candesartan

Candesartan cilexetil berbentuk serbuk putih dengan berat molekul 610,67. Praktis tidak
larut dalam air dan sedikit larut dalam metanol. Candesartan cilexetil merupakan campuran
racemat yang mempunyai satu pusat khiral pada grup cyclohexyloxycarbonyloxy ethyl
ester. Setelah pemberian oral candesartan cilexetil mengalami hidrolisis pada sambungan ester
menjadi bentuk aktif candesartan yang akhiral.
Mekanisme Kerja
Candesartan termasuk kelompok Angisotensin Reseptor Bloker (ARB). ARB merupakan
kelompok obat yang memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan angiotensin II
dengan reseptornya, yaitu pada reseptor AT1 secara spesifik. Angiostensin Iidibentuk dari
angiostensin I melalui reaksi yang dikatalis oleh angiostensin converting enzyme (ACE, kinase
II). Angiotensin II berfungsi sebagai hormon yang meningkatkan tekanan darah dan volume
darah dalam beberapa cara. Sebagai contoh, angiotensin II menaikkan tekanan dengan cara
menyempitkan arteriola, menurunkan aliran darah ke banyak kapiler, termasuk kapiler ginjal.
Angiotensin II merangsang tubula proksimal nefron untuk menyerap kembali NaCl dan air. Hal
tersebut akan mengurangi jumlah garam dan air yang diekskresikan dalam urin dan akibatnya
adalah peningkatan volume darah dan tekanan darah (Campbell, et al. 2004).
Pengaruh lain angiotensin II adalah perangsangan kelenjar adrenal, yaitu organ yang
terletak diatas ginjal, yang membebaskan hormon aldosteron. Hormon aldosteron bekerja pada
tubula distal nefron, yang membuat tubula tersebut menyerap kembali lebih banyak ion natrium
(Na+) dan air, serta meningkatkan volume dan tekanan darah (Campbell, et al. 2004).
Bertambahnya cairan dalam sirkulasi bisa menyebabkan meningkatnya tekanan darah.
Semua kelompok ARB memiliki afinitas yang kuat ribuan bahkan puluhan ribu kali lebih
kuat dibanding angiotensin II dalam berikatan dengan reseptor AT1. Akibat penghambatan ini,
maka angiotensin II tidak dapat bekerja pada reseptor AT1, yang secara langsung memberikan
efek vasodilatasi, penurunan vasopressin, dan penurunan aldosteron, selain itu, penghambatan

tersebut juga berefek pada penurunan retensi air dan Na dan penurunan aktivitas seluler yang
merugikan (misalnya hipertrofi). Sedangkan Angiotensin II yang terakumulasi akan bekerja di
reseptor AT2 dengan efek berupa vasodilatasi, antiproliferasi. Sehingga pada akhirnya
rangsangan reseptor AT2 akan bekerja sinergistik dengan efek hambatan pada reseptor AT1.
Blokade reseptor angiostensin II menghambat umpan balik negatif angiostensin II
terhadap sekresi renin, tetapi menyebabkan meningkatnya aktivitas renin plasma dan jumlah
angiostensin II dalam sirkulasi tidak menghambat aktivitas candesartan terhadap tekanan darah.
FARMAKOKINETIK
Absorpsi: Setelah pemberian oral, bioavailabilitas candesartan adalah sebesar 15% hingga
40%. Setelah konsumsi tablet, konsentrasi serum puncak (Cmax) tercapai setelah 3-4 jam.
Makanan tidak mempengaruhi bioavailabilitas candesartan setelah pemberian candesartan.
Distribusi: Volume distribusi candesartan adalah 0,13 L / kg. Candesartansangat terikat pada
protein plasma (> 99%). Pasien diabetic nefropati dengan proteinuria, dan mengalami penurunan
kadar protein plasma, beresiko efek toksik apabila diberikan dengan dosis tinggi.
Metabolisme: Candesartan dengan
cepat dan
lengkap diaktifasi melalui
hidrolisis ester selama absorpsi dari
saluran
pencernaan. Candesartan
mengalami metabolisme minor di hati oleh O-deethylation menjadi bentuk metabolit tidak
aktif. Penelitian secara in vitro menunjukkan bahwa sitokrom P450 isoenzimCYP 2C9 terlibat
dalam biotransformasi candesartan menjadi metabolit tidak aktif.
Ekskresi: Total klirens plasma candesartan adalah 0,37 mL / menit / kg, denganklirens
ginjal 0,19 mL / menit / kg. Candesartan terutama diekskresikan tidak berubah dalam urin dan
feses (melalui empedu). Ekskresi renal candesartan menurun seiring dengan menurunnya fungsi
ginjal. Hal ini menyebabkan perpanjangan waktu paruh obat.
Karena ARB dapat
meningkatkan konsentrasi kalium dalam
darah,
menggabungkan candesartan dengan
obat lain
yang
dapat meningkatkan
konsentrasi kalium dalam darah, seperti hydrodiuril (Dyazide), spironolakton(aldactone), dan
suplemen kalium, dapat
menyebabkan peningkatan berbahaya
pada kalium darah. Menggabungkan candesartan
atau
ARB lain
dengan obat
antiinflammatory drugs (NSAID) pada pasien yang sudah lanjut usia, volume cairan
kurang (termasuk yang pada terapi diuretik), atau dengan fungsi ginjalyang buruk dapat
mengakibatkan penurunan fungsi ginjal, termasuk gagalginjal. Efek ini biasanya reversibel
Farmakokinetik pada Populasi khusus
Dewasa

Candesartan cilextil secara cepat dan lengkap diaktifkan secara biologi melalui hidrolisis
ester selama absorbsi di saluran gastrointestinal. Candesartan terutama dieksresikan di urin dan
feses. Candesartan mengalami metabolime hepatic oleh O-deethylation menjadi metabolit yang
tidak aktif. Waktu paruh candesartan adalah sekitar 9 jam. Setelah pemberian tunggal dan
berulang, farmakokinetik candesartan berbentuk linier dan untuk dosis oral sampai 32 mg
candesartan cilexetil. Candesartan dan metabolit yang tidak aktif tidak terakumulasi dalam serum
ketika diberikan dosis satu kali sehari berulang.
Bioavailabilitas candesartan diperkirakan 15%. Setelah pemberian tablet, konsentrasi
puncak (Cmax) dicapai setelah 3 sampai 4 jam. Makanan dengan kandungan lemak yang tinggi
tidak mempengaruhi bioavailabilitas candesartan setelah pemberian candesartan cilextil.
Pediatrics
Pada anak-anak umur 1-17 tahun, kadar plasma lebih tinggi 10 kali lipat lebih tinggi pada
puncaknya (tepatnya 4 jam) dibandingkan 24 jam setelah dosis tunggal diberikan. Anak-anak
umur 1 sampai kurang dari 6 tahun, diberikan 0.2 mg/kg sama dengan pemberian dosis dewasa 8
mg. anak yang lebih dari 6 tahun diberikan dosis yang sama dengan dewasa.
Farmakokinetik (Cmax dan AUC) tidak dimodifikasi oleh usia, jenis kelamin atau berat
badan. Farmakokinetik Candesartan cilixetil belum diteliti pada pasien pediatric yang usianya
kurang dari 1 tahun.
RAA memiliki peranan penting dalam perkembangan ginjal, RAA menyebabkan
perkembangan ginjal abnormal pada mencit yang sangat muda. Anak-anak yang kurang dari 1
tahun tidak boleh menerima candesartan. Pemberian obat-obat yang bekerja secara langsung
pada RAA dapat merubah perkembangan ginjal normal.

Geriatric and Sex

Farmakokinetik candesartan telah diteliti pada geriatric (lebih dari 65 tahun) pada kedua
jenis kelamin. Konsentrasi plasma candesartan lebih tinggi pada lanjut usia (koncentrasi
maksimal sekitar 50% lebih tinggi, dan AUC 80% lebih tinggi) dibandingkan dengan subjek
yang lebih muda yang diberikan dosis yang sama. Farmakokinetik berbentuk linier pada lanjut
usia, dan candesartan dan metabolit inaktifnya tidak terakumulasi di serum pada subjek ini
walaupun pada pemberian berulang satu kali sehari. Penyesuaian dosis awal tidak diperlukan.
Tidak ada perbedaan farmakokinetik candesartan antara subjek laki-laki dan wanita.

Renal Insufficiency
Pada pasien hipertensi dengan gangguan ginjal, konsentrasi serum candesartan
mengalami peningkatan. Setelah pemberian dosis berulang, AUC dan Cmax menjadi dua klai
lipat pada pasien dengan gangguan ginjal berat (kreatinin kliren < 30 mL/min/1.73m2)
dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Farmakokinetik candesartan pada
pasien hipertensi yang mengalami hemodialisa sama dengan pasien hipertensi dengan gangguan
ginjal berat. Candesartan tidak dikeluarkan selama hemodialisa.
Pada pasien gagal jantung dengan gangguan ginjal, AUC 0-72 jam adalah 36% dan 65%
lebih tinggi pada gangguan ginjal ringan dan sedang, secara keseluruhan. Cmax 15% dan 55%
lebih tinggi pada pasien dengan gangguan ginjal ringan dan sedang.

Hepatic Insufficiency
Farmakokinetik candesartan pada pasien dengan gangguan hati ringan dan sedang
dibandingkan dengan orang normal pada pemberian dosis tunggal oral 16 mg candesartan.
Peningkatan AUC candesartan 30% pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh A)
dan 45% pada pasien dengan gangguan hati sedang (Chid-Pugh B). Peningkatan Cmax
candesartan 56% pada pasien dengan gangguan hati ringan dan 73% pada pasien dengan
gangguan hati sedang.

Heart Failure
Farmakokinetik candesartan linear pada pasien dengan gagal jantng (NYHA kelas I dan
III) setelah pemberian candesartan dengan dosis 4,8 dan 16 mg. Setelah pemeberian berulang,
AUC menjadi dua kali lipat pada pasien ini dibandingkan dengan pasien yang lebih muda dan
sehat. Farmakokinetik pada pasien dengan gangguan jantung sama dengan pasien geriatri yang
sehat.

FARMAKODINAMIK
Candesartan menghambat efek angiostensin II tergantung pada dosis. Setelah pemberian
1 minggu dosis 8 mg candesartan satu kali sehari, efek inhibisinya adalah sekitar 90% pada
konsentrasi puncak, dengan inhibisi yang masih bertahan 50% selama 24 jam. Konsentrasi

plasma angisotensin I dan angiostensin II dan Plasma Rennin Activity (PRA), meningkat
tergantung dari dosis setelah pemberian oral dan pengulangan dosis candesartan pada psubjek
sehat, hipertensi, dan gagal jantung. Aktivitas ACE tidak berubah pada subjek sehat setelah
pemberian candesartan berulang. Pemberian dosis candesartan satu kali sehari sampai 16 mg
pada subjek sehat tidak mempengaruhi konsentrasi aldosteron plasma, tetapi menurunkan
konsentrasi plasma aldosteron ketika diberikan pada dosis 32 mg pada pasien hipertensi.
Disamping efek candesartan terhadap sekresi aldosteron, sedikit efek terhadap Natirum serum
juga ditemukan.

Hypertension
Uji multiple dosis pada pasien hipertensi, tidak ada perubahan yang signifikan secara klinik
dalam fungsi metabolic, termasuk tingkat kolesterol total, trigliserida, glukosa atau asam urat
serum. Dalam 12 minggu penelitian dari 161 pasien diabetes tipe 2 dan hipertensi, tidak terjadi
perubahan kadar HbA1c.
Heart Failure
Pada pasien gagal jantung, pemberian candesartan lebih besar atau sama dengan 8 mg
menurunkan tahanan vaskuler sistemik dan tekenan kapiler pulmonary.
Dosis
Tekanan Darah
dosis yang memberikan respon terhadap tekanan darah adalah 2-32 g. dosis umum yang
direkomendasikan adalah dimulai dengan dosis 16 mg satu kali sehari ketika diberikan sebagai
terapi tunggal pada pasien yang tidak mengalami penurunan volume tubuh. Candesartan bisa
diberikan satu atau dua kali sehari dengan total dosis harian 8 sampai 32 mg. dosis yang lebih
besar tidak menunjukkan efek yang lebih besar. Kebanyakan efek antihipertensiv diperoleh
dalam 2 minggu, dan penurunan tekanan darah maksimal terjadi dalam 4-6 minggu.
Pediatric Hypertension 1 to < 17 Years of age
Bisa diberikan satu atau dua dosis terbagi. sesuaikan dosis berdasarkan respon tekanan
darah. Untuk pasien yangmengalami penurunan volume tubuh (seperti pasien yang diterapi
dengan diuretic, terutama pasien yang mengalami gangguan ginjal) pertimbangkan untuk
meberikan dosis yang lebih kecil.
Children 1 to < 6 years of age

Range dosis adalah 0.05 sampai 0.4 mg/kg per hari. dosis awal yang direkomendasikan
adalah 0.20 mg/kg (suspense oral).
Children 6 to < 17 years of age:
Untuk anak dengan berat kurang dari 50 kg, range dosisnya aldah 2-16 mg per hari.
dosis awal yang dianjurkan 4 sampai 8 mg. untuk yang beratnya lebih dari 50 kg, range
dosisnya adalah 4 sampai 32 mg per hari. dosis awal yang direkomendasikan adalah 8
sampai 16 mg. dosis di atas 0.4 mg/kg (1 sampai < 6 tahun) atau 32 mg (6 sampai <17
diuji="diuji" pada="pada" pasien="pasien" pediatric.="pediatric." span="span" tahun="tahun"
telah="telah">

Dosing Considerations in Special Populations

Penggunaan pada wanita hamil
Data mengenai penggunaan Candesartan pada wanita hamil sangat terbatas. Data tersebut
tidak cukup untuk menyimpulkan mengenai risiko potensial pada fetus ketika menggunakan
Candesartan selama trimester pertama. Pada manusia, perfusi ginjal pada fetus, yang tergantung
pada perkembangan sistim renin-angiotensin-aldosteron, dimulai pada trimester kedua. Oleh
karenanya, risiko pada fetus meningkat jika Candesartan diberikan selama trimester kedua dan
ketiga kehamilan. Obat yang bekerja secara langsung terhadap sistim renin-angiotensin ketika
diberikan pada wanita hamil pada trimester kedua dan ketiga dapat menyebabkan kelainan pada
fetus dan neonatus (hipotensi, disfungsi ginjal, oliguria dan/atau anuria, oligohidramnion,
hipoplasia tengkorak, retardasi pertumbuhan intrauterin) serta menyebabkan kematian.
Kasus seperti hipoplasia paru-paru, wajah yang abnormal dan kontraktur anggota badan
juga pernah dilaporkan. Studi terhadap binatang dengan candesartan cilexetil memperlihatkan
kelainan ginjal pada fetus dan neonatus. Mekanismenya dipercaya terkait dengan efek
farmakologi terhadap kerja sistim renin-angiotensin-aldosteron. Berdasarkan informasi diatas,
Candesartan tidak boleh digunakan selama kehamilan. Jika diketahui hamil selama pengobatan
maka hentikan penggunaan Candesartan.
Penggunaan selama masa menyusui :
Tidak diketahui apakah candesartan diekskresikan pada air susu ibu. Tetapi penelitian pada tikus,
candesartan diekskresikan melalui air susu tikus. Karena berpotensi untuk menimbulkan efek
samping pada bayi yang menyusu, maka Candesartan tidak boleh diberikan selama menyusui.

INTERAKSI OBAT
Tidak ada interaksi obat yang signifikan yang dilaporkan pada terapi dengan candesartan
cilexetil yang diberikan bersama obat lain seperti glyburide, nifedipine, digoxin, warfarin,
hydrochlortiazide dan kontrasepsi oral pada volunteer yang sehat, atau pemberian bersama
enalapril pada pasien gagal jantung( NYHA kelas II dan III). Karena candesartan tidak
dimetabolisme secara signifikan oleh system enzim cytochrom P450 dan pada konsentrasi terapi
tidak memberikan pengaruh pada enzim P450, maka interaksi dengan obat yang menghambat
atau dimetabolisme oleh enzim tersebut tidak diharapkan.
Pada pasien geriatric, kekurangan cairan (termasuk terapi dengan diuretic), pemberian NSIDs
termasuk pemberian penghambat COX2 yang selektif, bersama dengan angiostensinII reseptor
antagonis, termasuk candesartan, bisa mengakibatkan penurunan fungsi ginjal, dengan
kemungkinan terjadinya gagal ginjal akut, efek ini biasanya bersifat reversible. Monitor secara
berkala fungsi ginjal pasien yang menerima candesartan bersama dengan NSID. Efek anti
hipertensi angiostensin II reseptor antagonis, termasuk candesartan akan dilemahkan oleh NSID
termasuk COX2 selektif.
Peningkatan kosentrasi serum litium secara reversible dan terjadinya toksisitas dilaporkan selama
penggunaan litium besama dengan ACE inhibitor, dan hal yang sama terjadi dengan angiostensin
II reseptor antagonis.
PERINGATAN
1. Toksisitas pada janin
Kategori pada kehamilan : D
Penggunaan obat yang bekerja terhadap system rennin angiostensin selama trimester 2 dan 3
kehamilan akan mengurangi fungsi ginjal pada janin dan meningkatkan morbiditas dan
mortalitas pada janindan bayi baru lahir. Pembentukan oligohydramnios dihubungkan dengan
terjadinya hipoplasia pada janin dan deformasi otot. Efek samping yang potensial terjadi pada
bayi yang baru lahir adalah hipoplasia, anuria, hipotensi, gagal ginjal dan kematian. Jika
kehamilan terdeteksi dianjurkan untuk penghentian konsumsi obat golongan ini.

2. Morbiditas pada bayi

Pasien dengan usia dibawah satu tahun tidak boleh diberikan candesartan. Obat yang bekerja
langsung pada system rennin angiostensin dapat memberikan efek buruk pada perkembangan
ginjalnya.
3. Hypotensi

Pada pasien dewasa dan anak-anak dengan pengaktifan system rennin angiostensin atau pasien
yang rendah natrium ( pengobatan dengan diuretic) hipotensi simptomayik dapat terjadi.
4. Gangguan fungsi hati
Berdasarkan data farmakokinetik, dimana peningkatan secara signifikan AUC (Area Under
Curva) Candesartan dan konsentrasi maksimum di dalam darah pada pasien dengan kerusakan
hati sedang, maka dosis wal yang lebih rendah harus dipertimbangkan pada pasien dengan
kerusakan hati.
5. Penurunan fungsi ginjal
Sebagai konsekuensi dari penghambatan system rennin-angiostensin-aldosteron, yaitu perubahan
fungsi ginjal, dapat diantisipasi pada beberapa individu dengan pemberian terapi candesartan.
Pada pasien yang fungsi ginjalnya bergantung pada aktivitas system rennin-angiostensinaldosteron (pasien gagal jantung berat), terapi dengan ACE dan angiostensin reseptor antagonis
bisa menimbulkan oliguria dan/atau azotemia progresif dan jarang terjadi gagal ginjal akut atau
kematian. Dalam kasus yang sama dapat diantisipasi pada pasien dengan pemberian terapi
candesartan. Pada pasien gagal jantung yang diterapi dengan kandesartan, peningkatan serum
kreatinin mungkin terjadi. Pengurangan dosis, penghentian terapi antidiuretik atau candesartan
mungkin diperlukan.
6. Hiperkalemia
Pada pasien gagal jantung yang diterapi dengan candesartan, hiperkalemia mungkin terjadi,
khususnya ketika diberikan bersamaan dengan ACE inhibitor atau diuretic hemat kalium seperti
spironolakton. Selama terapi dengan candesartan pada pasien yang gagal jantung perlu dievaluasi
peningkatan kalium secara periodic.

KEUNTUNGAN

1. Pencegahan stroke
ARB memperlihatkan efek positif terhadap pencegahan stroke, walaupun hasil studi dalam area
ini masih terbatas. Dalam suatu studi ACCESS ( Acute Candesartan Cilexetil therapy in Stroke
Survivors) memperlihatkan bahwa candesartan cilexetil, dengan dosis yang dititrasi sampai dosis
maksimum 16 mg/hari, memiliki toleransi yang baik pada pasien dengan serangan stroke akut.
ACCESS di design secara random, double-blind, dikontrol dengan placebo untuk menilai
keamanannya untuk menurunkan tekanan darah pada awal serangan stroke. Candesartan cilexetil
diberikan sebagai terapi selama minggu pertama setelah serangan stroke iskemik secara
signifikan akan memperbaiki morbiditas dan mortalitas dibandingkan dengan placebo.
2.

Hipertensi

Pada terapi prehipertensi, pemberian obat ini dapat mengurangi risiko hipertensi yang dibuktikan
dalam studi 4 tahun yang dinamakan Trial of Preventing Hypertension (TROPHY). Dalam
setting studi tersebut, selama 2 tahun terapi, pasien yang diberi candesartan cilexetil 16 mg sekali
sehari ternyata dapat menunda terjadinya onset hipertensi tahap 1 setelah obat tersebut
dihentikan. Secara substansial, juga didapatkan hasil bahwa candesartan cilexetil menekan onset
hipertensi tahap 1 selama dua tahun terapi dan memperpanjang periode bebas hipertensi selama
studi. Hasil studi ini telah dipublikasikan di New England Journal Medical Maret 2006.
Pada terapi hipertensi, inilah data yang didapat dari studi Candesartan Antihypertensive Survival
Evaluation in Japan (CASE-J). Studi ini mengungkapkan efikasi obat dalam mengurangi
mortalitas dan morbiditas kardiovaskular pada pasien hipertensi berisiko tinggi dengan
membandingkan candesartan dan amlodipine, antihipertensi golongan kalsium antagonis yang
banyak digunakan. Studi dilakukan di Jepang selama 3 tahun atau lebih. Subjek dalam studi ini
memiliki lebih dari satu faktor risiko berikut : memiliki tekanan darah sistolik > 180 dan/- atau
110 mmHg, memiliki diabete tipe 2, risiko serebrovaskular, risiko penyakit ginjal dan vaskular.
Hasilnya, candesartan dan amlodipine secara ekual dapat mengurangi kejadian
kardiovaskular pada pasien hipertensi dengan risiko tinggi dengan manajemen tekanan
darah yang ketat yaitu <140 b="b" mmhg.="mmhg."> Candesartan ternyata lebih
menekan progresi disfungsi ginjal pada pasien yang mengalami gangguan ginjal,
mengurangi mortalitas total pada pasin obesitas dan mencegah onset diabetes dibanding
amlodipine.Penurunan yang lebih besar secara signifikan pada nilai left ventricular mass
index (LVMI) juga ditemui pada kelompok candesartan dibanding kelompok
amlodipine. Candesartan lebih efektif dibandingkan amlodipine dalam mencegah
perburukan fungsi ginjal pada pasien CKD.
Diantara ARB, candesartan bersifat poten, selektivitas tinggi, (AT1). Karena ikatannya yang
kuat, dan disosiasi lama dari reseptor, candesartan memiliki efek antihipertensif yang kuat,
tergantung dosis, dan efek antihipertensifnya lama. Candesartan tidak mempengaruhi
homeostasis glukosa atau profil lipid serum dan efektif dalam menurunkan tekanan darah dan
microalbuminuria pada pasien hipertensi dengan diabetes tipe 2 (Ramzi,2007).
3. Nefropati diabetes
Peningkatan tekanan darah sistolik berubungan dengan komplikasi dari DM, dan juga terdapat
hubungan antara perkembangan penyakit ginjal dengan tekanan darah pada pasien dengan DM
tipe II. Beberapa studi yang dilakukan menunjukkan keuntungan secara klinik pemberian ARB
secara monoterapi atau kombinasi dengan obat antihipertensi lainnya untuk mengurangi
mikroalbuminuria dan proteinuria serta memperlambat terjadinya nefropati.

Pada diabetes akan terjadi pelebaran membran basal glomerulus, mungkin akan mencapai 3
sampai 4 kali lipat dari ukuran normal. Ini berhubungan dengan berkurangnya integritas
membrane glomerulus dan terganggu kemmpuannya bekerja sebagai saringan protein.
Mikroalbuminuria merupakan tanda kerusakan ginjal pada pasien dengan atau tanpa diabetes dan
memprediksikan kerusakan cardiovaskular serta terjadinya resiko kematian. Hubungan antara
eksresi albumin dan resiko cardiorenal merupakan bagian dari rangkaian dan adanya hubungan
respon-dosis antara derjat albuminuria dan risiko cardiovascular. Peningkatan laju dari ekresi
albumin di urin memprediksikan adanya kerusakan organ target, tidak hanya terjadinya nefropati
pada ginjal tapi juga kerusakan ventrikel kiri jantung dan infark miokardium, dan stroke pada
otak. Terapi hipertensi dengan ACE inhibitor dan ARB merupakan landasan utama dalam
menangani mikroalbuminuria, sama baiknya pada tahap lanjut albuminuria klinik pada pasien
diabetes tipe 1 dan tipe 2. Ada penurunan albuminuria dan tekanan darah secara signfikan pada
penerima candesartan dalam 3 dosis berbeda dibandingkan plasebo. Rata-rata penurunan
albuminuria adalah 33% untuk candesartan 8 mg, 59% untuk candesartan 16 mg, dan 52% untuk
candesartan 32 mg, dibandingkan plasebo. Albuminuria berkurang secara signifikan pada dua
dosis tertinggi candesartan dibandingkan dosis terendah. Kemampuan system renin angiostensin
untuk menghambat, mencegah atau menunda perkembangan nefropati dan disfungsi ginjal cukup
baik, karena system renal angiostensin memainkan peranan kritis pada perkembangan penyakit
ginjal kronis. Karena itu, dalam sebuah guideline, ARB merupakan terapi yang tepat dan efisien
pada pasien dengan hipertensi dan DM dari tahap awal penyakit. Penghambatan reseptor
angiotensin II oleh AT1-receptor blocker bisa memberikan penekanan yang besar terhadap efek
angitensin II yang disebabkan oleh reseptor angiotensin I dan ini juga mungkin dilakukan oleh
ACE inhibitor. Angiotensin II mempengaruhi pertumbuhan sel dan apoptosis, inflamasi, fibrosis
dan koagulasi. Penghambatan system renin angiotensin akan menghambat efek patofisiologi dan
memberikan keuntungan pada DM dengan nefropati diabetes untuk menurunkan tekanan darah.
4. Retinopati diabetes
Retinopati merupakan komplikasi yang umum terjadi pada diabetes dan bisa menyebabkan
kebutaan. Studi DIRECT (diabetic retinopathy Candesartan Trials) yang dirancang untuk melihat
apakah terapi candesartan cilexetil efektif untuk mencegah perkembangan retinopati diabetes.
Sebanyak 5000 pasien diikuti selama 3 tahun pada satu dari 3 kelompok acak, double blind,
menggunakan placebo sebagai control pada pasien dengan DM tipe I tanpa diabetes retinopati,
pasien dengan DM tipe I dan tipe II dengan retinopati diabetes. Pasien secara random akan
menerima candesartan cilexetil 16-32 mg/hari atau placebo. Hasil yang positif pada studi
DIRECT akan menjadi perkmbangan yang sangat bernilai pada penanganan pasien dengan
diabetes
5. Pencegahan terhadap new onset DM

Penemuan terakhir terhadap perlambatan laju yang signifikan pada new-onset DM antara
penerima ARB pada beberapa penelitian yang menunjukkan efek ARB yang beragam terhadap
resistensi insulin. Candesartan mengurangi resiko new-onset DM pada studi SCOPE dan 22%
pada studi CHARM.
Dalam studi EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes Mellitus
(EUCLID) menunjukkan hubungan antara system renin angiotensin dalam terjadinya retinopati
diabetes. Candesartan cilexetil merupakan antagonis reseptor angiotensin II yang sangat poten
yang memiliki efek menguntungkan terhadap hipertensi dan jantung, ginjal dan penyakit
serebrovaskular.
Anlisis pos hoc uji klinik telah menyarankan bahwa penghambatan system RAA bisa
menurunkan onset DM. penghambatan RAAS meningkatkan pengiriman insulin dan glukosa ke
otot skeletat peripheral atau meningkatkan pelepasan insulin atau insulin responsive,
kemungkinan kedua meningkatkan konsentrasi kalium plasma, yang menyebabkan
meningkatnya sensitivitas insulin. Candesartan mengurangi jumlah pasien yang berkembang
menjadi DM (Zeeshan,2011)
6. Memperbaiki resistensi insulin perifer
Terapi dengan ACE inhibitor dan ARBs dapat memperbaiki resistensi insulin perifer pada hewan
dan secara klinik. Mekanisme kenapa penghambatan system renin angiostensin aldosteron
mempunyai efek yang menguntungkan dan berespon terhadap insulin belum secara utuh
dimengerti. Perubahan sensitivitas insulin pada perifer setelah terapi dengan ARBs atau ACEi
kemungkinan terjadi karena perubahan aliran darah local menuju ketempat pengambilan glukosa.
Tetapi efek non hemodynamic juga dilaporkan. Pada tikus tipe Zucker yang obesitas,
menunjukkan bahwa pemberian ARBs yang lama akan menghasilkan peningkatan yang
signifikan dari kerja GLUT-4 pada otot polos, pengurangan asam lemak plasma dan peningkatan
respon terhadap insulin. Disamping itu, juga terjadi peningkatan aktifitas heksokinase, enzim
penting dalam metabolisme glukosa pada otot polos.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa ARB menginduksi peroxisome proliferators-activated
receptor (PPAR) yang berperan dalam mekanisme insulin sensitizing/ antidiabetik efek dan
kemungkinan mencegah dan mengobati diabetes dan penyakit kardiovaskuler pada populasi
dengan resiko besar.