Drug Interactions with Grapefruit Juice

Ringkasan asupan Seiring dengan jus grapefruit meningkatkan konsentrasi banyak obat pada manusia. Efeknya tampaknya dimediasi terutama oleh penekanan dari Enzim sitokrom P450 CYP3A4 di dinding usus kecil. Hal ini menghasilkan metabolisme berkurang lulus pertama dengan ketersediaan hayati lebih tinggi dan meningkatkan maksimal plasma konsentrasi substrat dari enzim ini. Efeknya paling diucapkan dalam obat-obatan dengan degradasi lulus tinggi pertama dan dalam banyak kasus memiliki potensial yang jelas untuk mencapai relevansi klinis, seperti yang ditunjukkan oleh perubahan sesekali di efek obat atau ditahan. Untuk felodipine, nisoldipine nitrendipine, dan saquinavir, interaksi paling ditandai dengan kenaikan rata-rata daerah di bawah kurva (AUC) dan / atau maksimum (puncak) konsentrasi plasma obat setelah singledose administrasi (Cmax) nilai melebihi 70% dari periode kontrol masing-masing. Kurang diucapkan, tapi mungkin relevan, meningkatkan konsentrasi yang ditemukan nifedipin, nimodipine, verapamil, cyclosporin, midazolam, triazolam dan terfenadine. Daftar ini tidak lengkap karena banyak obat yang belum diteliti. Komponen jus jeruk yang merupakan penyebab paling mungkin dari interaksi adalah turunan psoralen, tetapi naringenin flavonoid juga dapat berkontribusi. Bersamaan asupan jus jeruk bali umumnya tidak menurunkan variabilitas parameter farmakokinetik obat. Oleh karena itu, direkomendasikan bahwa pasien menahan diri dari minum jus jeruk ketika mereka mengambil obat yang ekstensif dimetabolisme, kecuali kurangnya interaksi telah menunjukkan untuk obat itu. Hal ini juga merekomendasikan bahwa obat mungkin berinteraksi dengan jus jeruk bali harus tepat label. Sebuah tempat untuk jus jeruk sebagai agen obat-hemat dalam pengobatan yang melibatkan obat mahal tidak dapat berasal dari informasi yang ada saat ini pada interaksi jus jeruk.

Dalam sebuah studi interaksi felodipine dengan alkohol (Etanol), di mana peserta penelitian diterima jus jeruk bali untuk buta untuk administrasi alkohol, Bailey dan rekan-rekannya [1] diamati bahwa konsentrasi felodipine yang jauh lebih tinggi dari yang dilaporkan sebelumnya untuk dosis dari felodipine diberikan. Setelah dari ini menemukan kesempatan, studi sistematis dari pengaruh coadministration jus jeruk telah dilakukan keluar untuk berbagai obat. Temuan utama memiliki adalah bahwa jus grapefruit meningkatkan ketersediaan hayati obat banyak, tetapi juga memperpanjang metabolik penghapusan beberapa obat. [2,3] Rata-rata perubahan dalam konsentrasi obat melebihi 30% pada kebanyakan studi dan melampaui 100% di beberapa dari mereka, menunjukkan bahwa interaksi obat adalah jus jeruk tidak dapat diabaikan. Tujuan dari kajian ini adalah untuk merangkum pengetahuan saat interaksi jus jeruk, untuk mengevaluasi risiko yang mereka dapat menyebabkan, dan untuk mendiskusikan kemungkinan keuntungan dan masalah yang berkaitan dengan disengaja penghambatan metabolisme obat oleh jus dari buah dengan nama Citrus menjanjikan paradisi atau dengan konstituennya. 1. Teramati Interaksi Obat dengan Grapefruit Juice di Relawan dan pada pasien 1.1 Berdasarkan Interaksi dan Obat Tingkat Pengaruh Yang pertama studi tentang pengaruh jus jeruk pada metabolisme obat dilakukan dengan dihydropyridine kalsium antagonis. Setelah mekanisme utama dianggap tindakan menjadi jelas, yaitu penghambatan CYP3A lulus pertama dimediasi metabolisme (lihat bagian 2.1), cyclosporin dan terfenadine diakui sebagai target penting bagi efek dari jus jeruk. Selain CYP3A substrat, beberapa obat lain juga telah diuji. Untuk tujuan review ini, studi yang terutama diidentifikasi melalui pencarian MEDLINE menggunakan 'Jeruk' sebagai kata kunci. Data dari studi yang di mana kedua obat dan administrasi jus jeruk bali yang digambarkan secara rinci diringkas dalam tabel I V. [4-36] Dalam semua studi ini, sebuah cross-over desain termasuk masa kontrol dengan bersamaan administrasi air daripada jus jeruk diterapkan. Dengan beberapa pengecualian, urutan periode juga acak. Membutakan jelas tidak mungkin. Namun, evaluasi statistik dan deskripsi efek jus anggur adalah tidak seragam. Jika tersedia, mean dan jangkauan atau interval kepercayaan dari

efek jus jeruk dalam studi individu diberikan, dihitung sebagai persentase perubahan farmakokinetik masing-masing parameter. Bagi mereka studi di mana hanya berarti nilai parameter diterbitkan, perubahan nilai maksud dengan jus jeruk terdaftar dalam tabel. Ini 2 pendekatan yang tidak sama tetapi terkait erat dan diharapkan dapat memberikan yang serupa perkiraan efek rata-rata. 1.1.1 Felodipine Penelitian sebagian besar telah dilakukan dengan dihydropyridine kalsium antagonis felodipine (tabel I) dan dosis setara dengan 200 sampai 500 ml tunggal kekuatan jus jeruk telah diberikan. Dalam studi perbandingan 9 [4-9] mana obat itu diberikan bersamaan dengan porsi satu jeruk bali jus, peningkatan rerata pada AUC berkisar dari 43 sampai 234% dari periode pengawasan, AUC median Pertumbuhan 125%. Peningkatan nilai rata-rata di Cmax berkisar 70-225% (median 147%). Karena baik AUC dan Cmax berubah menjadi serupa sejauh, asupan jus jeruk bersamaan dengan felodipine akan setara dengan 2 - 3 kali lipat peningkatan dosis felodipine untuk sebagian besar pasien membutuhkan obat. Pengaruh jus jeruk pada waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum berikut obat administrasi (tmax) adalah samar-samar. Sebuah Peningkatan juga diamati secara konsisten untuk konsentrasi metabolit utama felodipine, yakni dehydrofelodipine, meskipun tingkat peningkatan ini lebih kecil daripada untuk orangtua senyawa (lihat tabel I). Setengah eliminasi kehidupan dari felodipine tidak diubah oleh jus jeruk. Sebuah hubungan yang jelas antara besarnya efek dan dosis felodipine tidak diamati. Meskipun efek mean jus kekuatan ganda lebih tinggi dibandingkan dengan jus kekuatan tunggal dalam 1 studi mana 2 dosis dibandingkan jus jeruk, statistik signifikansi tidak tercapai. [4] Di lain studi, dosis rendah jus jeruk juga diberikan diucapkan efek (tabel I). Dalam 1 studi dengan beberapa hari administrasi jus jeruk bali sebelum asupan felodipine, berarti nilai AUC dan Cmax meningkat dengan 211 dan 335%, masing-masing. [7] Dengan demikian, jus jeruk dosis / hubungan efek, yang mungkin kumulatif, mungkin ada. Namun, faktor lain, seperti komposisi jus tersebut, mungkin penting serupa. Faktor penting lain, yang dibahas dalam studi tentang Lundahl dan rekan, [6] tampaknya menjadi waktu administrasi jus relatif terhadap asupan obat. Efek pada AUC dan Cmax paling diucapkan ketika diberikan jus jeruk dengan obat atau 1 jam sebelum administrasi felodipine, dan terus menurun dengan peningkatan jeda

waktu. Sebuah efek yang kecil, namun signifikan, pada felodipine Cmax masih hadir ketika felodipine adalah diberikan 24 jam setelah segelas jus jeruk (Tabel I). Bagi mereka studi di mana efek jus jeruk bali pada farmakodinamik felodipine juga dipantau, [ 4,6,10] peningkatan diucapkan dalam felodipine konsentrasi plasma dikaitkan dengan peningkatan dalam efek felodipine pada berkurangnya tekanan darah dan / atau detak jantung meningkat dan efek ini kadang-kadang mencapai signifikansi statistik pada beberapa waktu poin dekat dengan nilai tmaks untuk felodipine. Hal ini terlihat dalam sebuah penelitian kecil pada pria hipertensi [10] tetapi juga terlihat di sukarelawan sehat [4,6] di farmakodinamik siapa efek dari dihydropyridines biasanya sangat terbatas karena counter-peraturan. [37] Grapefruit jus, terutama pada dosis tinggi, juga terkait dengan meningkatnya insiden efek samping seperti sakit kepala dan penggelontoran. [4,6,10] Temuan-temuan ini mengkonfirmasi apa yang bisa diharapkan dari luasnya interaksi farmakokinetik. Dengan demikian, ada yang kuat bukti bahwa interaksi antara felodipine dan jus jeruk memiliki relevansi klinis dan perlu diperhitungkan untuk pengobatan individu. 1.1.2 Antagonis Kalsium selain Felodipine Dengan pengecualian nifedipin [10,13,14] dan nitrendipine, [17,18] hanya 1 penelitian ditemukan untuk masing-masing dari amlodipine, [11] diltiazem, [12] nimodipine, [15] nisoldipine [16] dan verapamil [19] (tabel II). Dalam penelitian, jus anggur ditemukan untuk mengubah farmakokinetik sebagian besar dari antagonis kalsium. Dalam semua studi yang melibatkan pemberian obat oral, peningkatan rata-rata AUC dan Cmax adalah ditemukan, meskipun hal ini peningkatan dalam beberapa kasus adalah hanya ringan dan gagal mencapai signifikansi statistik (Tabel II). Dengan mempertimbangkan bahwa sebuah studi tunggal memberikan hanya terbatas interaksi (lihat bagian 1.1.1), tampak bahwa amlodipine [11] dan diltiazem [12] tidak dikenakan jus jeruk bali relevan interaksi. Sebaliknya, untuk semua antagonis kalsium lainnya diuji, baik AUC atau Cmax (dalam banyak kasus keduanya) meningkat lebih dari 50% (median studi untuk masing-masing obat) bila diberikan dengan jus jeruk. Tidak ada perbedaan dalam efek jus jeruk pada kinetika obat induk dan metabolit adalah enantiomer menemukan obat berikut kiral pengukuran untuk nitrendipine [18] dan

verapamil (U.Fuhr dkk, tidak diterbitkan. pengamatan). [19] Seperti yang terlihat untuk felodipine, tidak ada perubahan konsisten dalam tmaks atau penghapusan paruh obat induk dan peningkatan dalam konsentrasi metabolit adalah diamati, namun kenaikan ini tidak mencapai orang-orang ---TABEL HAL 4-5tingkat dilihat dengan obat orang tua yang bersangkutan (table II). Tidak jelas bagaimana farmakokinetik signifikan perubahan dalam kelompok obat menerjemahkan ke perubahan dalam farmakodinamik. Sebuah peningkatan rata-rata sebesar 34% pada AUC nifedipin tanpa yang signifikan perubahan Cmax tidak terkait dengan lebih jelas hemodinamik efek dalam 6 laki-laki dengan hipertensi. [ 10] Demikian juga, dua kali lipat dari kedua parameter untuk nitrendipine ketika diberikan dengan jeruk bali jus meninggalkan efek hemodinamik dan kejadian berubah efek samping [18] Sebaliknya,. meningkatkan di denyut jantung pada 4 jam setelah pemberian dari nisoldipine lebih menonjol ketika obat diberikan dengan jus jeruk bali. [16] jangka panjang coadministration jus jeruk dengan mantap verapamil negara dikaitkan dengan perpanjangan sementara dari interval PR EKG lebih dari 0,24 det pada 4 relawan, dan peningkatan rata-rata 6 msec dalam perbedaan maksimal interval PR antara jus jeruk bali dan periode kontrol hanya gagal mencapai signifikansi statistik (U Fuhr et al., pengamatan yang tidak dipublikasikan) [19] Sekali lagi, studi ini., dengan 1 pengecualian, dilakukan dalam sehat relawan di mana efek hemodinamik, setidaknya untuk antagonis kalsium dihydropyridine, biasanya kurang jelas dari pada pasien hipertensi, [ 37] dan efek obat yang tidak dipantau kebanyakan kasus. Tidak adanya peningkatan tampak efek obat dengan jus jeruk dalam studi ini tidak, oleh karena itu, mencegah kenyataan bahwa, pada pasien dengan hipertensi, perubahan diucapkan dalam konsentrasi obat akan ditemani oleh seorang menurut perubahan efek obat. 1.1.3 Cyclosporin Perhatian khusus telah dibayarkan kepada interaksi antara cyclosporin dan jus jeruk, karena cyclosporin adalah dimetabolisme oleh enzim yang sama sebagai antagonis kalsium (lihat bagian 2.1) dan karena dari jangkauan sempit terapeutik. Untuk ini obat, sebagian besar penelitian dilakukan pada pasien yang memakai cyclosporin secara teratur dasar (tabel III). [20-26] Peningkatan berarti dalam AUC untuk cyclosporin oral diukur dalam interval dosis 12-jam berkisar antara 8 sampai 60% dari periode

pengawasan, median adalah 34%. Cmax nilai rata-rata meningkat oleh antara 10 dan 43% (rata-rata 22%). Efeknya pada tmaks kembali samar-samar. Pada 3 penelitian dimana konsentrasi cyclosporin metabolit diukur, yang signifikan Peningkatan AUC diamati pada 2 dari mereka [25,26] tetapi tidak di [24] ketiga (Tabel II). Sejak metabolit konsentrasi yang diperoleh dari perbedaan dalam konsentrasi cyclosporin, yang diukur dengan menggunakan metode khusus untuk obat orang tua dan tidak spesifik Metode yang juga termasuk metabolit cyclosporin, hasil ini tidak langsung harus dianggap dengan hati-hati. Namun, mungkin penting untuk tahu apa pengaruh sebenarnya dari jus jeruk pada metabolit cyclosporin ini, karena efek ini mungkin relevan untuk toksisitas obat. [38] Hubungan antara administrasi jus jeruk skema dan tingkat pengaruh terhadap cyclosporin tidak jelas (tabel III). Hal ini tidak mungkin bahwa pemantauan dampak cyclosporin akan mengungkapkan perubahan ditahan, misalnya sebuah peningkatan kadar serum kreatinin, setelah jangka pendek konsentrasi meningkat. Namun, dari 2 penelitian mana efek yang dicatat, [24,25] 1 pasien mengalami efek samping seperti tremor, mual, ringan dan sakit perut spesifik yang terjadi ketika mengambil jus jeruk. [25] Mengambil bersama semua hasil untuk cyclosporin, ini interaksi dengan jus jeruk tidak boleh diabaikan dalam praktek klinis (lihat bagian 4.2). 1.1.4 terfenadine dan astemizol The antihistamin, terfenadine dan astemizol, adalah prodrugs yang biasanya mengalami ekstensif pertama lulus metabolisme. [39] Orangtua senyawa memperpanjang interval QT, predisposisi untuk ventrikel aritmia. Dari kasus overdosis terfenadine, diketahui bahwa konsentrasi tinggi plasma dari terfenadine berubah dapat menimbulkan berat atau bahkan fatal jantung aritmia. [39] Dengan demikian, tampak bahwa peningkatan konsentrasi terfenadine karena interaksi dengan obat menghambat CYP3A4 seperti ketokonazol atau antibakteri macrolide dikaitkan dengan peningkatan risiko yang merugikan efek jantung. [40-42] Oleh karena itu perhatian Serius---TAB HAL 7 telah dinyatakan sehubungan dengan interaksi antara terfenadine dan jus jeruk, yang mungkin mengakibatkan akumulasi yang relevan dari arrhythmogenic berubah terfenadine di plasma setiap pasien. [43,44] Sejumlah studi terbaru dari efek jus jeruk bali pada farmakokinetik dan farmakodinamik dari terfenadine telah dilakukan (Tabel IV); [27-29]

tidak ada penyelidikan tersebut belum telah dipublikasikan untuk astemizol. Dalam semua studi terfenadine, peningkatan terfenadine dan terfenadine karboksilat (fexofenadine) konsentrasi plasma terlihat. Median AUC untuk mendapatkan metabolit adalah 28% (Tabel IV). Hal ini lebih sulit untuk menilai sejauh apa jeruk jus mengangkat konsentrasi plasma obat orang tua, karena biasanya konsentrasi terfenadine bila diambil tanpa inhibitor berada di bawah batas deteksi dari 5 mg / L. [27-29] Nomor sampel dengan konsentrasi terfenadine terukur lebih tinggi pada periode jus jeruk untuk semua studi, jelas menunjukkan adanya interaksi. Seperti yang diamati dengan felodipine, waktu jus administrasi relatif terhadap pemberian obat tampaknya penting. Dalam 1 studi, [29] asupan seiring obat dan jus menyebabkan interaksi lebih parah dari administrasi jus jeruk 2 jam setelah pemberian obat. Detak jantung QT interval dikoreksi (QTc) adalah dipantau di semua studi. interval QTc tidak berubah berikut tunggal pemberian jeruk jus dan terfenadine, [27] bahwa jangka panjang asupan terfenadine dengan jus jeruk menghasilkan dalam interval QTc berkepanjangan [28,29]. ini farmakodinamik konsekuensi dari jus jeruk, bagaimanapun, kurang jelas dari yang dihasilkan oleh coadministration dari eritromisin atau antijamur imidazol agen dengan terfenadine. [45,46] Apakah ini efek tak diinginkan lebih parah pada pasien dengan gagal jantung kronis atau kondisi lain di mana Interval QT sudah lama masih harus diselidiki. Namun, ada kemungkinan bahwa ini Interaksi telah menyebabkan aritmia fatal satu orang. [43] Selain itu, epidemiologi ---TAB HAL 9 studi menunjukkan bahwa antihistamin lain juga mungkin memperpanjang interval QT ketika diambil dengan CYP3A4 inhibitor. [42] Dengan demikian, meskipun resiko yang benar adalah sulit untuk menghitung, terfenadine dan mungkin antihistamin lainnya tidak boleh diambil dengan jeruk jus. 1.1.5 Lain-lain Obat Methylxanthines Teofilin dan kafein, baik dimetabolisme terutama oleh enzim sitokrom P450 hati CYP1A2, [47] adalah 100% Ketersediaan hayati. Oleh karena itu, penurunan metabolisme lulus pertama adalah tidak mungkin. Dalam satu studi kafein dengan jus jeruk berulang administrasi, clearance kafein mengalami penurunan dengan rata-rata 23%, menghasilkan yang sesuai meningkatkan AUC. [3] Hasil ini sesuai dengan dalam percobaan in vitro hambatan, [3] tetapi tidak dikonfirmasi dalam 2 penelitian lain

dengan kafein atau teofilin, mana jus jeruk tidak berpengaruh [30,31] (tabel V).

Hormon steroid Derivatif Data tersedia untuk 3 senyawa (lihat tabel V), yang dicirikan oleh diucapkan pertama lulus metabolisme. [39] Untuk turunan estradiol, penambahan jus jeruk menyebabkan signifikan peningkatan konsentrasi obat induk [32] atau yang metabolit. [33] Penelitian itu tidak dirancang untuk memantau efek obat. The farmakokinetik Hasil studi ini, yang didukung secara in vitro data [48,49] dan oleh efek vivo jus jeruk oksidasi kortisol, suatu substrat endogen untuk enzim sitokrom P450 11b- dehidrogenase hidroksisteroid, [50] jelas menunjukkan bahwa jus jeruk memiliki potensi untuk memodifikasi steroid metabolisme. Relevansi dari temuan ini tidak jelas, tapi berspekulasi bahwa jeruk bali jus sehingga dapat memediasi efek mineralokortikoid pada dosis tinggi. [50] Benzodiazepin Baik midazolam oral dan triazolam menunjukkan berarti meningkatkan AUC dengan jus jeruk sekitar 50%, disertai dengan signifikan Cmax ditinggikan nilai (tabel V). [34,35] Penghapusan setengah-hidup ini tidak berubah, tetapi juga secara signifikan tmaks berkepanjangan. Dalam kedua studi, khas SSP efek dari benzodiazepin lebih menonjol pada periode jus jeruk. [34,35] Sebaliknya, lainnya studi menemukan bahwa efek tunggal oral dosis 10mg midazolam dan 0,25 triazolam pada dasarnya tidak berubah oleh jeruk bersamaan jus administrasi [51] Namun,. studi desain dalam hal ini menghalangi kesimpulan yang jelas. Meskipun penyelidikan tambahan akan diinginkan, tampak bahwa interaksi antara jeruk jus dan midazolam atau triazolam layak lebih banyak perhatian publik. Satu mungkin menduga bahwa beberapa kecelakaan lalu lintas jalan banyak disebabkan penggunaan benzodiazepin [52] bisa disebabkan oleh efek yang lebih menonjol dari agen ketika diambil dengan jus jeruk. Miscellaneous Obat

Dalam sebuah studi tentang pengaruh jus jeruk pada farmakokinetik dan farmakodinamika kinidina, perpanjangan tmaks adalah satunya efek terlihat. [36] Tidak ada perubahan ditemukan untuk interval QT. Sebuah studi tentang efek dari jus jeruk pada saquinavir telah dilakukan (C. Mcklinghoff, et al, observasi tidak diterbitkan),. dan meskipun ini Penelitian belum dipublikasikan itu telah dibuat tersedia di internet. Dalam studi, jeruk jus menyebabkan peningkatan yang jelas dan tergantung dosis di saquinavir AUC dan Cmax (lihat tabel V). Meskipun variabilitas yang penurunan farmakokinetik parameter saquinavir juga dilaporkan dengan jus jeruk, produsen tidak merekomendasikan jus jeruk sebagai sarana untuk meningkatkan rendah bioavailabilitas obat. Kumarin, sebuah substrat khusus untuk sitokrom Isoform P450 CYP2A6, menunjukkan tertunda ginjal ekskresi metabolit utama, yaitu 7 - hydroxycoumarin, bila diberikan dengan jeruk jus. [53,54] Akhirnya, dalam kasus clomipramine laporan, dan desmethylclomipramine konsentrasi lebih tinggi dengan jus jeruk bersamaan pada 1 pasien, sehingga dalam perbaikan klinis, tetapi tidak dalam hitungan detik. [ 55]----TAB HAL 11 1.2 Perubahan Variabilitas farmakokinetik oleh Jus Grapefruit Beberapa penulis melaporkan bahwa jeruk bali jus tidak hanya meningkatkan konsentrasi obat tetapi juga menjadikan pertama lewat metabolisme lebih seragam antara pasien individu, dengan yang paling menonjol peningkatan AUC dan / atau Cmax terjadi di orang-orang yang memiliki nilai terendah di periode kontrol (C Mcklinghoff, et al, tidak diterbitkan. observasi) [7,23]. Tentu saja, efek ini akan sangat diinginkan karena ada diucapkan interindividual variasi dalam dinding usus pertama lulus metabolisme [56] dan ini merupakan faktor utama dalam keseluruhan variasi konsentrasi dan respon terhadap obat tertentu. Jika ini adalah prinsip umum dari jus jeruk interaksi, maka orang akan mengharapkan bahwa interindividual variabilitas dalam farmakokinetik akan menurun ketika obat diberikan dengan jus. Untuk alamat ini pertanyaan, variasi relatif dalam Parameter diperkirakan (lihat tabel I hingga V). Ini variasi relatif sama dengan koefisien variasi dalam studi mereka di mana standar deviasi (SD) atau standar error dari mean (SEM) adalah diberikan. Rasio antara jus jeruk dan control periode digunakan untuk membandingkan antara periode. Sebuah nilai di atas kesatuan menunjukkan variasi

yang lebih tinggi pada periode jus jeruk, sedangkan nilai persatuan di bawah menunjukkan bahwa jus jeruk memang menurunkan variasi. Di seberang semua obat, median rasio ini sangat dekat dengan persatuan (tabel I hingga V). Evaluasi ini jelas menunjukkan bahwa tidak ada umum perbedaan variabilitas farmakokinetik antara jus jeruk bali dan pengendalian waktu dan bahwa jus jeruk adalah bukan 'perata metabolisme obat' seperti yang diusulkan baru-baru ini. [57]

1.3 Grapefruit Juice Interaksi selama di Jangka Panjang Intake Pertanyaan lain yang penting adalah apakah sejauh perubahan interaksi jus jeruk dengan durasi asupan jus, karena untuk CYP3A4 lain inhibitor enzim induksi mungkin menipiskan interaksi. [7] Tampaknya bahwa ini bukan kasus jus jeruk bali interaksi. Dalam satu studi mengatasi pertanyaan ini, peningkatan efek penghambatan jus jeruk bali diamati, yang mungkin disebabkan mekanisme interaksi (lihat bagian 2.1). [7] Untuk zat lain di mana studi jangka panjang dan dosis tunggal jeruk bali administrasi jus yang tersedia, yaitu cyclosporine (Lihat tabel III) [24-26] dan terfenadine (tabel IV), [28-29] asupan jangka panjang tidak dikaitkan dengan yang lebih kecil tingkat interaksi, ketika dosis yang digunakan rendah dalam administrasi diulang dibawa ke dalam pertimbangan. Namun, jika sudah bisa dikonfirmasi bahwa psoralens bertanggung jawab untuk interaksi jus jeruk, [ 58,59] diketahui potensi mereka untuk mendorong obat enzim metabolising [60-62] layak untuk mendapatkan perhatian lebih lanjut. 2. Usulan Mekanisme Interaksi 2.1 Gut Wall sitokrom P450 CYP3A4 sebagai Target utama Jus Grapefruit Komponen Dalam Vivo Sebagian besar obat dikenakan interaksi jus jeruk berbagi milik bersama: dihydropyridine antagonis kalsium, verapamil, terfenadine, cyclosporin, etinilestradiol, 17b-estradiol, prednison, midazolam, triazolam, kinidina dan saquinavir biasanya dikenakan relevan pertama lulus degradasi, diketahui dimediasi oleh sitokrom P4503A4 / 5 untuk sebagian besar obat-obatan dan menghasilkan pembentukan tahap I metabolit. [39,63-69] Dari hasil studi yang elegan oleh Kolars dan rekan, [70] tampak bahwa besar

situs metabolisme ini adalah dinding usus. Memang, bioavailabilitas meningkat bersama dengan tidak berubah eliminasi setengah-hidup, seperti yang terlihat untuk hampir semua obat ini, mendukung asumsi usus yang metabolisme dinding dikurangi dengan jus jeruk komponen, sedangkan metabolisme obat di dalam hati pada dasarnya tidak berubah. Dukungan lebih lanjut dating dari 3 studi di mana efek dari jus jeruk pada pemberian obat intravena dibandingkan dengan bahwa pada pemberian obat oral. Untuk [nifedipin 13] (lihat tabel II), cyclosporin [23] (lihat tabel III) dan midazolam [34] (lihat tabel V), itu menunjukkan bahwa jus jeruk tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika agen ini ketika mereka diberikan intravena tetapi jelas berubah farmakokinetika mereka ketika mereka secara oral. Recent eksperimental data dengan Lown dan [rekan 7] langsung konfirmasi hipotesis ini. Dalam hal ini kertas, itu menunjukkan bahwa jus jeruk bali administrasi menghasilkan penurunan immunoreactive CYP3A4 oleh rata-rata 62% di usus kecil, tanpa mempengaruhi usus kecil CYP3A4 mRNA tingkat, hati aktivitas CYP3A4, usus besar tingkat CYP3A5, atau tingkat usus kecil P-glikoprotein. Para penulis menyimpulkan bahwa 'mekanisme untuk pengaruh jus jeruk pada kinetika felodipine lisan adalah downregulation selektif atas CYP3A4 dalam usus kecil '. [7] Namun, mRNA berubah mungkin memiliki pengaruh yang lebih langsung terhadap enzim, seperti mekanisme inaktivasi berbasis. Dengan asumsi bahwa sebagian konstan usus aktif CYP3A4 dihapus oleh komponen jus jeruk, orang akan berharap bahwa obat yang mengalami metabolisme yang lulus diucapkan pertama subjek untuk efek jus anggur lebih tinggi dibandingkan obat dengan hanya biotransformasi lulus kecil pertama. Untuk menguji hipotesis ini, efek rata-rata jus jeruk bali asupan jangka pendek pada AUC (gbr. 1) dan Cmax (gbr. 2) nilai obat dibandingkan dengan bioavailabilitas mutlak diterbitkan dalam literatur. Menggunakan uji korelasi peringkat Spearman (Satu sisi), turun signifikan jeruk yang jus berpengaruh terhadap AUC (n = 15 obat; r = -0,788, p <0,001) dan pada Cmax (n = 14 obat; r = -0,773, p <0,001) benar-benar diamati dengan peningkatan bioavailabilitas. Dengan demikian, diharapkan hubungan dikonfirmasi meskipun perbedaan dalam desain penelitian adalah, meskipun kontribusi yang berbeda dari usus dan hati metabolisme untuk biotransformasi lulus keseluruhan pertama obat individu, [68] dan walaupun kompleksitas metabolisme CYP3A4 mediated. [ 74] Apa yang membuat interaksi terbatas pada usus kecil, berbeda dengan efek lain CYP3A4

inhibitor seperti ketokonazol? [28] penjelasan terbaik yang tersedia adalah bahwa senyawa (s) menyebabkan penurunan aktivitas enzim adalah dinding usus juga tunduk pada inaktivasi cepat di lokasi ini sangat. Saat ini data untuk naringenin, menunjukkan luas metabolisme fase II, mendukung hipotesis ini [75,76] (Lihat bagian 3.1.2), sedangkan tidak ada informasi yang belum tersedia untuk psoralens jus jeruk. Dalam konteks ini, pertanyaan penting adalah mengapa konsentrasi metabolit obat juga konsisten meningkat dalam kasus-kasus di mana interaksi jus jeruk bali hadir untuk obat orang tua, meskipun peningkatan ini tidak mencapai tingkat yang terlihat untuk orang tua senyawa (lihat tabel I hingga V). Jika pola metabolisme tidak berubah, orang akan mengharapkan tertunda metabolit formasi yang sama namun nilai AUC karena parameter ini mencerminkan metabolit efektif 'Dosis' yang harus berubah. Saya sarankan satu atau beberapa dari 3 mekanisme berikut atau kombinasi keduanya. (I) Sangat mungkin bahwa dalam ketiadaan jeruk bali jus, tidak hanya SD tetapi juga selanjutnya metabolit sudah terbentuk selama lulus pertama metabolisme obat oleh CYP3A4. Jika asumsi ini benar, peningkatan metabolit primer konsentrasi oleh komponen jus jeruk mungkin karena inhibisi langkah-langkah sekunder serta dari yang utama. (Ii) metabolisme Pertama lulus juga bisa dielakkan untuk kedua primer dan sekunder metabolik langkah-langkah oleh tindakan tambahan kemungkinan jeruk jus komponen sebagai racun zonula occludens, yang akan mengakibatkan peningkatan permeabilitas dinding usus dengan zat melewati obat metabolising enzim. [77] (Iii) komponen jus grapefruit mungkin memiliki potensi tambahan untuk mengubah metabolit ekskresi ginjal, karena telah menunjukkan bahwa naringenin mampu mengubah transportasi di seluruh xenobiotik membran. [78] Pengamatan bahwa metabolit obat yang terpengaruh mengimplikasikan bahwa tindakan mereka juga perlu dipertimbangkan dalam interaksi jus jeruk. Ini mungkin relevan untuk cyclosporin sejak peran yang metabolit dalam pengendapan neurotoksisitas cyclosporin telah diduga. [38]

==3. Karakteristik Jus Grapefruit Komponen Mungkin Terlibat dalamInteraksi

Beberapa ratus entitas kimia telahdiidentifikasi dalam jus jeruk. [79] Komposisi jus sangat bervariasi tergantung pada genetic latar belakang tanaman, kondisi lingkungan selama pertumbuhan buah, umur buah dan pengolahan buah. [2,79] Sebagian besar komponen ditemukan tidak hanya di jus jeruk, tetapi juga di lain jeruk buah-buahan. Namun, jumlah individu entitas kimia yang sangat berbeda antara spesies. Karena interaksi obat telah diamati dengan jus jeruk dari berbagai sumber, tampak bahwa substansi (s) yang bertanggung jawab untuk interaksi obat secara konsisten hadir di jus. Apakah efek ini unik untuk jeruk jus masih harus dibuktikan. Dalam 2 penelitian, jeruk jus tidak berubah felodipine [10] atau cyclosporin [22] farmakokinetik. Namun, karena meluasnya komponen yang mirip dengan mereka seharusnya menyebabkan interaksi jus jeruk, satu tidak perlu heran jika yang lebih sistematis penelitian efek dari buah-buahan lainnya menghasilkan sejumlah besar interaksi obat. Di antara komponen khas banyak jeruk jus, flavonoid dan turunan kumarin telah disarankan untuk berkontribusi jeruk jus interaksi obat. ==3.1 Flavonoid 3.1.1 Kelimpahan Flavonoid dalam Jus Grapefruit Tampaknya jus jeruk adalah unik dengan sehubungan dengan tingkat tinggi naringenin (4 , 5,7 - trihydroxyflavanone) glikosida, terutama naringin (Naringenin-7b neohesperidoside) dan narirutin (Naringenin-7b-rutinosid) [lihat gambar 3]. [75.79] konsentrasi naringin dalam jus jeruk adalah dilaporkan berkisar dari 100 mg / L sampai 800 mg / L, tetapi bisa mencapai 200-500 mg / L di sebagian besar komersial jus jeruk bali persiapan. [34,75,80] Konsentrasi dari narirutin dilaporkan berada diantara 100 mg / L dan 250 mg / L. [34,75,80] Untuk enansiomer naringin, diketahui bahwa rasio tergantung pada kematangan buah, dengan lebih naringin (2S)- ditemukan dalam buah belum menghasilkan. [2,79] High konsentrasi dari naringin hadir dalam Albedo buah; Oleh karena itu prosedur produksi, yang mengoptimalkan menghasilkan jus akan menghasilkan tingkat tinggi ini flavonoid. [81] flavonoid lebih lanjut ditemukan di jus jeruk di tingkat hingga 70 mg / L meliputi hesperitin glikosida hesperidin dan neohesperidin, isokuranetin yang glikosida 7b poncirin dan isokuranetin-- rutenoside dan glikosida lain flavanon, turunan flavon dan flavonol.

3.1.2 Nasib Flavonoid Jus Grapefruit dalam Tubuh Manusia glikosida flavonoid adalah senyawa polar yang buruk diserap. Tidak naringin berubah ditemukan dalam plasma (S. Hensler dan U. Fuhr, tidak diterbitkan pengamatan) dan dalam urin [75,76] berikut jus jeruk bali atau konsumsi naringin. Namun, rata-rata 5 sampai 7% dari dosis naringin adalah pulih dalam urin sebagai glukuronat naringenin, sedangkan ekskresi ginjal naringenin unconjugated hanya mencapai 0,05% dari dosis naringin diberikan. [75,76] Beberapa orang bahkan mungkin mengeluarkan tinggi kadar naringenin [76] Oleh karena itu., penghapusan dari gugus gula tampaknya menjadi prasyarat untuk penyerapan senyawa ini. A pembelahan obligasi glikosidik telah diusulkan untuk terjadi oleh hidrolisis dalam lingkungan asam lambung juga oleh glucuronidases dan glycosidases dari bakteri usus. [75] bakteri usus memang mampu metabolisme naringin untuk naringenin baik pada sapi dan pada manusia di bawah anaerobik dan kondisi aerobik. [82,83] Sebaliknya, ada ada bukti untuk pembentukan naringenin dengan inkubasi jus jeruk atau naringin dengan klorida asam (A. Ben Othman dan U. Fuhr, tidak diterbitkan pengamatan). Namun, menggoda untuk berspekulasi apakah pembentukan naringenin mungkin juga dimediasi oleh hidrolisis dikeluarkan dari pankreas. Pengamatan yang naringenin glucuronides yang terdeteksi dalam plasma (S. Hensler dan U. Fuhr, dipublikasikan pengamatan) dan dalam kadar tinggi urin [75,76] setelah konsumsi jus jeruk sedangkan naringenin bebas tidak hadir dalam plasma (S. Hensler dan U. Fuhr, pengamatan tidak diterbitkan) dan menemukan hanya pada tingkat yang sangat rendah dalam urin [76] menunjukkan bahwa glucuronidation naringenin terjadi selama pertama lulus obat melalui mukosa usus dan / atau hati. Dengan demikian, naringenin dilaporkan menjadi substrat afinitas tinggi untuk glucuronosyl transferase. [84] Nasib dari sisa glikosida tidak diketahui, tetapi tampaknya kemungkinan bahwa fraksi utama diekskresikan berubah di dalam kotoran (gbr. 4). [75,76] Nasib jeruk lainnya jus flavonoid dalam tubuh manusia dapat mirip dengan yang dijelaskan untuk naringin link [75]. A antara zat dan obat jus jeruk bali interaksi, bagaimanapun, belum ditetapkan. 3.1.3 Peran Kemungkinan Jus Grapefruit

Flavonoid dalam Interaksi Obat Naringenin, seperti flavonoid lainnya, termasuk misalnya, quercetin, adalah inhibitor potensial enzim sitokrom P450 pada manusia, [85] yaitu dari CYP3A4. [86] Pada konsentrasi substrat 64 mmol / L, naringenin menghambat hidroksilasi midazolam dengan nilai IC50 sekitar 120 mmol / L. [87] naringenin, tapi tidak naringin, juga mampu menghambat metabolisme verapamil [88] dan memiliki hambat jelas berpengaruh pada CYP3A4 mediated denitronifedipine degradasi dalam hati manusia mikrosom (A. Ben Othman dan U. Fuhr, tidak diterbitkan pengamatan). Dengan demikian, baru-baru ini penyelidikan tindakan hambat jus jeruk pada CYP3A4 di hati manusia mikrosom menunjukkan bahwa tindakan ini ditingkatkan dengan inkubasi dengan naringinase Ben (A. Othman dan U. Fuhr, tidak diterbitkan pengamatan). Namun, beberapa pengamatan menunjukkan bahwa naringin dan naringenin aglikon perusahaan bukan utama hambat konstituen jus jeruk. Dalam 3 studi, naringin, diberikan sebagai 'larutan', [5,17] atau dalam persiapan 'dikemas', [16] dalam sama jumlah yang hadir dalam jus jeruk, itu tidak berpengaruh pada nitrendipine, [17] felodipine [5] atau nisoldipine [16] farmakokinetik. Selanjutnya, tingkat penghambatan metabolisme lulus verapamil pertama yang tidak berkorelasi naringenin glukuronat AUC dalam plasma atau ekskresi urin naringenin atau yang glucuronides dalam urin, (S. Hensler dan U. Fuhr, pengamatan tidak dipublikasikan) yang digunakan sebagai penanda untuk penyerapan naringenin individu dalam studi interaksi antara verapamil dan jus jeruk bali. [19] Akhirnya, jus jeruk Interaksi hadir sama untuk segera-release dan untuk persiapan pelepasan obat yang berkepanjangan (Lihat tabel I hingga V). Jika naringenin formasi dari naringin oleh bakteri fekal diperlukan untuk interaksi, orang akan berharap bahwa efek memiliki lag waktu dan juga bahwa jus jeruk akan berubah usus besar daripada konsentrasi enzim usus kecil. Namun, hasil studi oleh Lown dan rekan [7] dengan jelas menunjukkan bahwa usus kecil adalah situs interaksi. Selain inhibisi CYP3A4 mediated pertama lulus metabolisme, telah ditunjukkan dari in vitro percobaan menggunakan mikrosom hati manusia yang CYP1A2 dan CYP2A6 kegiatan mungkin juga menurun oleh flavonoid jus jeruk. Naringenin, tapi tidak naringin adalah inhibitor kompetitif potensial dari CYP1A2 dengan konstanta inhibitor (Ki) kurang dari 50 mmol / L. [3] kumarin hidroksilasi adalah kompetitif dihambat oleh naringenin

dengan tinggi nilai mean Ki dari 690 mmol / L, yang menunjukkan miskin efek penghambatan, sedangkan naringin lagi tidak punya efek [89] Namun,. sejauh mana interaksi yang dihasilkan in vivo kecil atau tidak ada untuk kafein dan teofilin (lihat tabel V), keduanya merupakan subyek untuk metabolisme CYP1A2 mediated, [47] dan tidak secara jelas didefinisikan untuk kumarin, yang merupakan Substrat CYP2A6. [53,54] 3.2 kumarin dan Derivatif Psoralen Banyak kumarin dan psoralen (furocoumarin) derivatif telah ditemukan pada jeruk. Lokasi bahan ini terutama di kupas, tapi konsentrasi sekitar 10 sampai 40 mg / L juga ditemukan di jus. [54,58,59,79,90-93] nasib gugus ini dari jus jeruk pada manusia tubuh tidak diketahui. Namun, karena tinggi lipophilicity, orang mungkin berharap bahwa senyawa yang mudah diserap dari gastrointestinal saluran dan ekstensif dimetabolisme, karena ini adalah kasus obat kumarin dan psoralen seperti warfarin, phenprocoumon dan methoxsalen. [39] Dalam kontradiksi dengan hipotesis naringenin, jus jeruk bali belum diolah tanpa naringenin gratis menghambat aktivitas CYP3A4 manusia. [94] The utama penghambatan aktivitas di jus jeruk asli itu dimediasi dari senyawa lipofilik sari oleh dichlormethane, (A. Ben Othman dan U. Fuhr, tidak diterbitkan pengamatan) [94] atau etil asetat. [95] Dalam publikasi terbaru, komponen seperti dengan tindakan hambat ampuh pada tikus atau hati manusia CYP3A4 diidentifikasi sebagai psoralen derivative 6 , 7 -dihydroxybergamottin (gbr. 5) [58] atau sebagai psoralen dimer. [59] psoralens lainnya diketahui inhibitor kuat, tetapi juga induser dari beberapa sitokrom P450 enzim pada hewan laboratorium dan di manusia. [60-62,96-100] Mekanisme inhibisi enzim oleh psoralens tampaknya menjadi reversible mengikat ke situs pengikatan substrat, [101] dalam beberapa kasus diikuti dengan pembentukan metabolit aktif dengan ireversibel inaktivasi enzim. [100102] A penelitian menangani mekanisme jeruk psoralen efek pada aktivitas CYP3A4 manusia di vitro, yang baru-baru ini telah diterbitkan, telah menegaskan sepenuhnya mekanisme ini. [103] 3.3 Komponen Yang adalah untuk Blame? Dari temuan baru pada aktivitas penghambatan senyawa nonflavonoid, adalah sangat mungkin yang psoralens, terutama 6 , 7 -dihydroxybergamottin, dalam jus jeruk

adalah komponen bertanggung jawab atas interaksi obat. Namun seorang, mungkin kecil, peran naringenin dalam jeruk bali interaksi jus tidak dapat dikecualikan. Sebaliknya, baik mungkin bahwa naringenin mendukung penghambatan kerja komponen jus lain naringin suplementasi jus jeruk reproducibly meningkat dampaknya dalam studi percontohan, [104] atau bahwa lebih kompleks sinergi antar jus jeruk komponen yang terlibat. 4. Cara Mengambil Grapefruit Juice Interaksi ke Rekening di Terapi Narkoba 4.1 Risiko Interaksi Grapefruit Juice Konsumsi buah dan sayuran umumnya terkait dengan efek kesehatan bermanfaat. Untuk nama yang paling penting, penyakit kardiovaskuler dan kanker adalah salah satu penyakit mungkin dicegah oleh jenis makanan [105106]. Flavonoid dan jus jeruk konstituen lain mungkin memberikan kontribusi untuk tindakan ini [107108] Oleh karena itu., sulit untuk menciptakan kesadaran publik bahwa jeruk bali jus juga menganugerahkan risiko kesehatan. Saya telah jelas ditekankan dalam review ini bahwa interaksi jus jeruk adalah potensi klinis relevansi dalam setiap pasien untuk lebar berbagai obat-obatan. Mengambil mekanisme interaksi ke akun, ini tidak mengherankan karena CYP3A4 adalah obat utama metabolising enzim. Obat lain tidak diuji, tapi juga dikenakan metabolisme CYP3A4 mediated, termasuk cholesterine sintase inhibitor, antibakteri macrolide, antineoplastik agen seperti siklofosfamid, ifosfamid, taxoids, epipodophyllotoxins dan vinca alcaloids, cisapride, indinavir, finasteride, ganisetron dan banyak lagi. Antara lain, semua obat berpotensi dapat berinteraksi dengan jeruk jus. Tampak bahwa interaksi jus jeruk secara eksklusif farmakokinetik di alam. Dengan demikian, risiko yang berkaitan dengan asupan jus jeruk dengan obat adalah mereka terlihat dengan overdosis obat yang bersangkutan. Saat ini, tidak ada bukti yang jelas bahwa pola metabolit dan dengan demikian pola efek samping dapat berubah dengan jus jeruk pada kisaran klinis yang relevan. Untuk mengambil peningkatan ini dalam konsentrasi ke account dalam terapi obat, saya setuju dengan Lown dan rekan [7] bahwa konsistensi asupan zat inhibitor dapat menjadi kunci. Jika seorang pasien suka mengambil dosis obat dengan jeruk jus, akan diinginkan bahwa dia atau ia melakukannya

menggunakan dosis yang sama dari jus yang sama setiap hari. Namun ini tidak mungkin. Bahkan perubahan di merek atau batch jus jeruk dapat mempengaruhi jus jeruk / obat interaksi ke terduga sejauh sejak jus jeruk alami produk dengan gelar yang tidak diketahui variabilitas dalam komposisi. Standarisasi jus jeruk berkaitan dengan komponen menyebabkan interaksi saat ini tidak layak karena peran yang mungkin kandidat tidak sepenuhnya dipahami. Selain variasi dalam komposisi jus, orang dapat berspekulasi tentang efek bahwa perubahan dalam kebiasaan gizi atau inisiasi antibakteri Terapi mungkin pada sejauh mana jeruk yang interaksi jus, jika memang metabolisme usus diperlukan untuk mengaktifkan bahan (s) jeruk bali jus. Sehubungan dengan perbedaan interindividual di farmakokinetik obat, jus jeruk tidak menurun variasi antara pasien dalam AUC atau Cmax (lihat bagian 1.2 dan tabel I hingga V). Oleh karena itu, tampak bahwa konsentrasi obat yang diperoleh dengan dosis yang diberikan lebih sulit untuk memprediksi jika diambil dengan jus jeruk. Hal ini meningkatkan probabilitas minum obat yang tidak tepat. Menghindari interaksi dengan mengambil obat setelah menelan jeruk jus tidak mungkin karena durasi panjang efek yang [6]. Obat administrasi sebelum minum jus grapefruit mungkin menipiskan interaksi tapi itu masih hadir selama obat jangka panjang digunakan, mungkin karena dosis berikutnya terpengaruh. [29] Jadi, selama itu tampak bahwa tingkat interaksi ini adalah unik untuk jus jeruk antara sayuran dan buah-buahan, tampaknya akan bijaksana menahan diri dari konsumsi jus jeruk bali saat mengambil obat yang memiliki metabolisme yang relevan dan untuk yang kurangnya interaksi dengan jeruk jus belum terbukti. Ketika studi menunjukkan bahwa obat tertentu berinteraksi dengan jus jeruk, sebagian besar farmasi perusahaan bereaksi untuk menemukan dengan termasuk informasi dalam paket itu memasukkan masing-masing obat dan / atau dengan tindakan lain yang sesuai dan melarang asupan seiring obat dengan jus jeruk. Hal ini harus diperluas ke semua obat yang mungkin berinteraksi berdasarkan metabolism kecuali kurangnya interaksi telah terbukti. Untuk meningkatkan kesadaran masyarakat, mungkin bisa membantu juga tempat peringatan di lokasi yang lebih menonjol di luar paket. Ini bisa dicapai hanya dengan menggunakan simbol seperti dicoret jeruk. 4.2 Grapefruit Juice sebagai Obat-Sparing Agen?

Ide untuk menggunakan jeruk sengaja sebagai obat-hemat dan biaya-reduktor adalah topic beberapa kontroversi. [2,22,76,109-111] Grapefruit juice dapat digunakan sebagai bahan obat-hemat dalam menetapkan seperti perawatan cyclosporin. Dalam situasi ini, pemantauan obat terapeutik berlangsung dan ini akan memungkinkan tingkat interaksi dalam individu pasien yang harus diperhitungkan. Namun, pertanyaan penting praktis adalah apakah efek jus jeruk dapat meningkatkan kebutuhan penyesuaian dosis. Pertanyaan ini sulit untuk dijawab dari data eksperimen karena tidak ada studi dengan baik kontrol pengulangan dan jus jeruk bali periode. Dalam satu studi felodipine, sebuah rechallenge dengan jus jeruk telah dilakukan dalam kondisi identik dan farmakokinetik parameter yang sama untuk kedua jeruk jus periode. [9] Jangka waktu dalam studi ini, bagaimanapun, hanya beberapa hari terpisah. Tidak ada keraguan bahwa jus jeruk telah potensi sebagai agen obat-sparing. Ini telah ditunjukkan misalnya dalam 2 laporan kasus di mana antihipertensi [112] atau terapi antipsoriasis [113] efikasi ditingkatkan dengan penambahan jeruk jus. Memang, beberapa pasien diketahui untuk mengambil cyclosporin dengan jus jeruk untuk menyelamatkan uang dengan mengurangi dosis, dan sukses yang sama Pendekatan telah digambarkan dengan ketoconazole atau diltiazem jelas tanpa efek samping yang serius. [22,23] Namun, kemungkinan peningkatan risiko efek samping, juga dikaitkan dengan berikutnya biaya, dengan mudah dapat lebih besar biaya yang tabungan untuk cyclosporin yang diperkirakan mencapai sekitar US $ 1500 per pasien dan tahun. [23] 5. Kesimpulan Seiring dengan asupan jus jeruk memiliki potensi untuk meningkatkan konsentrasi banyak obat pada manusia dan efek ini diperantarai terutama dengan menekan enzim sitokrom P450 CYP3A4 di dinding usus kecil. Tingkat jus jeruk bali interaksi akan lebih parah daripada banyak interaksi obat-obat terkenal. Masuk akal untuk mengasumsikan bahwa obat meningkat Konsentrasi dapat berhubungan dengan lebih jelas efek obat, kadang-kadang bahkan menyebabkan toksisitas. Interaksi jeruk tidak memproduksi penurunan konsisten dalam variabilitas obat parameter farmakokinetik. Oleh karena itu, dianjurkan bahwa pasien menahan diri dari memakan jus jeruk bali saat mengambil obat

yang ekstensif dimetabolisme kecuali kurangnya interaksi telah telah telah dibuktikan selama ini khusus obat. Hal ini juga merekomendasikan bahwa yang sesuai diberi label peringatan harus ditambahkan ke kemasan obat-obatan tersebut. Saat ini, sebuah tempat untuk anggur jus sebagai agen obat-hemat dalam perawatan dengan obat mahal tidak dapat dikenali.