Nama : Emilia Aurel Sondang Lumbanraja

NIM : 04011381823235
Kelas : Alpha 2018

Learning Issue
Farmakologi Obat Candesartan

Candesartan adalah angiotensin II receptor blocker (ARB). ARB banyak digunakan

dalam pengobatan penyakit seperti hipertensi, gagal jantung, infark miokard, dan
nefropati diabetia. Candesartan adalah turunan tetrazol non-peptida yang aktif secara
oral. Ia menemukan penggunaan klinis paling signifikan dalam pengobatan hipertensi
pada semua tingkatan. Candesartan adalah ARB yang kuat dan sangat selektif yang
tidak memiliki aktivitas agonis (Belz et al., 1997, Kenakin et al., 1997, Gavras et al.,
1993., Zuschke et al., 1999). Candesartan cilexetil adalah produk ester dari metabolit
aktif Candesartan, yang dimilikinya efek terapeutiknya (Gleiter et al., 2004). Ini juga
digunakan dalam pengobatan gagal jantung kongestif (Pfeffer et al., 2003).

Hipertensi adalah salah satu penyakit kardiovaskular yang paling umum di dunia,
mempengaruhi sebagian besar populasi orang dewasa. Selain itu, hipertensi merupakan
faktor risiko independen untuk penyakit kardiovaskular dan dikaitkan dengan
peningkatan kejadian stroke dan penyakit jantung koroner. Meskipun ada banyak
kemajuan dalam pengobatan selama beberapa dekade terakhir, kurang dari 25% dari
semua pasien hipertensi memiliki tekanan darah mereka terkontrol secara memadai
dengan terapi yang tersedia. Angiotensin II angiotensin blocker (ARBs) mewakili kelas
agen antihipertensi yang lebih baru (Siddiqui et al. 2011).

Dosis
1. Gagal jantung
Dewasa: Awalnya, 4 mg sekali sehari, dapat digandakan pada interval tidak <2
minggu. Maks: 32 mg sekali sehari.
2. Hipertensi
Dewasa: Awalnya, 8 mg sekali sehari disesuaikan menurut respons.
Pemeliharaan: 8 mg sekali sehari. Maks: 32 mg / hari sebagai dosis
tunggal atau dalam 2 dosis terbagi. Pasien dg penurunan volume
intravaskular: Awalnya, 4 mg sekali sehari.
Anak: 1 hingga <6 tahun Awalnya, 200 mcg / kg / hari. Dapat meningkat sesuai
respons terhadap 50-400 mcg / kg / hari. ≥6 tahun <50 kg: 4-8 mg / hari,
disesuaikan menurut respons terhadap 2-16 mg / hari; ≥50 kg: 8-16 mg /
 hari, disesuaikan sesuai respons 4-32 mg / hari. Semua dosis dapat
diberikan sebagai dosis tunggal atau dalam 2 dosis terbagi.

Waktu Paruh

Waktu Paruh Candesartan adalah 9 jam

Indikasi

Candesartan adalah penghambat reseptor angiotensin II oral. Ini tersedia sebagai

proobat, candesartan cilexetil, yang mengalami hidrolisis di saluran pencernaan selama
penyerapan ke bentuk aktifnya (Zhao et al, 2019)
Dapat digunakan sebagai agen pertama untuk mengobati hipertensi tanpa komplikasi,
hipertensi sistolik terisolasi dan hipertrofi ventrikel kiri. Dapat digunakan sebagai agen
pertama untuk menunda perkembangan nefropati diabetik. Candesartan juga dapat
digunakan sebagai agen kedua dalam pengobatan gagal jantung kongestif, disfungsi
sistolik, infark miokard dan penyakit arteri koroner pada mereka yang tidak toleran
terhadap ACE inhibitor.

Mekanisme Aksi

Candesartan, seperti penghambat ACE seperti enalapril dan penghambat renin langsung
seperti aliskiren, mengganggu sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). Biasanya,
renin dilepaskan oleh sel-sel juxtaglomerular ginjal sebagai respons terhadap penurunan
tekanan perfusi ginjal, peningkatan tonus simpatis, dan penurunan pengiriman natrium
klorida ke sel makula densa di tubulus nefron yang berbelit-belit di distal.
Angiotensinogen, dilepaskan oleh hati, dibelah menjadi angiotensin I oleh renin.
Angiotensin I diubah menjadi angiotensin II di paru-paru oleh aksi angiotensin-
converting enzyme (ACE). Angiotensin II memiliki beberapa efek, termasuk:

1. Mengikat ke reseptor angiotensin II tipe 1 pada otot polos pembuluh darah,

menyebabkan vasokonstriksi dan meningkatkan tekanan darah.
2. Mengkonstriksi arteriol eferen di ginjal, mempertahankan laju filtrasi
glomerulus ketika perfusi ginjal turun.
3. Meningkatkan aktivitas cotransporter natrium-proton dalam tubulus proksimal
berbelit-belit dari nefron. Ini mempromosikan reabsorpsi natrium, air, dan
bikarbonat.
4. Merangsang sekresi aldosteron dari zona glomerulosa dari korteks adrenal.
Aldosteron bekerja pada sel interkalasi alfa dalam saluran pengumpul untuk
meningkatkan sekresi proton dan pengasaman urin. Aldosteron juga bekerja
 pada sel-sel utama dalam saluran pengumpul untuk mendorong reabsorpsi
natrium dan ekskresi kalium. Pada akhirnya, ini menyebabkan retensi air,
peningkatan volume intravaskular, dan peningkatan tekanan darah.
5. Mempromosikan pelepasan hormon antidiuretik dari kelenjar hipofisis posterior,
yang bekerja pada sel-sel utama untuk meningkatkan reabsorpsi air melalui
saluran aquaporin-2. Tindakan ini meningkatkan volume intravaskular dan
meningkatkan tekanan darah.
Candesartan bekerja dengan memusuhi reseptor angiotensin II tipe 1. Ini memblokir
efek yang disebutkan sebelumnya dari angiotensin II dan menyebabkan penurunan
tekanan darah dan retensi cairan. Karena candesartan hanya memblokir pengikatan
angiotensin II ke reseptor targetnya, aksinya tidak tergantung pada langkah-langkah
hulu yang mengarah pada biosintesis angiotensin II. Reseptor angiotensin II tipe 2 juga
ada tetapi tidak memainkan peran dalam pemeliharaan tekanan darah dan hemodinamik
normal. Lebih jauh, candesartan mengikat reseptor angiotensin II tipe 1 10.000 kali
lebih kuat dari pada yang tipe 2.

Candesartan secara selektif memblokir pengikatan angiotensin II ke AT1 di banyak

jaringan termasuk otot polos pembuluh darah dan kelenjar adrenal. Ini menghambat
efek vasokonstriktif dan aldosteron yang dimediasi oleh AT1 yang dimediasi oleh
angiotensin II dan menghasilkan penurunan tekanan darah secara keseluruhan.
Candesartan lebih besar dari 10.000 kali lebih selektif untuk AT1 daripada AT2.
Penghambatan sekresi aldosteron dapat meningkatkan ekskresi natrium dan air sambil
mengurangi ekskresi kalium.

Farmakokinteik Candesartan
1. Absorbsi
Administrasi dari Candesartan cilexetil prodrug, bioavailabilitas absolut
Candesartan diperkirakan 15%. Makanan dengan kandungan lemak tinggi tidak
mempengaruhi bioavailabilitas Candesartan dari Candesartan cilexetil (Ross et
al., 2004).

2. Distribusi
Volume distribusi Candesartan adalah 0,13 L / kg. Candesartan sangat terikat
dengan protein plasma (> 99%) dan tidak menembus sel darah merah.
Pengikatan protein konstan pada konsentrasi plasma Candesartan jauh di atas
kisaran yang dicapai dengan dosis yang direkomendasikan. Pada tikus, telah
ditunjukkan bahwa Candesartan melewati sawar darah-otak dengan buruk. Juga
telah dibuktikan pada tikus bahwa Candesartan melewati penghalang plasenta
dan didistribusikan pada janin (Meineke et al., 1997).
 3. Metabolisme dan Ekskresi
Total pembersihan plasma Candesartan adalah 0,37 mL / min / kg, dengan
pembersihan ginjal 0,19 mL / min / kg. Ketika Candesartan diberikan secara oral,
sekitar 26% dari dosis diekskresikan tidak berubah dalam urin. Setelah dosis oral
Candesartan cilexetil 14C berlabel 14C, sekitar 33% radioaktivitas pulih dalam
urin dan sekitar 67% dalam tinja. Mengikuti dosis intravena Candesartan
berlabel 14C, sekitar 59% radioaktivitas pulih dalam urin dan sekitar 36% dalam
tinja. Ekskresi bilier berkontribusi pada eliminasi Candesartan (Meineke et al.,
1997, Van Lier et al., 1997).

Farmakodinamik Candesartan

Candesartan cilexetil adalah prodrug ARB yang dengan cepat dikonversi menjadi
candesartan, metabolit aktifnya, selama penyerapan dari saluran pencernaan.
Candesartan menganugerahkan efek menurunkan tekanan darah dengan memusuhi efek
hipertensi dari angiotensin II melalui RAAS. RAAS adalah mekanisme homeostatis
untuk mengatur keseimbangan hemodinamik, air, dan elektrolit. Selama stimulasi
simpatis atau ketika tekanan darah ginjal atau aliran darah berkurang, renin dilepaskan
dari sel granular dari aparatus juxtaglomerular di ginjal. Renin memotong
angiotensinogen yang bersirkulasi menjadi angiotensin I, yang dibelah oleh enzim
pengonversi angiotensin (ACE) menjadi angiotensin II. Angiotensin II meningkatkan
tekanan darah dengan meningkatkan resistensi perifer total, meningkatkan reabsorpsi
natrium dan air dalam ginjal melalui sekresi aldosteron, dan mengubah struktur
kardiovaskular. Angiotensin II berikatan dengan dua reseptor: reseptor angiotensin II
tipe-1 (AT1) dan reseptor angiotensin II tipe-2 (AT2). AT1 adalah reseptor ditambah
G-protein (GPCR) yang memediasi efek vasokonstriktif dan aldosteron yang
mensekresi angiotensin II. Studi yang dilakukan dalam beberapa tahun terakhir
menunjukkan bahwa AT2 memusuhi efek yang dimediasi AT1 dan secara langsung
mempengaruhi kontrol tekanan darah jangka panjang dengan menginduksi
vasorelaksasi dan meningkatkan ekskresi natrium urin. Angiotensin receptor blockers
(ARBs) adalah inhibitor kompetitif non-peptida AT1. ARB memblokir kemampuan
angiotensin II untuk merangsang efek proliferatif pressor dan sel. Tidak seperti ACE
inhibitor, ARB tidak mempengaruhi vasodilatasi yang diinduksi bradykinin. Efek
keseluruhan ARB adalah penurunan tekanan darah. (Bulsara, 2019)

Overdosis
Tidak ada kematian yang diamati dalam studi toksisitas akut pada tikus, tikus, dan
anjing yang diberi dosis oral tunggal hingga 2000 mg / kg Candesartan cilexetil. Pada
tikus yang diberi dosis oral tunggal metabolit primer, Candesartan, dosis mematikan
minimum lebih besar dari 1000 mg / kg tetapi kurang dari 2000 mg / kg.
Manifestasi overdosis yang paling mungkin terjadi dengan Candesartan cilexetil adalah
hipotensi, pusing, dan takikardia; bradikardia dapat terjadi karena stimulasi
parasimpatis (vagal). Jika hipotensi simptomatik harus terjadi, terapi suportif harus
dilakukan. Candesartan tidak dapat dihilangkan dengan hemodialisis.

Efek Samping

Efek samping yang umum adalah sebagai berikut:

1. SSP: Sakit kepala, pusing, sinkop, kelemahan otot
2. Kardiovaskular: Hipotensi
3. Dermatologis: Ruam, peradangan, urtikaria, pruritus, alopecia, kulit kering
4. Gastro-intestinal: Diare, sakit perut, mual, sembelit, mulut kering, sakit gigi
5. Pernafasan: Gejala URI, batuk, gangguan sinus
6. Lain-lain: Kanker dalam studi praklinis, sakit punggung, demam, asam urat.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas

Interaksi dengan Obat lain

Candesartan berpotensi berinteraksi dengan sejumlah obat lain. Beberapa interaksi
Candesartan ini meliputi:
1. Diuretik
Ketika menggunakan Candesartan dengan diuretik, tekanan darah mungkin
berkurang terlalu banyak. Ini lebih mungkin terjadi ketika Candesartan pertama
kali dimulai. Untuk mengurangi kemungkinan interaksi ini, penyedia layanan
kesehatan dapat mengubah dosis masing-masing obat, mulai dengan dosis yang
lebih rendah dari Candesartan, dan memantau lebih dekat. Diuretik seperti
torsemide, furosemide & hydrochlorothiazide berinteraksi dengan Candesartan.
Diuretik hemat kalium, seperti spironolactone, triamterene & amiloride, juga
menunjukkan interaksi.
2. Obat Antiinflamasi Nonsteroid (NSAID)
Candesartan dapat berinteraksi dengan NSAID dalam beberapa cara. Kombinasi
ini dapat menyebabkan tekanan darah meningkat atau dapat mencegah
pembengkakan (edema), terutama pada pasien dengan gagal jantung kongestif
 (CHF). Jika lansia, memiliki penyakit ginjal atau gagal ginjal, atau sedang
mengonsumsi diuretik ("pil air") atau mengalami dehidrasi, minum NSAID dan
Candesartan secara bersamaan dapat menyebabkan gagal ginjal. NSAID seperti
Celecoxib, Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen
menyebabkan interaksi dengan Candesartan.
3. Interaksi candesartan dengan spironolakton.
Interaksi antara candesartan dan spironolakton yaitu interaksi farmakodinamik
sinergis dimana terjadi hipotensi. Kombinasi candesartan (Angiotensin II
receptor antagonis) dan spironolakton (Diuretic) memiliki efek aditif dalam
mengendalikan hipertensi. Untuk mengurangi atau menghindari hipotensi,
disarankan untuk mengurangi dosis spironolakton dan/atau menggunakan dosis
awal lebih rendah dari dosis candesartan. Selain hipotensi, ada peningkatan
resiko hiperkalemia jika candesartan (Angiotensin II receptor antagonis)
diberikan dengan spironolakton yang merupakan diuretik hemat kalium.
Angiotensin II receptor antagonis mengurangi kadar aldosteron, yang
menghasilkan retensi kalium. Sehingga menjadi aditif dengan spironolakton
yang berefek penahan kalium. Disarankan untuk monitoring kadar kalium
(Stockley, 2008). Interaksi candesartan dan spironolakton memiliki tingkat
keparahan major yaitu efek yang berpotensi mengancam nyawa atau mampu
menyebabkan kerusakan permanen. Tingkat kepercayaan dikategorikan
suspected yaitu interaksi obat diduga terjadi tetapi butuh penelitian lebih lanjut.
Sedangkan interaksi kombinasi kedua obat ini memiliki onset delayed dimana
efek klinis timbul dalam beberapa hari atau beberapa minggu (Tatro, 2009).
Interaksi furosemid dan ramipril memiliki tingkat keparahan minor yaitu efek
yang timbul biasanya ringan atau mungkin tidak timbul dan tidak mempengaruhi
outcome terapi. Tingkat kepercayaan dikategorikan suspected yaitu interaksi
obat diduga terjadi tetapi butuh penelitian lebih lanjut. Sedangkan interaksi
kombinasi kedua obat ini memiliki onset delayed dimana efek klinis timbul
dalam beberapa hari atau beberapa minggu (Tatro, 2009).
4. Interaksi candesartan dengan furosemide
Candesartan meningkat dan furosemide mengurangi kalium pada serum.

DAFTAR PUSTAKA
1. Bulsara, Kishen, et Makaryus, 2019. Candesartan. StatPearls Publishing;
vailable from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519501/
2. Husain, Asif, 2011. A Review on Candesartan: Pharmacological and
Pharmaceutical Profile. India: Department of Pharmaceutical Chemistry,
Faculty of Pharmacy Hamrad University
3. Marina Etinger, Boris Fedotev, Ben-Zion Dolitzky, "Preparation of candesartan
cilexetil." U.S. Patent US20050131037, issued June 16, 2005.
4. https://www.mims.com/indonesia/drug/info/candesartan/?type=brief&mtype=g
eneric
5. Zhao D, Liu H, Dong P. A Meta-analysis of antihypertensive effect of
telmisartan versus candesartan in patients with essential hypertension. Clin. Exp.
Hypertens. 2019;41(1):75-79.