksplorasi di
masa mendatang.

Kata kunci: Stroke, Epilepsi, Patogenesis

Latar belakang

Epilepsi adalah gangguan neurologis yang paling umum dan merupakan penyakit otak
kronis dengan berbagai penyebab. Kondisi ni ditandai dengan disfungsi sistem saraf pusat
(SSP) berulang, paroksismal, dan transien yang disebabkan oleh pelepasan neuron otak
yang berlebihan. Faktor genetik, persalinan abnormal (seperti hipoksia, asfiksia, dan
trauma kepala saat persalinan), infeksi SSP, dan anomali perkembangan otak merupakan
etiologi penting kejang dan epilepsi pada anak. Penyakit serebrovaskular, trauma
kranioserebral, infeksi intrakranial, dan kelainan metabolik merupakan penyebab umum
kejang dan epilepsi pada orang dewasa [1]. Pada orang tua, penyebab paling umum dari
epilepsi adalah stroke [2]. Dengan bertambahnya usia harapan hidup, kejadian stroke
meningkat setiap tahunnya dan jumlah penderita epilepsi pasca stroke (PSE) juga
meningkat. PSE mengacu pada epilepsi yang terjadi setelah stroke hemoragik atau
iskemik tanpa riwayat epilepsi sebelumnya, dan tidak disertai kelainan struktur otak atau
gangguan metabolisme penyebab lainnya. PSE menyumbang sekitar 30-50% dari epilepsi
yang baru didiagnosis [3]. Sebuah studi berbasis populasi besar telah menunjukkan
bahwa pada tahun pertama setelah stroke, risiko epilepsi adalah sekitar 23 kali lebih
tinggi dibandingkan pada populasi umum [4]. The International League Against
Epilepsy telah membagi PSE menjadi serangan epilepsi onset dini dan epilepsi onset
lambat. Serangan epilepsi dini mengacu pada kejang yang terjadi dalam 1 minggu setelah
stroke, terutama dalam 24 jam, terhitung sekitar 57% dari serangan epilepsi dini. Pasien
dengan serangan epilepsi dini tidak membentuk jaringan epilepsi yang stabil, dan otak
memiliki kemampuan untuk memperbaiki “diri sendiri” (self-repair), sehingga tidak
dapat didiagnosis sebagai epilepsi, tetapi didiagnosis sebagai kejang. Epilepsi onset
lambat terjadi lebih dari 1 minggu setelah stroke, dengan insiden tertinggi pada 6-12
bulan setelah stroke.

Sembilan puluh persen pasien mungkin mengalami kejang lagi setelah satu serangan [5,
6]. Pasien dengan epilepsi onset lambat memiliki fokus epileptogenik yang pasti dan
membentuk jaringan epilepsi yang stabil, dan rentan terhadap kejang berulang, sehingga
mereka didiagnosis menderita epilepsi. PSE dapat memperparah kecacatan,
mempengaruhi kualitas hidup pasien dan hasil dari penyakit, dan bahkan menyebabkan
kematian. Pemahaman yang komprehensif tentang patogenesis PSE sangat penting untuk
pengobatan dan pencegahan penyakit ini. Berikut ini akan dibahas secara rinci tentang
patogenesis serangan epilepsi dini dan epilepsi lanjut setelah stroke.

Mekanisme patogenik serangan epilepsi onset dini

Disfungsi saluran ion

Iskemia akut dan hipoksia akibat stroke dapat menurunkan stabilitas membran sel saraf
dan menyebabkan gangguan metabolisme neuron. Cedera otak akut dapat mengakibatkan
kegagalan pompa natrium berikutnya, peningkatan masuknya Na+ dan depolarisasi
potensial membran. Ketika potensi depolarisasi membran mencapai derajat tertentu,
saluran kalsium akan diaktifkan dan Ca2+ mengalir dengan cepat [7], menyebabkan
peningkatan konsentrasi Ca2+ intraseluler. Hal ini menyebabkan overeksitasi neuron,
menyebabkan toksisitas rangsang dan hilangnya fungsi sel penekan lokal secara bertahap.
Ketika sel-sel penekan lokal tidak mampu menghambat penyebaran pelepasan yang
berirama dan hipersinkron, epilepsi akan terjadi [8].

Ketidakseimbangan neurotransmiter

Serangan epilepsi dini juga dapat disebabkan oleh terganggunya keseimbangan dinamis
neurotransmiter. Glutamat rangsang dan asam γ-aminobutyric penghambat (GABA)
adalah neurotransmiter yang paling penting dalam SSP. Dalam kondisi fisiologis, input
rangsang dan penghambatan ke neuron kortikal seimbang secara dinamis dan
proporsional, yang mempertahankan jaringan saraf yang stabil. Penelitian telah
menunjukkan bahwa karena iskemia dan hipoksia jaringan otak setelah stroke, sejumlah
besar glutamat dilepaskan, dan reseptor glutamat pasca-sinaptik terlalu aktif,
menyebabkan peningkatan rangsangan saraf dan keadaan iritabilitas otak, membuat otak
rentan terhadap serangan epilepsi pada pasien [9, 10]. Selain itu, setelah stroke, tingkat
mRNA dan protein subunit reseptor α1 GABA berkurang, atau pengangkutan reseptor
GABA ke membran sel berkurang, yang melemahkan potensi penghambatan post-
sinaptik yang bergantung pada reseptor GABA dan menurunkan ambang kejang. Dengan
demikian, kejang mudah diinduksi [11, 12]. Studi lain telah menunjukkan bahwa pada
tahap awal stroke iskemik, tingkat GABA dan aktivitas neuron GABA menurun,
menghasilkan peningkatan ionotropic glutamate N-methyl-D-aspartic acid receptor
(NMDAR) yang dimediasi oleh nitric oxide (NO). ). Saluran K+ tipe-M adalah pengatur
penting rangsangan saraf; itu dapat menstabilkan potensi membran istirahat dan
mempengaruhi rangsangan subthreshold dari neuron penghambat. Peningkatan NO dapat
meningkatkan rangsangan SSP dengan memblokir saluran K+ tipe-M, menyebabkan
serangan epilepsi [13-16].

Peningkatan kadar kortisol serum

Pada tahap awal stroke iskemik, sumbu hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) diaktifkan

sebagai respons terhadap stres, yang secara signifikan meningkatkan kadar kortisol dalam
darah [17] . Kortisol bersifat neurotoksik; itu dapat memperburuk cedera hipoksia pada
neuron dan astrosit, dan memengaruhi penyerapan dan metabolisme glukosa di otak,
sehingga memicu serangan epilepsi [18, 19]. Selain itu, gangguan akut dengan iritabilitas
adalah reseptor glutamat prediktif independen di membran postsinaptik neuron, sangat
meningkatkan rangsangan neuron [20]. Studi lain menunjukkan bahwa setelah stroke
akut, kadar kortisol serum yang tinggi juga dapat mengurangi jumlah sel saraf di area
CA3 hippocampus dan mengganggu neurogenesis sel granulosa pada tikus dewasa,
mengakibatkan perubahan struktur lobus temporal dan fungsi fisiologis, menyebabkan
serangan epilepsi berulang di lobus temporal [20, 21]. Kesimpulannya, pada tahap awal
stroke akut, kadar kortisol serum yang tinggi merupakan kontributor penting terjadinya
kejang.

Deposisi hemosiderin

Diperkirakan 4-16% pasien dengan stroke hemoragik akan mengalami serangan epilepsi
setelah perdarahan intraserebral [22]. Studi telah menunjukkan bahwa deposisi
hemosiderin terkait erat dengan terjadinya serangan epilepsi dini setelah perdarahan
subarachnoid. Reaksi intraseluler yang diinduksi oleh radikal bebas dan besi bebas dapat
berkontribusi pada perubahan struktural di daerah otak di sekitar lokasi perdarahan, yang
dapat menyebabkan rekombinasi sinaptik di sekitar lesi dan menyebabkan serangan
epilepsi. Ketika hemosiderin terakumulasi secara lokal di materi abu-abu otak, zat besi
yang dilepaskan dari hemosiderin yang diendapkan terutama ada dalam bentuk ion, yang
akan menyebabkan produksi radikal hidroksil dan mempengaruhi tingkat stres oksidatif
neuron kortikal, yang menyebabkan terjadinya epilepsi [23].

Selain mekanisme serangan epilepsi dini di atas, beberapa mekanisme patogenik

potensial lainnya telah diusulkan, seperti gangguan elektrolit akut (seperti peningkatan
konsentrasi kalsium dan natrium intraseluler) pada penumbra iskemik yang mengelilingi
lesi stroke, yang menyebabkan depolarisasi sel saraf. selaput; peningkatan konsentrasi
glutamat ekstraseluler; gangguan fungsi interneuron GABAergik. Serangkaian perubahan
ini menyebabkan potensi depolarisasi difus di penumbra iskemik. Potensi depolarisasi
menyebar dari penumbra iskemik ke inti iskemik. Karena depolarisasi neuron yang terus
menerus, serangan epilepsi dapat terjadi [24]. Ada juga kemungkinan cedera iskemia-
reperfusi yang disebabkan oleh rekanalisasi pada fase akut stroke iskemik, dan oksigen
darah iskemik yang disebabkan oleh vasospasme lokal atau difus pada stroke hemoragik.
Iskemia dan hipoksia dapat menyebabkan gangguan metabolisme neuron terkait stroke,
meningkatkan rangsangan saraf, dan menyebabkan eklampsia setelah stroke [10]. Studi
telah melaporkan bahwa serangan epilepsi dini menghasilkan tingkat kecacatan dan
kematian yang lebih tinggi daripada epilepsi lanjut [25]. Selain itu, penderita epilepsi
tingkat lanjut mengalami perubahan struktural permanen di otak. Perubahan struktural ini
menyebabkan neuron menyala secara tidak normal dan membentuk jaringan tetap, yang
dapat menyebabkan kejang berulang [26].

Mekanisme patogenik serangan epilepsi lanjut

Proliferasi astrositik

Pada tahap stroke selanjutnya, SSP rusak, karena bekas luka glial yang dibentuk oleh
astrosit reaktif dapat menyebabkan epilepsi didapat. Pembentukan bekas luka astrositik
mengubah fungsi fisiologis astrosit, memengaruhi fungsi jaringan saraf dan menyebabkan
epilepsi lanjut. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa setelah stroke, setelah cedera
otak akut, astrosit yang jauh dari cedera membentuk proyeksi hipertrofik panjang yang
tumbuh menuju lokasi cedera. Di sisi lain, tonjolan yang dibentuk oleh astrosit di inti
cedera tersusun secara radial dan merata, tumpang tindih satu sama lain, dan bersama-
sama membentuk glial scar [27]. Fenotipe pembentukan bekas luka bervariasi, terutama
tergantung pada lokasi cedera. Perubahan morfologi astrosit setelah cedera otak relatif
lambat. Meskipun astrosit hipertrofik dapat kembali ke fenotipe normal, astrosit
pembentuk bekas luka secara terus-menerus mengekspresikan peningkatan fibrin glial,
bahkan setelah pemicu cedera akut menghilang, sehingga memiliki perubahan morfologi
permanen [28]. Penelitian lain melaporkan bahwa astrosit dapat melepaskan glutamat
melalui saluran Swell1. Dalam sebuah penelitian tentang efek pelepasan glutamat pada
rangsangan saraf, tikus dengan knock-out gen saluran Swell1 melepaskan lebih sedikit
glutamat dan dengan demikian memiliki rangsangan saraf yang lebih rendah daripada
mereka yang tidak pingsan [29]. Setelah stroke, peningkatan astrosit menyebabkan
peningkatan pelepasan glutamat secara signifikan melalui saluran Swell1, yang memiliki
efek eksitotoksisitas pada neuron dan menyebabkan kejang. Penelitian lain menunjukkan
bahwa peningkatan astrosit adalah ciri umum kejang akhir setelah stroke. Astrosit
mengalami perubahan morfologis setelah aktivasi pada banyak penyakit SSP. Astrosit
reaktif dapat menjadi kontributor potensial untuk hipereksitabilitas saraf dan kejang.
Astrosit reaktif memiliki perubahan morfologi dan ekspresi protein setelah stroke,
sementara kekurangan fungsi fisiologis, menyebabkan gangguan homeostasis glutamat
dan peningkatan produksi neurotransmitter glutamat rangsang. Pada saat yang sama,
astrosit reaktif mengalami gangguan kemampuan menyerap K+ dan penurunan sintesis
GABA neurotransmitter penghambat. Peningkatan glutamat dan penurunan GABA
menghasilkan peningkatan rangsangan neuron dan penurunan ambang kejang, yang
menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap kejang. Astrosit reaktif juga telah
mengubah komposisi matriks ekstraseluler, yang secara tidak langsung mempengaruhi
fungsi sinaptik dan homeostasis neuron [30], sehingga mendorong terjadinya serangan
epilepsi.

Kerusakan Blood-Brain Barrier (BBB)

Yang dimaksud BBB adalah mengacu pada barier/penghalang antara plasma dan sel otak
yang dibentuk oleh dinding kapiler otak dan sel glial, dan penghalang antara plasma dan
cairan serebrospinal yang dibentuk oleh pleksus koroid. Penghalang/Barrier ini dapat
mencegah masuknya beberapa zat ke otak dari darah. Selama stroke iskemik, BBB
dihancurkan, dan komponen darah meresap ke dalam jaringan otak dan merusak fungsi
saraf [31]. Cedera iskemik serebral dapat menyebabkan edema otak vasogenik onset
lambat, yang terkait dengan kerusakan BBB [32, 33]. Cedera BBB menyebabkan aliran
sejumlah besar cairan yang berasal dari darah ke ruang ekstravaskular. Albumin adalah
salah satu protein yang paling melimpah di dalam darah, jadi salah satu perubahan yang
paling jelas setelah cedera BBB adalah adanya albumin di jaringan otak. Dalam model
tikus stroke kortikal fototrombotik dengan area infark kortikal di sekitar hippocampus,
ekstravasasi albumin terdeteksi di korteks, hippocampus, dan beberapa area kortikal
terisolasi di sekitar infark serebral. Albumin ekstraseluler mengikat reseptor faktor
pertumbuhan transformasi β (TGFβ) pada astrosit, mengaktifkan pensinyalan TGFβ
dalam astrosit, mengubah ekspresi gen astrosit dan menurunkan pengaturan saluran
kalium penyearah ke dalam (KIR4.1) dan air (saluran air 4) saluran astrosit, yang
menurunkan penyerapan K+ dan glutamat oleh astrosit. Dengan peningkatan konsentrasi
K+ dan glutamat ekstraseluler, eksitotoksisitas neuron meningkat dan serangan epilepsi
diinduksi [34, 35]. Studi lain menemukan bahwa setelah stroke, komponen aktif yang
dilepaskan dari sel menyebabkan peradangan, mengakibatkan kerusakan integritas BBB
dan peningkatan permeabilitas. Protease serin (seperti plasmin dan trombin) dalam darah
menyusup ke jaringan otak, mengaktifkan reseptor aktif protease (PAR). jumlah NMDAR
telah meningkat karena aktivasi NMDAR, menghasilkan eksitotoksisitas yang dimediasi
glutamat [36]. Pada tikus dengan status epileptikus yang diinduksi pilocarpine, tingkat
trombin di daerah CA1 hippocampal meningkat secara signifikan. Bahkan sedikit
peningkatan trombin dapat secara signifikan meningkatkan jumlah NMDAR,
menginduksi neurotoksisitas rangsang dan menyebabkan kejang [37]. Ekspresi NMDAR
yang meningkat dapat mendorong pembentukan akson dan pembentukan sinapsis baru.
Namun, setelah stroke, sejumlah besar PAR1 diaktifkan, NMDAR diekspresikan secara
berlebihan, dan rekonstruksi sinaptik patologis diaktifkan, yang mengarah pada
rekonstruksi jaringan saraf, dan penghancuran fungsi otak selanjutnya dan timbulnya
kejang [26]. Dalam studi prospektif pada 28 pasien berusia antara 38 dan 90 tahun
dengan epilepsi onset lambat setelah stroke kortikal, DTPA-SPECT otak dalam waktu 72
jam sejak kejang pertama menunjukkan gangguan BBB di area stroke pada 85,7% pasien
dengan onset lambat. epilepsi setelah stroke kortikal, dibandingkan dengan 28,6% pasien
tanpa epilepsi setelah stroke kortikal [38]. Studi terbaru juga menunjukkan bahwa
gangguan BBB adalah penyebab kejang dan telah menjadi faktor penting dalam
pembentukan fokus epileptik atau fokus epileptogenik [39].

Genetika dan gen

Sekitar 30% dari semua sindrom epilepsi adalah keturunan, dan lebih dari 500 lokus
genetik telah terungkap terkait dengan epilepsi pada manusia dan tikus [40]. Beberapa
penelitian telah membahas hubungan antara faktor keturunan dan PSE dan menemukan
bahwa polimorfisme alel rs671 yang mengkode mitokondria asetaldehida dehidrogenase
2 (ALDH2) dikaitkan dengan kejang pasca-stroke yang terlambat. Pasien dengan
polimorfisme alel rs671 memiliki kadar 4-hidroksi-2-nonanal (4-HNE) yang lebih tinggi,
penanda spesifik stres oksidatif. Tingkat 4-HNE meningkat secara signifikan pada tikus
yang rentan stroke secara genetik, tikus percobaan dengan oklusi arteri serebral tengah,
dan pasien dengan epilepsi setelah stroke. Peningkatan 4-HNE terkait dengan epilepsi
pada tahap akhir stroke iskemik. ALDH2 memetabolisme 4-HNE menjadi asam asetat
dan mendetoksifikasi aldehida yang diproduksi oleh spesies oksigen reaktif untuk
mengurangi apoptosis neuron [41]. Kumpulan bukti telah menunjukkan bahwa stres
oksidatif yang disebabkan oleh peningkatan spesies oksigen reaktif atau nitrogen terkait
dengan kejadian dan perkembangan epilepsi [42]. Dalam studi lain tentang hubungan
antara polimorfisme fungsional CD40 dan kerentanan terhadap epilepsi setelah stroke,
ekspresi mRNA dan protein CD40 dalam sel mononuklear darah perifer pasien PSE
secara signifikan lebih tinggi daripada pasien kontrol normal dengan stroke iskemik.
Selain itu, pada pasien dengan epilepsi lanjut setelah stroke, kadar sCD40L plasma dan
ekspresi mRNA CD40 meningkat pada pembawa alel-T. Studi ini menunjukkan bahwa
polimorfisme alel CD40-1C/T berhubungan dengan kerentanan terhadap epilepsi setelah
stroke [43]. Selain itu, dalam sebuah studi tentang apakah polimorfisme fungsional
TRPM6 (rs2274924) terkait dengan kerentanan terhadap epilepsi setelah stroke iskemik,
tiga genotipe TRPM6 rs2274924 diidentifikasi dengan pengurutan DNA: TT, CT dan CC.
Frekuensi genotipe CC pada pasien dengan PSE secara signifikan lebih tinggi
dibandingkan pada kelompok kontrol tanpa epilepsi, dan distribusi alel rs2274924C lebih
luas pada pasien dengan PSE. Alel C rs2274924 terkait dengan kadar serum Mg2+ yang
rendah, meningkatkan Na+ intraseluler, meningkatkan pertukaran natrium/kalsium,
meningkatkan konsentrasi Ca2+ intraseluler, meningkatkan rangsangan neuron, dan
menginduksi kejang. Disimpulkan bahwa polimorfisme TRPM6 rs2274924 dan kadar
Mg2+ serum yang rendah merupakan prediktor potensial epilepsi setelah stroke [44].
Perubahan struktural jaringan otak

Dengan perkembangan studi elektrofisiologis dan neuroimaging pada struktur dan fungsi
otak, epilepsi semakin dianggap sebagai gangguan fungsional otak secara keseluruhan.
Dalam beberapa tahun terakhir, mekanisme epilepsi telah dijelaskan secara bertahap dari
perspektif jaringan saraf. Susan S. Spencer mendefinisikan jaringan epilepsi antara
anatomi dan fungsi korteks serebral dan struktur subkutan. Aktivitas abnormal dari setiap
bagian jaringan akan mempengaruhi aktivitas semua bagian lainnya [45]. Epilepsi lanjut
setelah stroke, sebagai kejang fokal yang khas, juga terkait dengan perubahan jaringan
saraf. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa iskemia dan hipoksia dapat
menyebabkan hilangnya dan kerusakan neuron besar, tetapi otak masih memiliki
kemampuan regenerasi endogen tertentu untuk menghasilkan neuron baru, yang
kemudian dapat diintegrasikan ke dalam jalur saraf primitif [46]. Pelepasan abnormal dari
jaringan saraf yang baru dihasilkan dapat menyebabkan kejang. Sebagai model in vitro
epilepsi yang didapat yang disebabkan oleh stroke, neuron hippocampal dikultur dengan
konsentrasi glutamat yang berbeda untuk durasi yang berbeda. Kematian yang diinduksi
glutamat atau cedera seperti stroke pada himpunan bagian saraf; beberapa neuron mati
karena eksitotoksisitas, sementara lebih banyak neuron bertahan setelah cedera, mirip
dengan penumbra iskemik. Neuron yang bertahan menunjukkan pelepasan epilepsi
spontan, berulang, di jaringan saraf [47]. Selain itu, pada model hewan yang berfokus
pada trombin, jalur PAR dapat dianggap sebagai hub pusat dari jaringan otak pengatur ini,
terutama melalui trombin atau protein C yang diaktifkan. Protein ini dapat mengganggu
homeostasis sinaptik dan memengaruhi plastisitas sinaptik, sehingga mengatur jaringan
saraf. dan menyebabkan kejang [48]. Selain itu, pada tikus berusia 7 bulan yang
menderita stroke neonatal yang disebabkan oleh ligasi karotis unilateral, induksi protein
terkait sitoskeleton yang diatur aktivitas (Arc) pada neuron hippocampal terganggu pada
hippocampi bilateral, menunjukkan bahwa sirkuit hippocampal fungsional bilateral
adalah diaktifkan oleh masukan sendi dari belahan otak. Selain itu, epilepsi setelah stroke
dapat merangsang neurogenesis pada sisi kontralateral, sehingga meningkatkan
kerentanan jaringan saraf terhadap epilepsi [49]. Tunas serat berlumut di hippocampus
dapat diamati di lokasi epilepsi yang didapat, dan dapat diamati di sisi yang sakit dan
belahan yang tidak sakit. Namun, penelitian tentang perubahan jaringan fungsional
epilepsi setelah stroke masih relatif sedikit. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengklarifikasi hubungan antara jaringan saraf dan PSE.