Vol. 22, No.

1, Februari 2013 Potensi interaksi antara PPI dan clopidogrel 57

Potensi interaksi antara penghambat pompa proton dan clopidogrel

Indra Kurniawan, 1 Marcellus Simadibrata 2

1 Rumah Sakit Bhakti Wara, Pangkalpinang, Kepulauan Bangka Belitung, Indonesia

2 Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia / Rumah Sakit Dr. CiptoMangunkusumo, Jakarta, Indonesia

Abstrak
Klopidogrel adalah obat anti-platelet yang banyak digunakan pada penyandang kardiovaskular (CV) aterosklerosis. Walaupun nyata nyata,
sejumlah studi melaporkan bahwa penggunaan klopidogrel menyebabkan peningkatan kejadian perdarahan gastrointestinal (GI). Kejadian
ini dapat diminimalisasi dengan pemberian penghambat pompa proton (PPI). Namun, karena PPI dan klopidogrel mempunyai jalur
metabolisme yang sama, dihipotesiskan bahwa pemberian PPI pada terapi klopidogrel menyebabkan penurunan efek anti-platelet
klopidogrel, yang dapat meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular. Studi terkini melaporkan bahwa tidak terjadi penghambatan yang pada
aktivasi klopidogrel oleh CYP2C19 dengan mempersembahkan PPI in-vitro. Sejumlah studi farmakokinetik, farmakodinamik, serta studi
melaporkan hasil yang masih bertentangan dengan kemungkinan interaksi antara PPI dan klopidogrel. Hingga kini, sebagian besar studi
yang ada untuk berinteraksi dengan PPI-klopidogrel bersifat observasional. Studi KUAT satu-satunya studi prospektif, plasebo-terkontrol
yangmemeriksa interaksi PPI- klopidogrel. Studi ini menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan kejadian kardiovaskular pada pasien yang
mendapatkan PPI dan klopidogrel, dibandingkan dengan kelompok kontrol. Walaupun masih bersifat kontroversial, konsensus ahli yang
hadir memberikan PPI pada pasien yang mendapatkan klopidogrel, khususnya pasien dengan kondisi tinggi. ( Med J Indones. 2013; 22:
57-62)

Abstrak
Clopidogrel adalah agen anti-platelet yang biasa digunakan pada pasien dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (CV). Meskipun sebelumnya dianggap
aman, beberapa penelitian melaporkan bahwa penggunaan clopidogrel dapat menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam laju perdarahan
gastrointestinal (GI). Efek merugikan ini dapat diminimalkan dengan penggunaan bersama penghambat pompa proton (PPI). Namun, karena PPI dan
clopidogrel berbagi jalur metabolik yang sama, telah dihipotesiskan bahwa pemberian PPI setelah terapi clopidogrel dapat menyebabkan penurunan efek
anti-plateletnya, sehingga meningkatkan risiko kejadian KV. Studi terbaru tidak menemukan penghambatan yang signifikan dalam aktivasi clopidogrel oleh
CYP2C19 dengan pemberian PPI in vitro. Studi farmakokinetik dan farmakodinamik, serta studi klinis, melaporkan hasil yang bertentangan mengenai interaksi
potensial antara PPI dan clopidogrel. Sampai saat ini, studi yang tersedia menyelidiki interaksi PPI-clopidogrel terutama bersifat observasional. Studi COGENT
adalah satu-satunya percobaan prospektif terkontrol plasebo yang meneliti interaksi PPI-clopidogrel. Studi ini menunjukkan tidak ada peningkatan yang
signifikan dalam kejadian-kejadian pada pasien yang menerima PPI setelah terapi clopidogrel, dibandingkan dengan kelompok kontrol. Meskipun masih
kontroversial, konsensus ahli saat ini merekomendasikan pemberian PPI pada pasien yang menerima clopidogrel, terutama pada pasien berisiko tinggi. ( Med
J Indones. 2013; 22: 57-62)

Kata kunci: Kardiovaskular, clopidogrel, gastrointestinal, penghambat pompa proton

Clopidogrel adalah agen anti-platelet yang banyak digunakan pada pasien
dengan penyakit jantung aterosklerotik atau serebrovaskular. Pada beberapa
pasien, untuk meningkatkan efektivitasnya, agen ini dapat diberikan dalam
kombinasi dengan aspirin. Meskipun sebelumnya dianggap aman, beberapa
penelitian melaporkan bahwa penggunaan clopidogrel dapat menyebabkan
peningkatan kejadian perdarahan gastrointestinal (GI). Dengan demikian,
konsensus saat ini merekomendasikan peresepan Proton Pump Inhibitor (PPI)
pada pasien berisiko tinggi yang menerima clopidogrel, sendiri atau dalam
kombinasi dengan aspirin. 1-3
Namun, penggunaan PPI selain terapi clopidogrel, telah
menimbulkan kekhawatiran tentang potensi interaksi antara agen
ini karena obat ini memiliki jalur metabolisme yang sama.
Clopidogrel adalah prodrug yang membutuhkan enzim sitokrom P
450 (CYP) untuk diubah menjadi metabolit aktifnya. Di sisi lain,
PPI juga membutuhkan enzim CYP untuk diubah dari keadaan
aktif menjadi tidak aktif. Dengan demikian, telah didalilkan bahwa
PPI dapat mengurangi
efektivitas clopidogrel dengan menghambat enzim CYP secara
kompetitif yang memainkan peran penting dalam aktivasi
clopidogrel. 1-4
Risiko perdarahan GI pada terapi clopidogrel
Telah diketahui bahwa terapi antiplatelet dapat menyebabkan
peningkatan kejadian perdarahan GI yang dapat terjadi pada
berbagai lesi dan lokasi anatomi. Studi terbaru melaporkan bahwa
ada beberapa faktor risiko yang dapat mempengaruhi pasien
untuk mengalami perdarahan GI. Faktor risiko terkuat adalah
riwayat perdarahan atau komplikasi penyakit tukak lambung.
Karena kejadian perdarahan GI lebih tinggi pada orang tua, usia
lanjut juga dianggap sebagai faktor risiko perdarahan GI bagian
atas. Faktor risiko lain juga harus dicari termasuk penggunaan
antikoagulan kronis, NSAID, atau steroid, serta H. pylori infeksi.
Risiko relatif perdarahan GI secara signifikan dikaitkan dengan
jumlah faktor risiko yang ada pada pasien. 1,4-7

Email korespondensi ke: indra_kurniawan@windowslive.com

58 Kurniawan dan Simadibrata.
Perdarahan terkait klopidogrel sangat terkait
dengan aktivitas anti-plateletnya yang manjur. Sebagai anti-platelet,
clopidogrel dapat menghambat pelepasan faktor pertumbuhan
pro-angiogenik dari platelet, yang berperan penting dalam mempercepat
penyembuhan lesi gastroduodenal yang berkembang karena penyebab
lain, seperti H. pylori
infeksi, dan penggunaan NSAID atau steroid kronis. Akibatnya,
ulserasi dan komplikasi yang signifikan dapat terjadi, terutama
dengan adanya asam yang tidak terkontrol. Namun, uji coba
terkontrol plasebo secara acak lebih lanjut diperlukan untuk
mengkonfirmasi patogenesis perdarahan GI terkait clopidogrel. 1,5,6,8,9
Studi CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin pada Pasien dengan Risiko
Kejadian Iskemik) membandingkan efikasi clopidogrel 75 mg setiap
hari dengan asetil-salycilic acid (ASA) 325 mg setiap hari (dosis
kardioprotektif tinggi) dalam mencegah kejadian iskemik vaskular pada
pasien tanpa beberapa faktor risiko untuk perdarahan GI. Angka
kejadian perdarahan GI berat pada kelompok clopidogrel (0,52%) lebih
rendah dibandingkan pada kelompok AS (0,72%, p <0,05). Namun,
perlu dicatat bahwa perbedaan angka kejadian perdarahan GI berat
dengan penggunaan agen ini relatif kecil (0,2%). Dengan demikian,
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan keamanan
clopidogrel terhadap sistem GI. 1,5,8,9
Beberapa penelitian telah menyelidiki keamanan clopidogrel pada sistem
GI pada pasien dengan berbagai faktor risiko untuk perdarahan GI.
Dalam sebuah penelitian retrospektif, 9 dari 70 pasien (12%) mengalami
perdarahan GI setelah konsumsi clopidogrel selama satu tahun. Pada
pemeriksaan endoskopi, ditemukan bahwa hampir semua perdarahan GI
berasal dari lesi sebelumnya, hal ini menunjukkan bahwa hemostasis
yang berubah setelah terapi clopidogrel dapat memicu perdarahan dari
ulkus sebelumnya. 8
Sebuah uji coba terkontrol acak, tersamar ganda, prospektif
membandingkan kejadian perdarahan GI antara clopidogrel 75 mg setiap
hari dan ASA 80 mg setiap hari ditambah esomeprazol 20 mg dua kali
sehari pada 320 H. pylori-
pasien negatif selama 12 bulan. Tingkat kejadian perdarahan GI
secara signifikan lebih tinggi pada kelompok clopidogrel (8,6%),
dibandingkan dengan theASAplus esomeprazole griup (0,07%, p =
0,001). Di antara perdarahan GI pada kelompok clopidogrel, 71%
sumber perdarahan berasal dari lesi sebelumnya. 5-9
Uji coba terkontrol secara acak lainnya dengan desain serupa juga
membandingkan hasil yang sama, kecuali penggunaan dosis rendah
esomeprazol (20 mg setiap hari). Setelah follow up selama satu tahun,
tingkat kejadian perdarahan GI secara signifikan lebih tinggi pada kelompok
clopidogrel (13,6%), dibandingkan dengan kelompok esomeprazole ASAplus
(0%, p = 0,001). 8,9
Med J Indones
Dari penelitian ini, dapat disimpulkan bahwa terapi clopidogrel saja tidak
aman untuk pasien dengan beberapa faktor risiko perdarahan GI, dan
pemberian PPI secara bersamaan harus dipertimbangkan untuk pasien
ini. Meskipun sebagian besar perdarahan GI berasal dari lesi
sebelumnya, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi
kemungkinan bahwa clopidogrel dapat menginduksi perdarahan GI
melalui efek anti plateletnya. 6-9
Lebih lanjut, beberapa penelitian telah menyarankan bahwa kejadian
perdarahan GI terkait clopidogrel dapat dikurangi dengan pemberian
bersamaan dengan PPI, karena PPI dapat menekan produksi asam
lambung, sehingga mendorong penyembuhan lesi gastroduodenal. Oleh
karena itu, rekomendasi ahli saat ini menyatakan bahwa PPI harus
diberikan setelah terapi clopidogrel pada pasien dengan beberapa faktor
risiko perdarahan GI. 4,6,8-10
Peran PPI dalam perdarahan GI terkait clopidogrel
Sebuah studi kasus-kontrol besar membandingkan kejadian perdarahan
GI antara terapi clopidogrel saja dengan terapi clopidogrel-PPI pada
2779 pasien dengan perdarahan GI atas yang dikonfirmasi secara
endoskopi dan 5532 kontrol. Risiko relatif perdarahan GI lebih rendah
pada kelompok terapi clopidogrel-PPI dibandingkan dengan terapi
clopidogrel saja (RR: 0,19, 95% CI 0,07 - 0,49). Temuan ini
menunjukkan bahwa terapi PPI mungkin berperan dalam mengurangi
risiko perdarahan GI. 1,11
Analisis awal dari uji coba tersamar ganda secara acak menyelidiki
kejadian GI, seperti perdarahan GI yang jelas atau tersembunyi, lesi
gastroduodenal bergejala, pada pasien yang memakai PPI (omeprazole) vs
plasebo setelah konsumsi terapi anti-platelet ganda (clopidogrel plus ASA).
Pasien dengan terapi PPI melaporkan lebih sedikit kejadian GI,
dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR: 0,55, 95% CI: 0,36-0,85).
Studi ini menyarankan bahwa terapi PPI harus dipertimbangkan pada
pasien yang menerima terapi anti-platelet ganda untuk meminimalkan
kejadian GI. Namun, penelitian dihentikan sebelum ukuran sampel dan
durasi yang ditentukan sebelumnya tercapai. Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk mengkonfirmasi efek menguntungkan dari PPI dalam
mengurangi kejadian GI pada pasien yang menerima clopidogrel. 1,3,8
Hipotesis tentang interaksi potensial antara PPI dan
clopidogrel
Pengurangan aksi biologis clopidogrel melalui efek
metabolik kompetitif CYP2C19
Agar efektif secara klinis, clopidogrel perlu diubah dari prodrug
menjadi metabolit aktifnya oleh sistem sitokrom P450 (CYP450).
Di sisi lain, PPI juga dimetabolisme oleh CYP450
Vol. 22, No. 1, Februari 2013
sistem. Telah didalilkan bahwa pemberian PPI secara bersamaan
setelah terapi clopidogrel dapat secara kompetitif menghambat aktivasi
clopidogrel oleh CYP2C19, dengan demikian mengurangi kemanjuran
klinisnya dalam menghambat agregasi platelet. Interaksi potensial ini
harus dievaluasi dengan hati-hati karena konsensus ahli saat ini
merekomendasikan penggunaan PPI setelah terapi clopidogrel untuk
gastroproteksi, terutama jika clopidogrel diberikan dalam kombinasi
dengan aspirin. 4,10-13
Pengurangan aksi biologis clopidogrel terkait dengan
polimorfisme genetik
Studi terbaru melaporkan bahwa ada variasi alami dalam aktivitas
CYP2C19 antar populasi, berdasarkan polimorfisme genetik.
Polimorfisme CYP2C19 dapat menyebabkan penurunan aktivitas
anti-platelet clopidogrel, sehingga meningkatkan laju kejadian
kardiovaskular (CV), termasuk kematian, infark miokard, stroke, serta
trombosis stent. Polimorfisme loss-of-function yang paling umum
adalah alel CYP2C19 * 2, yang dibawa oleh ± 50% orang Asia.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa dosis clopidogrel yang lebih
tinggi dapat diberikan untuk mengatasi masalah ini. Namun, perlu
dicatat bahwa pengobatan dengan dosis yang lebih tinggi untuk
mencapai efikasi KV yang memadai harus dipertimbangkan terhadap
peningkatan risiko perdarahan GI. 11,14-16
Efek farmakokinetik dan farmakodinamik clopidogrel setelah
pemberian PPI
Baru ahli konsensus direkomendasikan
pemberian PPI setelah terapi clopidogrel untuk meminimalkan
kemungkinan perdarahan GI, terutama pada pasien dengan berbagai
faktor risiko. Karena metabolisme PPI dan clopidogrel melibatkan
CYP2C19, telah dipostulasikan bahwa terapi PPI dapat secara
kompetitif menghambat aktivasi clopidogrel, sehingga mengurangi
efek anti-plateletnya dan meningkatkan kejadian CV. Ada hasil yang
bertentangan mengenai interaksi potensial antara PPI dan clopidogrel.
Beberapa penelitian melaporkan penurunan efek anti-platelet dari
clopidogrel setelah pemberian PPI secara bersamaan. Di sisi lain,
penelitian lain menunjukkan tidak ada penurunan yang signifikan
dalam efek antiplatelet clopidogrel pada terapi PPI. 10,12,13
Gilard dkk. membandingkan efek anti platelet antara pasien yang memakai clopidogrel
plus PPI dan mereka yang memakai clopidogrel tanpa PPI menggunakan penanda
pengganti baru untuk kejadian CV, yang disebut indeks reaktivitas platelet (PRI).
Mereka melaporkan bahwa indeks PRI lebih tinggi (61,4%) pada pasien yang memakai
clopidogrel plus PPI dibandingkan mereka yang tidak menggunakan PPI (49,5%, p =
0,007). Sebuah uji coba terkontrol plasebo, tersamar ganda, acak dengan desain
serupa menemukan peningkatan yang signifikan dalam jumlah responden yang
buruk (PRI> 50%), pada pasien.
Potensi interaksi antara PPI dan clopidogrel 59
mengambil clopidogrel plus omeprazole (60,9%) dibandingkan mereka yang tidak
omeprazole (26,7%, p <0,001). 1,12,13
Temuan dalam studi ini menunjukkan bahwa mungkin ada efek
anti-platelet yang berkurang dari clopidogrel setelah pemberian PPI.
Telah didalilkan bahwa penghambatan kompetitif CYP2C19 antara
PPI dan clopidogrel mungkin berperan dalam situasi ini. Namun,
penelitian terbaru tidak menemukan penghambatan yang signifikan
dalam aktivasi clopidogrel oleh CYP2C19 dengan pemberian PPI
secara in vitro. 12,13
Sebuah studi crossover label terbuka acak melaporkan bahwa agregasi
platelet yang diinduksi ADP tidak berbeda secara signifikan pada pasien
yang memakai clopidorel plus lansoprazole dibandingkan mereka yang tidak
menggunakan lansoprazole. Sebuah studi kohort membandingkan agregasi
platelet yang diinduksi PRI dan ADP antara pasien yang memakai
clopidogrel plus PPI dan mereka yang tidak menggunakan PPI. Setelah
follow up 3 bulan, agregasi platelet yang diinduksi PRI dan ADP tidak
berbeda secara signifikan antara kelompok studi. 1
Analisis post hoc dari uji coba terkontrol secara acak membandingkan
agregasi platelet yang diinduksi ADP pada pasien yang menjalani intervensi
koroner perkutan yang menggunakan clopidogrel plus PPI dan mereka yang
menggunakan clopidogrel tanpa PPI. Studi tersebut melaporkan penurunan
yang signifikan dalam penghambatan platelet pada pasien yang memakai
clopidogrel plus PPI dibandingkan mereka yang tidak menggunakan PPI.
Namun, perlu dicatat bahwa hasil analisis post hoc ini harus divalidasi
dengan data dari uji klinis acak. 1,4
itu
Pengaruh PPI pada hasil klinis dengan terapi clopidogrel
Beberapa studi observasi membandingkan risiko kejadian CV antara pasien
yang memakai clopidogrel plus PPI dan mereka yang memakai clopidogrel
saja. Ada hasil yang bertentangan di antara penelitian ini, karena beberapa
penelitian melaporkan peningkatan kecil namun signifikan pada kejadian KV
pada pasien yang menggunakan clopidogrel plus PPI, sementara penelitian
lain melaporkan tidak ada hubungan antara kejadian KV dan penggunaan
PPI. 2,3,10,11,17
Dalam penelitian yang melaporkan peningkatan kejadian KV, besarnya
efek pengobatan cukup sederhana (rasio risiko 1,25-2,00). Dengan
demikian, telah disarankan bahwa temuan dalam studi observasional ini
dapat disebabkan oleh perbedaan variabel perancu, antara pasien yang
menerima PPI setelah terapi clopidogrel dan mereka yang tidak
menggunakan PPI, seperti genetika (pemetabolisme CYP2C19 yang
cepat atau buruk), obat-obatan (aspirin). , penghambat beta,
penghambat saluran kalsium, statin), serta gangguan medis lainnya
(gagal jantung, diabetes,
60 Kurniawan dan Simadibrata.
hiperlipidemia). Namun, tidak ada studi retrospektif yang cukup
cocok untuk mengecualikan variabel perancu ini. 2,5,10,17
Analisis subkelompok non-acak dalam uji coba secara acak
memeriksa apakah pemberian PPI dapat mempengaruhi kemanjuran
klinis clopidogrel atau prasugrel dalam mengurangi kejadian CV pada
13608 pasien. Penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan PPI
tidak mempengaruhi luaran CV, baik pada pasien yang memakai
clopidogrel (HR: 0,94. 95% CI: 0,80-1,11), maupun pada pasien yang
mengonsumsi prasugrel (HR: 1,00. 95% CI: 0,84-
1.20). Studi ini juga menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko
kejadian KV pada pasien yang diresepkan kelas PPI yang berbeda,
termasuk omeprazole, lansoprazole, esomeprazole, dan
pantoprazole. Hasil penelitian ini serupa pada mereka yang tergolong
pemetabolisme CYP2C19 yang buruk. 1,11
Dalam studi CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During
Observation), menunjukkan bahwa penggunaan PPI dikaitkan dengan
peningkatan tingkat kejadian CV. Namun, temuan ini juga terjadi pada
pasien yang memakai plasebo plus PPI. Hasil penelitian ini
menunjukkan bahwa pasien yang lebih sakit atau pasien dengan
risiko kejadian KV yang lebih tinggi adalah yang paling mungkin
menerima PPI. Oleh karena itu, keberadaan variabel perancu harus
dipertimbangkan dalam menilai hasil studi observasional ini, karena
perhatian utama dalam studi observasi adalah kesulitan untuk
mengeluarkan perancu yang tidak terukur. 1,4,11,18
Studi COGENT (The Clopidogrel dan Optimasi Peristiwa Gastrointestinal)
adalah satu-satunya uji coba tersamar ganda, terkontrol plasebo yang
menyelidiki interaksi PPI dan clopidogrel dalam kejadian CV dan GI.
Dalam penelitian ini, 3761 pasien dengan sindrom koroner akut atau yang
menjalani PCI diacak untuk menerima terapi anti-platelet ganda
(clopidogrel dan aspirin) plus omeprazole atau tanpa omeprazole.
Meskipun penelitian ini dihentikan lebih awal, data dari penelitian ini
menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada hasil CV antara
pasien yang menggunakan terapi anti-platelet ganda ditambah PPI dan
mereka yang tidak menggunakan PPI (HR: 0,99 95% CI: 0,68-1,44). 3
Di sisi lain, hasil yang bertentangan dari penelitian ini juga dapat
disebabkan oleh distribusi genotipe CYP2C19 yang bervariasi di antara
populasi yang diteliti yang dapat memberikan kerentanan yang berbeda
terhadap interaksi antara PPI dan clopidogrel. Seperti disebutkan
sebelumnya, clopidogrel adalah prodrug yang membutuhkan beberapa
enzim, terutama CYP2C19, untuk diubah menjadi metabolit aktifnya.
Studi terbaru menemukan bahwa pasien dengan penurunan fungsi
CYP2C19 (juga disebut sebagai metabolizer yang buruk untuk
CYP2C19) mungkin telah menurun.
Med J Indones
aktivasi dan efek anti-platelet dari clopidogrel, mengakibatkan
peningkatan kejadian CV di antara pasien yang memakai
clopidogrel. Namun, analisis multivariat dalam salah satu studi ini
menunjukkan bahwa peningkatan risiko kejadian CV terkait dengan
penurunan fungsi CYP2C19 tidak dipengaruhi oleh pemberian PPI. 14-17
Efek berbeda dari PPI yang berbeda
Studi farmakokinetik melaporkan bahwa semua PPI mengurangi aktivitas enzim
CYP12C19 ke berbagai derajat secara in vitro. Studi farmakodinamik,
menggunakan agregasi platelet yang diinduksi PRI dan ADP sebagai penanda
pengganti untuk kejadian CV, mengungkapkan efek penghambatan aktivitas
CYP2C19 oleh PPI yang berbeda dengan derajat yang berbeda-beda. Namun,
hanya ada sedikit studi yang menyelidiki efek berbeda dari PPI yang berbeda
pada pasien yang menerima clopidogrel. 11
Satu studi observasi melaporkan bahwa tidak ada peningkatan risiko
kejadian KV pada penggunaan pantoprazole setelah terapi clopidogrel.
Sebaliknya, penggunaan PPI lain dikaitkan dengan peningkatan risiko
kejadian CV. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam risiko
kejadian KV antara pasien yang menerima pantoprazole dan mereka
yang menerima PPI lain. Telah didalilkan bahwa perbedaan ini mungkin
disebabkan oleh penghambatan CYP2C19 yang lebih rendah dari
pantoprazole, jika dibandingkan dengan PPI lainnya. 11
Analisis subkelompok non-acak dalam uji coba acak yang diperiksa
menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko kejadian CV pada
pasien yang diresepkan kelas PPI yang berbeda, termasuk
omeprazole, lansoprazole, esomeprazole, dan pantoprazole. Dua studi
observasi lainnya melaporkan bahwa peningkatan risiko kejadian CV
pasien yang diresepkan rabeprazole, esomeprazole, dan pantoprazole
adalah sama dengan omeprazole atau lansoprazole yang diresepkan,
sedangkan studi observasi lainnya menunjukkan bahwa tidak ada
peningkatan risiko kejadian CV untuk semua PPI. 11
Dari studi tersebut dapat dilihat bahwa walaupun studi farmakokinetik dan
farmakodimamik menunjukkan penghambatan enzim CYP2C19 oleh PPI
dengan derajat yang bervariasi, tidak ada bukti kuat yang membuktikan
bahwa perbedaan penanda pengganti menunjukkan perbedaan yang
signifikan dalam hasil klinis. Uji prospektif lebih lanjut diperlukan untuk
mempelajari lebih lanjut tentang kemanjuran klinis clopidogrel pada
penggunaan PPI yang berbeda. 11
Waktu pemberian dosis untuk meminimalkan interaksi antara PPI
dan clopidogrel
Karena PPI dan clopidogrel diberikan sekali sehari dan waktu paruh
plasma mereka pendek, hal ini disarankan
Vol. 22, No. 1, Februari 2013
bahwa pemisahan waktu pemberian obat bermanfaat dalam
meminimalkan potensi interaksi antara PPI dan clopidogrel. Sebuah
penelitian terbaru menunjukkan bahwa strategi ini juga dapat diterapkan
pada pasien yang diklasifikasikan sebagai pemetabolisme CYP2C19
yang buruk. 1,2,10,11,18
Studi Acrossover menyelidiki penghambatan agregasi platelet pada 72
subjek sehat yang menerima clopidogrel dosis standar (300 mg pada
hari pertama, diikuti oleh 75 mg setiap hari) dan omeprazol dosis tinggi
(80 mg setiap hari). Studi ini melaporkan bahwa penghambatan platelet
yang optimal dicapai ketika obat diberikan dalam selang waktu 12 jam.
Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi
hipotesis ini. Karena hanya ada sedikit data tentang masalah ini, bukti
saat ini tidak dapat menyimpulkan rekomendasi apa pun. 10,11
Rekomendasi dari studi
Sampai saat ini, penelitian yang tersedia menyelidiki potensi
interaksi antara PPI dan clopidogrel pada kejadian CV secara
observasi. Dalam studi observasional, eksposur yang diterima
oleh subjek ditentukan oleh karakteristik subjek dan / atau
keputusan klinis penyedia layanan kesehatan, bukan
pengacakan. Oleh karena itu, mungkin ada lebih banyak faktor
perancu yang dapat mengubah hasil penelitian. Akibatnya,
asosiasi statistik yang valid tidak mudah disimpulkan, ketika
ukuran efek studi observasional kecil hingga sedang (RR
<1.25-2.00). Dengan demikian, uji coba secara acak dengan
ukuran sampel yang cukup dan durasi penelitian, yang dapat
mengontrol hasil yang membingungkan, diperlukan untuk
menyimpulkan hubungan statistik yang valid. 1,10,17
Beberapa studi menyimpulkan bahwa penggunaan PPI dapat
menurunkan efek anti-platelet dan efikasi klinis dari clopidogrel,
berdasarkan hasil positif dalam beberapa studi observasi dan hipotesis
mengenai interaksi potensial antara PPI dan clopidogrel. Studi
COGENT adalah satu-satunya uji coba tersamar ganda yang tersedia
dalam menyelidiki interaksi PPI dan clopidogrel dalam kejadian CV.
Penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan pada
kejadian KV antara pasien yang memakai clopidogrel plus PPI dan
mereka yang tidak memakai PPI. Bukti saat ini tidak menyimpulkan
bahwa PPI dikaitkan dengan kejadian KV yang lebih tinggi pada pasien
yang menerima clopidogrel. 1,3,17
Selain itu, bukti klinis saat ini tidak menunjukkan bahwa satu PPI
berbeda dari yang lain dalam interaksi dengan clopidogrel, jadi
hanya beralih dari satu PPI ke yang lain untuk meminimalkan
interaksi PPI-clopidogrel tidak disarankan. Uji klinis acak
diperlukan untuk menyelidiki apakah peralihan
Potensi interaksi antara PPI dan clopidogrel 61
dari satu PPI ke yang lain atau mengubah antagonis reseptor H2
histamin bermanfaat dalam mengurangi kemungkinan interaksi
PPI-clopidogrel. 1,11
Di sisi lain, beberapa penelitian melaporkan bahwa penggunaan
clopidogrel saja, tanpa PPI, dikaitkan dengan tingkat perdarahan GI
yang lebih tinggi. Oleh karena itu, telah disarankan bahwa pemberian
PPI sebagai terapi pelindung GI harus dipertimbangkan pada pasien
yang menerima terapi clopidogrel, terutama pada pasien berisiko tinggi
seperti pasien dengan beberapa faktor risiko untuk perdarahan GI atau
menerima terapi anti-platelet ganda (clopidogrel ditambah apirin). 1,9,10
Kesimpulannya, clopidogrel adalah obat yang umum digunakan dalam
praktek klinis, karena banyak penelitian telah menunjukkan
kemanjurannya pada penyakit CV aterosklerotik. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa pemberian clopidogrel dikaitkan dengan tingkat
perdarahan GI yang lebih tinggi. Di sisi lain, penelitian lain menyarankan
bahwa penggunaan PPI setelah terapi clopidogrel, untuk meminimalkan
perdarahan GI, dapat menyebabkan peningkatan kejadian CV, karena
PPI dan clopidogrel berbagi jalur metabolisme yang sama, yang
melibatkan enzim CYP2C19. Studi terbaru telah mencoba untuk
menyelidiki masalah ini. Meskipun hasilnya bertentangan, rekomendasi
ahli saat ini menyatakan bahwa PPI harus dipertimbangkan untuk
diberikan setelah terapi clopidogrel, terutama pada pasien dengan
beberapa faktor risiko untuk perdarahan GI atau menerima terapi anti
platelet ganda.
REFERENSI
1. Laine L, Hennekens C. Penghambat pompa proton dan interaksi
clopidogrel: fakta atau fiksi? Am J Gastroenterol. 2010; 105: 34-9.
2. Madanick RD. Efek samping inhibitor pompa proton dan interaksi obat:
banyak basa-basi tentang apa-apa? Jurnal Klinis Kedokteran Cleveland.
2011; 78: 39-45.
3. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, dkk. Clopidogrel dengan atau tanpa
omeprazole pada penyakit arteri koroner. N Engl J Med. 2010; 363:
1909-17.
4. Depta JP, Bhatt DL. Omeprazole dan clopidogrel: haruskah dokter
khawatir? Jurnal Klinis Kedokteran Cleveland. 2010; 77: 113-5.
5. Cryer BL. Mengurangi risiko perdarahan gastrointestinal dengan terapi
antiplatelet. N Engl J Med. 2005; 352: 287-9. Chan FK, Ching JY, Hung
6. LC, dkk. Clopidogrel versus aspirin dan esomeprazole untuk mencegah
perdarahan ulkus berulang. Engl J Med baru. 2005; 352: 238-44.
7. Vallurupalli NG, Goldhaber SZ. Gastrointestinal
komplikasi terapi antiplatelet ganda. Sirkulasi. 2006; 113: e655-8.
8. Ng FH, Wong SY, Lau YK, dkk. Perdarahan saluran cerna bagian atas
selama terapi anti-platelet. Buku Harian Medis Hong Kong. 2008; 13:
27-9.
9. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, dkk. Dokumen konsensus ahli
ACCF / ACG / AHA 2008 tentang pengurangan
62 Kurniawan dan Simadibrata.
Risiko gastrointestinal dari terapi antiplatelet dan NSAID digunakan: laporan
dari gugus tugas yayasan kardiologi perguruan tinggi Amerika pada dokumen
konsensus pakar klinis. Sirkulasi. 2008; 118: 1894-909.
10. Horn JR, Hansten PD. Interaksi penghambat pompa Clopidogrel-proton:
pembaruan. Waktu Farmasi. 2010; 02:47. Abraham NS, Hlatky MA,
11. Antman EL, dkk. Dokumen konsensus ahli ACCF / ACG / AHA 2010
tentang penggunaan bersamaan dari penghambat pompa proton dan
tiopiridin: pembaruan terfokus dari dokumen konsensus ahli ACCF / ACG
/ AHA 2008 untuk mengurangi risiko gastrointestinal dari terapi
antiplatelet dan penggunaan NSAID: laporan dari Gugus tugas yayasan
kardiologi perguruan tinggi Amerika pada dokumen konsensus pakar
klinis. Sirkulasi. 2010; 122: 2619-33.
12. Zhang H, Ragueneau-Majlessi, Retribusi RH. Interaksi antara clopidogrel
dan penghambat pompa proton: hipotesis untuk menjelaskan
penghambatan CYP2C19 multifaktorial. Surat Metabolisme Obat. 2009;
3: 287-9.
13. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, dkk. Pengaruh omeprazole pada
aksi antiplatelet clopidogrel
Med J Indones
terkait dengan aspirin: studi acak, double-blind OCLA (Omeprazole
CLopidogrel Aspirin). JACC. 2008; 51: 256-60.
14. Hulot JS, Collet JP, Silvain J, dkk. Risiko Kardiovaskular pada pasien yang
diobati dengan clopidogrel menurut sitokrom P450 2C19 * 2 kehilangan
fungsi alel atau penggunaan bersama inhibitor pompa proton: meta-analisis
sistematis. JACC. 2010; 56: 135-42.
15. Shuldiner AR, Connell JR, Bliden KP, dkk. Asosiasi genotipe
sitokrom P450 2C19 dengan efek antiplatelet dan kemanjuran
klinis terapi clopidogrel. JAMA. 2009; 302: 849-57.
16. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, dkk. Polimorfisme sitokrom P-450 dan
respons terhadap clopidogrel. N Engl J Med. 2009; 360: 354-62.
17. Kwok CS, Loke YK. Meta-analisis: efek inhibitor pompa proton pada
kejadian kardiovaskular dan kematian pada pasien yang menerima
clopidogrel. Aliment Ada Pharmacol. 2010; 31: 810-23.
18. Lima JP, Brophy JM. Bukti yang bertentangan: apa yang harus dilakukan oleh seorang
dokter? Ann Intern Med. 2010; 153: 413-5.