Reseptor Angll terdiri dari dua kelompok besar yaitu reseptor AT1 dan AT2.

Reseptor AT1 terdapat

terutama di otot polos pembuluh darah dan di otot jantung. Selain itu terdapat juga di ginjal, otak
dan kelenjer adrenal. Reseptor AT1 memperantarai semua efek fisiologis Angll terutama yang
berperan dalam homeostasis kardiovaskular. Reseptor AT2 terdapat di medula adrenal dan mungkin
juga di SSP, tapi sampai sekarang fungsinya belum jelas.

Candesartan merupakan prototipe obat golongan ARB yang bekerja selektif pada reseptor AT1.
Pemberian obat ini akan menghambat semua efek Angll, seperti: vasokonstriksi, sekresi aldosteron,
rangsangan saraf simpatis, efek sentral Angll (sekresi vasopresin, rangsangan haus), stimulasi
jantung, efek renal serta efek jangka panjang berupa hipertrofi otot polos pembuluh darah dan
miokard. Dengan kata lain, ARB menimbulkan efek yang mirip dengan pemberian ACE-inhibitor. Tapi
karena tidak mempengaruhi metabolisme bradikinin, maka obat ini dilaporkan tidak memiliki efek
samping batuk kering dan angioedema seperti yang sering terjadi dengan ACE-inhibitor.

ARB sangat efektif menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi dengan kadar renin yang
tinggi seperti hipertensi renovaskular dan hipertensi genetik. tapi kurang efektif pada hipertensi
dengan aktivitas renin yang rendah. Pada pasien dengan hipovolemia. dosis ARB perlu diturunkan.

Pemberian ARB menurunkan tekanan darah tanpa mempengaruhi frekuensi denyut jantung.
Penghentian mendadak tidak menimbulkan hipertensi reboud. Pemberian jangka panjang tidak
memengaruhi lipid dan glukosa darah. Candesartan menunjukan efek urikosurik yang cukup nyata,
sedangkan valsartan tidak mempengaruhi asam urat darah.

Farmakokinetik. Candesartan diabsorpsi dengan baik melalui saluran cerna dengan bioavailabilitas
sekitar 33%. Absorpsinya tidak dipengaruhi oleh adanya makanan di lambung.

Waktu paruh eliminasi (t1/2a) kurang lebih 1-2 jam, tapi obat ini cukup diberikan satu atau dua kali
sehari, karena kira-kira 15% candesartan dalam tubuh diubah menjadi metabolit (5-carboxylic acid)
dengan potensi 10 sampai 40 kali candesartan dan masa paruh yang jauh lebih panjang (t1/2b: 6-9
jam). Candesartan dan metabolotnya tidak dapat menembus sawar darah otak. Sebagian besar obat
diekskresi melalui feses sehingga tidak diperlukan penyesuaian dosis pada gangguan fungsi ginjal
termasuk pasien hemoodialisis dan pada usia lanjut.

Dosis frekuensi sedian

8-32 mg/hari 1 x Tab 4, 8 dan 16mg

(Syarif A, dkk. 2016. Farmakologi dan Terapi Edisi 6. Jakarta: Badan Penerbit FKUI. HLM 360-362)
 Pendahuluan

 Candesartan merupakan golongan angiotensin II receptor blockers (ARBs) yang mampu

mengikat reseptor AT1 dengan afinitas tinggi secara selektif yang berfungsi sebagai agen anti-
hipertensi. Candesartan berasal dari produk ester inaktif, candesartan cilexetil, yang mengalami
hidrolisasi pada saat absorpsi di traktus gastrointestinal [1].

 Sinonim: Candesartan, candesartan cilexetil, Atacand, Amias, Blopress[1,2]

 Nama kimia untuk candesartan cilexetil adalah (±)-1-(cyclohexyloxycarbonyl-oxy) ethyl 2-ethoxy-

1-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] methyl]-1H-benzimadozole-7-carboxylate dengan bentuk
empiris C7H8ClN3O4S2. Zat ini tersedia dalam bentuk bubuk putih dan tidak larut dalam air
yang dikemas dalam tiga bentuk, yaitu bentuk kristal I, bentuk kristal II dan bentuk amorf.
Bentuk kristalin I digunakan dalam Atacand. Atacand (candesartan cilexetil) tersedia dalam 4
mg, 8 mg, 16 mg dan 32 mg tablet serta juga mengandung calcium carmellose,
hidroksipropilselulosa, besi oksida, laktosa, magnesium stearat, pati jagung dan makrogol
8000.[2]

 Candesartan cilexetil umumnya digunakan dalam pengobatan hipertensi dan gagal jantung.[2]

 Candesartan secara selektif menghambat pengikatan angiotensin II terhadap AT1 di banyak

jaringan termasuk otot polos pembuluh darah dan kelenjar adrenal dengan ikatan yang erat dan
disosiasi yang lambat dari reseptor serta tidak memiliki aktivitas agonis. Pada hipertensi, zat ini
menyebabkan penurunan tekanan darah arteri yang berdampak pada penurunan sistemik
resistensi perifer, namun tidak mempengaruhi denyut jantung, volume stroke dan curah
jantung.[1,2,3]

Tabel 1. Deskripsi singkat Candesartan

Perihal Deskripsi

Kelas[1,2,3] Antihipertensi

Sub-kelas[1,2,3] Antagonis Angiotensin II; angiotensin receptor blocker

Akses[3] Resep

Kategori D: Terdapat bukti positif mengenai adanya risiko pada janin

Wanita hamil[3,4] manusia, namun manfaat dari penggunaannya pada wanita hamil lebih
besar dibandingkan risikonya

Wanita Tidak diketahui apakah zat ini diekskresikan pada air susu ibu; tidak
menyusui[3,4,5] direkomendasikan

Anak-anak[3,4] Dapat dipergunakan sesuai indikasi klinis

Bayi[3,4] Tidak diperbolehkan untuk dikonsumsi anak berusia < 1 tahun

Referensi
1. Goodman, Louis S., Laurence L. Brunton, Bruce Chabner, dan Bjö rn C.
Knollmann. Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics. 15th ed.
New York: McGraw-Hill; 2011. 812-20 p

2. Therapeutic Goods Administration [Internet]. Australia: Australia Government

Department of Health; 2015. Candesartan cilexetil [revised 2015 Aug 8th]; [16p.].
Available from:
https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=
CP-2010-PI-04920-3&d=2017110116114622483

3. US Food and Drug Administration [Internet]. US: US Department of Health and

Human Services; 2012. Atacand-HCT [revised 2012 Mar]; [25p.]. Available from:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021093s015lbl.pd
f

4. MIMS [Internet]. Indonesia: MIMS Indonesia; 2017. Candesartan cilexetil

[revised 2017]; [1p.]. Awailable from:
http://www.mims.com/indonesia/drug/info/candesartan/?type=brief&mt
ype=generic

Farmakodinamik

Angiotensin II merupakan hormon vasoaktif utama dari sistem renin-angiotensin

aldosteron dan memainkan peran penting dalam patofisiologi hipertensi, gagal jantung
dan gangguan kardiovaskular lainnya. Efek fisiologis utama dari angiotensin II adalah
vasokonstriksi, stimulasi aldosteron, pengaturan homeostasis garam dan air serta
stimulasi pertumbuhan sel, yang dimediasi melalui reseptor tipe 1 (AT1).
Candesartan cilexetil merupakan prodrug ARB yang dengan cepat dikonversi menjadi
candesartan, metabolit aktifnya, selama penyerapan di saluran gastrointestinal.
Candesartan memberi efek penurunan tekanan darah dengan cara melawan efek
hipertensi angiotensin II melalui renin-angiotensin-aldosteron system (RAAS) yang
merupakan mekanisme homeostatik untuk mengatur hemodinamika, keseimbangan air
dan elektrolit. Selama stimulasi simpatis atau pada keadaan berkurangnya tekanan
darah ginjal atau aliran darah, renin dilepaskan dari sel granular aparatus
juxtaglomerular di ginjal. Renin mengubah angiotensinogen sirkulasi menjadi
angiotensin I, yang selanjutnya diubah oleh angiotensin converting enzyme (ACE)
menjadi angiotensin II. Angiotensin II meningkatkan tekanan darah dengan
meningkatkan resistensi perifer total, meningkatkan reabsorpsi natrium dan air di
ginjal melalui sekresi aldosteron, dan mengubah struktur kardiovaskular. Angiotensin II
berikatan dengan dua reseptor: reseptor angiotensin II tipe-1 (AT1) dan reseptor
angiotensin II tipe-2 (AT2). AT1 adalah reseptor protein G berpasangan (GPCR) yang
menengahi efek vasokonstriksi dan aldosteron dari angiotensin II. Studi yang dilakukan
dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa AT2 berlawanan dengan efek AT1
yang dimediasi dan secara langsung mempengaruhi kontrol tekanan darah jangka
panjang dengan mendorong vasorelaksinasi dan meningkatkan ekskresi natrium urin.
Penghambat reseptor angiotensin (ARB) adalah penghambat kompetitif non-peptida
AT1. Candesartan tidak menghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) sehingga tidak
menimbulkan potensiasi bradikinin atau zat P, yang tidak akan menyebabkan gejala
batuk.

Candesartan secara selektif menghambat pengikatan angiotensin II terhadap AT1 di

banyak jaringan termasuk otot polos pembuluh darah dan kelenjar adrenal dengan
ikatan yang erat dan disosiasi yang lambat dari reseptor serta tidak memiliki aktivitas
agonis. Keadaan ini menghambat efek mediasi vasokonstriksi dan aldosteron AT1 yang
disekresikan dari angiotensin II dan menghasilkan penurunan tekanan darah secara
keseluruhan. Penghambatan sekresi aldosteron juga dapat meningkatkan ekskresi
natrium dan air sembari mengurangi ekskresi kalium. Candesartan 10.000 kali lipat
lebih selektif untuk AT1 dibanding AT2.

Pada hipertensi, zat ini menyebabkan penurunan tekanan darah arteri yang berdampak
pada penurunan sistemik resistensi perifer, namun tidak mempengaruhi denyut
jantung, volume stroke dan curah jantung. Selain itu, candesartan juga memiliki efek
hemodinamik ginjal yang baik dengan meningkatkan aliran darah ginjal dan
mempertahankan atau meningkatkan laju filtrasi glomerulus sementara menurunkan
resistensi pembuluh darah ginjal dan fraksi filtrasi. Candesartan mengurangi ekskresi
protein urin pada pasien hipertensi dengan mikroalbuminuria atau nefropati akibat
etiologi tertentu dan tidak memiliki efek buruk pada glukosa darah atau profil lipid. (1-
6)

Farmakokinetik
Puncak kadar plasma diperoleh 3 sampai 4 jam setelah pemberian oral, dan waktu
paruh plasma sekitar 9 jam pada individu sehat dan sedikit lebih lama pada pasien
hipertensi.

Candesartan terutama diekskresi melalui mekanisme eliminasi oleh ginjal (33%) dan
ekskresi empedu (67%). Pada beberapa kasus, obat ini dieleminasi secara hepatis
kedalam metabolit inaktif MII (juga dikenal sebagai CV-15959).[2] Klirens plasma
candesartan dipengaruhi oleh insufisiensi ginjal tetapi tidak oleh insufisiensi hati ringan
sampai sedang. Candesartan cilexetil diberikan secara oral satu atau dua kali sehari
untuk dosis harian 4 sampai 32 mg.[1,2]

Absorpsi
Setelah pemberian prodrug, candesartan cilexetil diubah menjadi obat aktif candesartan
dengan bioavailabilitas absolut candesartan diperkirakan sebesar 15-40%. Konsentrasi
serum puncak rata-rata (Cmax) tercapai 3-4 jam setelah mengkonsumsi tablet.
Konsentrasi serum candesartan meningkat secara linear dengan peningkatan dosis
dalam kisaran dosis terapeutik. Area di bawah kurva (area under the curve; AUC) untuk
konsentrasi serum versus waktu dari candesartan tidak signifikan dipengaruhi oleh
makanan. Konsentrasi puncak (Cmax) meningkat sebesar 26% dan laju penyerapan
meningkat saat dikonsumsi dengan makanan. Makanan dengan kadar lemak tinggi tidak
berpengaruh terhadap bioavailabilitas candesartan. Perubahan ini tidak menyebabkan
efek klinis yang signifikan.[2,3]

Distribusi
Volume distribusi candesartan adalah 0,13 L/kg. Candesartan sangat terikat pada
protein plasma (> 99%) dan tidak menembus sel darah merah. Pengikatan protein
konstan pada konsentrasi plasma candesartan jauh di atas kisaran yang dicapai dengan
dosis yang dianjurkan. Pada tikus, jika terdapat penetrasi, telah ditunjukkan bahwa
candesartan melintasi sawar darah otak dengan buruk. Candesartan melewati sawar
plasenta dan didistribusikan pada janin.[2,4]

Metabolisme
Sebagian kecil metabolisme candesartan di hepar (<20%) untuk membentuk metabolit
yang tidak aktif terjadi oleh O-deethylation melalui sitokrom P450 2C9. Candesartan
mengalami N-glukuronidasi pada cincin tetrazol oleh uridine diphosphate
glucuronosyltransferase 1A3 (UGT1A3). Dapat pula terjadi proses O-glukuronidasi.
Tujuh puluh lima persen candesartan diekskresikan sebagai dalam bentuk yang tidak
berubah melalui urin dan feses.[2-5]

Eliminasi
Bila candesartan diberikan secara oral, sekitar 26% dosis dikeluarkan tanpa perubahan
dalam urin. Candesartan terutama diekskresikan tidak berubah dalam urin dan kotoran
(via empedu).[2]

Toksisitas
Tidak ada letalitas yang tampak pada studi toksisitas akut pada tikus dan anjing dengan
dosis oral candesartan cilexetil tunggal hingga 2000 mg/kg atau pada tikus yang diberi
dosis oral tunggal sampai candesartan cilexetil 2000 mg/kg dalam kombinasi dengan
1000 mg/kg hidroklorotiazida.[3]
 Subpopulasi Khusus
 Geriatri dan Jenis Kelamin

 Konsentrasi plasma candesartan lebih tinggi pada orang tua dengan Cmax sekitar 50% lebih
tinggi, dan AUC 80% lebih tinggi) dibandingkan dengan subjek lebih muda yang diberikan dosis
yang sama. Farmakokinetik candesartan bersifat linier pada lansia, candesartan dan metabolit
inaktifnya tidak terakumulasi dalam serum. Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan.
Tidak ada perbedaan dalam farmakokinetik candesartan antara laki-laki dan subjek wanita.[3,4]

 Insufisiensi Ginjal

 Konsentrasi serum candesartan meningkat pada pasien hipertensi dengan insufisiensi ginjal.
Setelah dosis berulang, AUC dan Cmax meningkat dua kali lipat pasien dengan gangguan ginjal
berat (klirens kreatinin <30 mL/min/1.73m2) dibandingkan pasien dengan fungsi ginjal normal.
Farmakokinetik candesartan pada pasien hipertensi menjalani hemodialisis serupa dengan
pasien hipertensi dengan gangguan ginjal berat. Candesartan tidak dapat dieliminasi dengan
hemodialisis. Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan dalam pasien dengan
insufisiensi ginjal.[3,5]

 Insufisiensi Hepar

 Farmakokinetik candesartan dibandingkan pada pasien dengan gangguan hati ringan hingga
sedang pada relawan sehat yang sesuai setelah satu dosis oral 16 mg candesartan cilexetil.
Peningkatan AUC untuk candesartan adalah 30% pada pasien dengan gangguan hati ringan
(Child-Pugh A) dan 145% pada pasien dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh B). Kenaikan
Cmax untuk candesartan adalah 56% pada pasien dengan gangguan hati ringan dan 73% pada
pasien dengan gangguan hati sedang. Farmakokinetik setelah pemberian candesartan cilexetil
belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat. Tidak ada penyesuaian dosis awal yang
diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan. Pada pasien hipertensi dengan gangguan
hati sedang, pertimbangkan untuk memulai dosis awal candesartan dalam tingkatan yang lebih
rendah.[3,6]

Referensi
1. Goodman, Louis S., Laurence L. Brunton, Bruce Chabner, dan Bjö rn C.
Knollmann. Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics. 15th ed.
New York: McGraw-Hill; 2011. 812-20 p

2. Therapeutic Goods Administration [Internet]. Australia: Australia Government

Department of Health; 2015. Candesartan cilexetil [revised 2015 Aug 8th]; [16p.].
Available from:
https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=
CP-2010-PI-04920-3&d=2017110116114622483
 3. US Food and Drug Administration [Internet]. US: US Department of Health and
Human Services; 2012. Atacand-HCT [revised 2012 Mar]; [25p.]. Available from:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021093s015lbl.pd
f

4. MIMS [Internet]. Indonesia: MIMS Indonesia; 2017. Candesartan cilexetil

[revised 2017]; [1p.]. Awailable from:
http://www.mims.com/indonesia/drug/info/candesartan/?type=brief&mtype=g
eneric

5. Drugbank [Internet]. Canada: Drugbank; 2005. Candesartan Cilexetil [revised

2017 Oct 30]; [2p.]. Available from: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00796

6. Medsafe [Internet]. New Zealand: New Zealand Ministry of Health; 2015.

Atacand [revised 2015 Aug 11th]; [12p.]. Available from:
http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/Atacandtab.pdf

Kontraindikasi
 Hipersensitivitas terhadap komponen candesartan cilexetil apapun dan obat derivat
sulfonamid lainnya

 Hamil dan menyusui

 Gangguan hepar berat dan/atau kolestasis

 Penggunaan kombinasi dengan obat-obatan yang mengandung aliskiren pada pasien

dengan diabetes melitus (tipe I atau II) atau dengan gangguan ginjal sedang hingga
berat[2,4,5]

Referensi
2. Therapeutic Goods Administration [Internet]. Australia: Australia
Government Department of Health; 2015. Candesartan cilexetil [revised
2015 Aug 8th]; [16p.]. Available from:
https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgen
t&id=CP-2010-PI-04920-3&d=2017110116114622483

4. MIMS [Internet]. Indonesia: MIMS Indonesia; 2017. Candesartan cilexetil

[revised 2017]; [1p.]. Awailable from:
http://www.mims.com/indonesia/drug/info/candesartan/?type=brief&mt
ype=generic

5. Drugbank [Internet]. Canada: Drugbank; 2005. Candesartan Cilexetil

[revised 2017 Oct 30]; [2p.]. Available from:
https://www.drugbank.ca/drugs/DB00796