Definisi Hiperlipidemia
Hiperlipidemia (Hyperlipoproteinemia) adalah tingginya kadar lemak
(Kolestrol, trigliserida maupun keduanya) dalam darah. Lemak (disebut juga lipid)
adalah zat yang kaya energi, yang berfungsi sebagai sumber enrgi utama untuk proses
metabolisme tubuh. Lemak diproleh dari makanan atau dibentuk di dalam tubuh,
terutama di hati dan bisa disimpan didalam sel-sel lemak untuk digunakan di
kemudian hari. Sel-sel lemak juga melindungi tubuh dari dingin dan membantu
melindungi tubuh terhadap cedera.
Lemak merupakan komponen penting dari selaput sel, selubung saraf yang
membungkus sel-sel saraf serta empedu, 2 lemak utama dalam darah adalah koleterol
dan trigliserida. Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu sehingga bisa
mengikuti aliran darah, gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein.
Liprotein yang utama adalah :
- Kilomikron
- VLDL (Very low density lipoproteins)
- LDL (Low density lipoproteins)
- HDL (High density lipoproteins)
2. Jenis-jenis Hpierlipidemia
A. STATIN
Statin (atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin dan simvastatin)
menghambat secara kompetitif koenzim 3-hidroksi-3-metilglutaril (HMG
CoA) reduktase, yakni enzim yang berperan pada sintesis kolesterol, terutama
dalam hati. Obat-obat ini lebih efektif dibandingkan obat-obat hipolipidemia
lainnya dalam menurunkan kolesterol-LDL tetapi kurang efektif dibanding
fibrat dalam menurunkan trigliserida.
Statin dapat mengurangi serangan penyakit kardiovaskular dan angka
kematian pada orang dewasa, berapapun kadar kolesterol awal. Statin harus
dipertimbangkan untuk semua pasien, termasuk untuk orangtua, dengan gejala
penyakit kardiovaskular seperti penyakit jantung koroner (termasuk riwayat
angina atau infark miokard akut), penyakit arteri oklusif (termasuk penyakit
vaskuler perifer, stroke tanpa perdarahan, atau serangan iskemik transien).
Contoh Obat Statin :
1) Atorvastatin
Indikasi :
Sebagai terapi tambahan pada diet untuk mengurangi peningkatan
kolesterol total, c-LDL, apolipoprotein B dan trigliserida pada pasien
dengan hiperkolesterolemia primer; kombinasi hiperlipidemia;
hiperkolesteolemia heterozigous dan homozigous familial ketika
respon terhadap diet dan pengukuran non farmakologi lainnya tidak
mencukupi. Pada pasien pediatrik (10-17 tahun): sebagai terapi
tambahan pada diet untuk mengurangi kadar kolesterol total, c-LDL
dan Apo-B pada laki-laki dan wanita yang telah mengalami menstruasi,
usia 10-17 tahun, dengan hiperkolesteolemia heterozigous dan
homozigous familial jika setelah trial yang cukup dari terapi diet,
diketahui :
2) Rosuvastatin
Indikasi :
Hiperkolesterol Primer (tipe IIa termasuk heterozigot familial) atau
dislipidemia campuran (tipe IIb) sebagai terapi tambahan jika upaya
diet dan olah raga tidak mencukupi.
Efek Samping :
sakit kepala, pusing, asthenia proteinuria, nyeri otot, konstipasi, mual,
nyeri abdomen, jarang terjadi proteinuria, kuning, artralgia, jaundice,
polineuropati. Rhabdomiolisis pernah dilaporkan pada pengunaan dosis
80 mg.
Mekanisme Kerja :
1. Inhibisi HMG-CoA Reductase:
Rosuvastatin menghambat enzim HMG-CoA reductase, yang
merupakan langkah kunci dalam jalur biosintesis kolesterol di
hati.
Dengan menghambat HMG-CoA reductase, rosuvastatin
mengurangi produksi kolesterol di hati.
2. Stimulasi Reseptor LDL (Low-Density Lipoprotein):
Penurunan kadar kolesterol dalam hati akibat penghambatan
HMG-CoA reductase mengakibatkan peningkatan ekspresi
reseptor LDL di permukaan sel hati.
Dengan meningkatnya jumlah reseptor LDL, hati dapat lebih
efektif mengambil LDL dari darah, yang pada gilirannya
mengurangi kadar LDL dalam sirkulasi.
3. Penurunan Kolesterol LDL:
Mekanisme kerja utama rosuvastatin adalah menurunkan kadar
kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL), yang sering disebut
sebagai "kolesterol jahat." Penurunan ini dapat membantu
mengurangi risiko penyakit kardiovaskular.
4. Peningkatan Kolesterol HDL (High-Density Lipoprotein):
Selain menurunkan LDL, rosuvastatin juga dapat memiliki efek
peningkatan kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL),
yang sering disebut sebagai "kolesterol baik." Kolesterol HDL
membantu mengangkut kolesterol dari pembuluh darah kembali
ke hati untuk pengeluaran.
5. Efek Antiinflamasi dan Stabilisasi Plak Aterosklerotik:
Seperti obat statin lainnya, rosuvastatin juga memiliki beberapa
efek antiinflamasi dan dapat membantu dalam stabilisasi plak
aterosklerotik pada dinding pembuluh darah. Ini dapat
berkontribusi pada pengurangan risiko peristiwa kardiovaskular.
B. FIBRAT
Bezafibrat, siprofibrat, fenofibrat, gemfibrosil bekerja terutama untuk
menurunkan kadar trigliserida serum. Obat-obat ini mempunyai efek yang
berbeda-beda terhadap kolesterol-LDL. Meskipun fibrat dapat menurunkan
risiko kejadian penyakit jantung koroner pada pasien dengan kolesterol HDL
rendah atau yang kadar trigliseridanya tinggi, statin harus menjadi obat pilihan
pertama. Fibrat dapat dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama pada pasien
di mana kadar trigliserida serum lebih besar dari 10 mmol/L.
Fibrat dapat menyebabkan sindrom menyerupai miositis, terutama apabila
fungsi ginjal pasien terganggu. Juga, kombinasi fibrat dengan statin
meningkatkan risiko efek pada otot (terutama rabdomiolisis) dan harus
digunakan dengan hati-hati dan sebaiknya dilakukan pemantauan fungsi ginjal
dan kreatinin kinase. Gemfibrosil dan statin tidak boleh digunakan secara
bersamaan. Fibrat
Bezafibrat, siprofibrat, fenofibrat, gemfibrosil bekerja terutama untuk
menurunkan kadar trigliserida serum. Obat-obat ini mempunyai efek yang
berbeda-beda terhadap kolesterol-LDL. Meskipun fibrat dapat menurunkan
risiko kejadian penyakit jantung koroner pada pasien dengan kolesterol HDL
rendah atau yang kadar trigliseridanya tinggi, statin harus menjadi obat pilihan
pertama. Fibrat dapat dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama pada pasien
di mana kadar trigliserida serum lebih besar dari 10 mmol/L.
Fibrat dapat menyebabkan sindrom menyerupai miositis, terutama apabila
fungsi ginjal pasien terganggu. Juga, kombinasi fibrat dengan statin
meningkatkan risiko efek pada otot (terutama rabdomiolisis) dan harus
digunakan dengan hati-hati dan sebaiknya dilakukan pemantauan fungsi ginjal
dan kreatinin kinase. Gemfibrosil dan statin tidak boleh digunakan secara
bersamaan.
Contoh Obat Fibrat :
1) Fenofibrate
Indikasi:
Hiperlipidemia Tipe Ila, IIb, III, IV, dan V pada pasien yang tidak
merespons dengan cukup terhadap diet dan tindakan-tindakan lain yang
sesuai.
Efek Samping:
Saluran cerna (mual, anoreksia, nyeri lambung), pruritus, ruam kulit,
urtikaria, impotensi; juga sakit kepala, pusing, vertigo, letih, rambut
rontok; miotoksisitas (dengan miastenia atau mialgia) risiko khusus
pada gangguan ginjal (lihat pada Peringatan).
Mekanisme Kerja :
1. Aktivasi Reseptor PPAR-α (Peroxisome Proliferator-Activated
Receptor Alpha):
Fenofibrate bekerja dengan mengaktifkan reseptor PPAR-α,
yang terdapat pada inti sel dalam jaringan hati dan otot.
Aktivasi reseptor PPAR-α merangsang produksi enzim
lipoprotein lipase (LPL). LPL membantu dalam pemecahan
trigliserida yang terdapat dalam lipoprotein, seperti
chylomicron dan very low-density lipoprotein (VLDL), menjadi
asam lemak bebas dan gliserol.
2. Peningkatan Lipoprotein Lipase (LPL):
Lipoprotein lipase (LPL) adalah enzim yang berperan penting
dalam metabolisme lipid. Peningkatan aktivitas LPL
menyebabkan pemecahan trigliserida, sehingga mengurangi
kadar trigliserida dalam darah.
3. Penurunan Produksi VLDL dan Kenaikan Produksi HDL:
Melalui aktivasi PPAR-α, fenofibrate mengurangi produksi very
low-density lipoprotein (VLDL) di hati. VLDL adalah
lipoprotein yang membawa trigliserida dan kolesterol.
Fenofibrate juga dapat meningkatkan produksi high-density
lipoprotein (HDL), yang membantu dalam mengangkut
kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hati.
4. Penurunan Kadar Trigliserida:
Secara keseluruhan, mekanisme kerja fenofibrate menyebabkan
penurunan kadar trigliserida dalam darah, yang dapat
mengurangi risiko penyakit kardiovaskular.
2) Gemfibrozil
Indikasi :
Pencegahan primer penyakit jantung koroner pada pria usia 40-55
tahun dengan hiperlipidemia yang tidak merespons dengan baik
terhadap diet. Hiperkolesterolemia dengan dislipidemia dan
hipertrigliseridemia, atau dengan klasifikasi Fredrickson tipe IIa,
IIb, dan IV. Terapi hiperlipidemia lain, seperti: Fredrickson tipe III
dan V, dislipidemia akibat diabetes, dan xantoma akibat
dislipidemia.
Efek Samping :
Sangat umum: gangguan saluran cerna, dispepsia. Umum: nyeri
abdomen, apendisitis akut, diare, lelah, mual/muntah, eksim, ruam,
vertigo, konstipasi, sakit kepala. Tidak umum: fibrilasi atrium.
Tidak diketahui frekuensinya: ikterus kolestatik, pankreatitis,
pusing, kantuk, paraestesia, neuritis perifer, penurunan libido,
depresi, pandangan kabur, impotensi, artralgia, sinovitis, mialgia,
miopati, miastenia, nyeri pada ekstremitas, rabdomiolisis,
dermatitis eksfoliatif, dermatitis, pruritus, angiodema, urtikaria,
udem laring, fotosensitivitas, alopesia, kolesistitis.
Mekanisme Kerja
1. Aktivasi Reseptor PPAR-α (Peroxisome Proliferator-Activated
Receptor Alpha):
Gemfibrozil bekerja dengan mengaktifkan reseptor PPAR-α,
yang terdapat pada inti sel dalam jaringan hati dan otot.
Aktivasi reseptor PPAR-α merangsang produksi enzim
lipoprotein lipase (LPL). LPL membantu dalam pemecahan
trigliserida yang terdapat dalam lipoprotein, seperti
chylomicron dan very low-density lipoprotein (VLDL),
menjadi asam lemak bebas dan gliserol.
2. Peningkatan Lipoprotein Lipase (LPL):
Lipoprotein lipase (LPL) adalah enzim yang berperan
penting dalam metabolisme lipid. Peningkatan aktivitas
LPL menyebabkan pemecahan trigliserida, sehingga
mengurangi kadar trigliserida dalam darah.
3. Penurunan Produksi VLDL dan Kenaikan Produksi HDL:
Melalui aktivasi PPAR-α, gemfibrozil mengurangi produksi
very low-density lipoprotein (VLDL) di hati. VLDL adalah
lipoprotein yang membawa trigliserida dan kolesterol.
Gemfibrozil juga dapat meningkatkan produksi high-density
lipoprotein (HDL), yang membantu dalam mengangkut
kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hati.
4. Penurunan Kadar Trigliserida:
Secara keseluruhan, mekanisme kerja gemfibrozil
menyebabkan penurunan kadar trigliserida dalam darah,
yang dapat mengurangi risiko penyakit kardiovaskular.
C. EZETIMIB
Ezetimib menghambat absorpsi kolesterol pada saluran cerna. Obat ini
digunakan sebagai tambahan untuk manipulasi diet pada pasien dengan
hiperkolesterolemia primer dalam kombinasi dengan statin atau secara tunggal
(jika statin tidak mencukupi), pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial
dalam kombinasi dengan statin dan pada pasien dengan sitosterolemia familial
(fitosterolemia). Jika ezetimib digunakan dalam kombinasi dengan statin
risiko rabdomiolisis dapat meningkat.
Contoh Obat Ezetimib:
1) Ezetimibe (Ezetrol)
Indikasi :
Hiperkolesterolemia primer, diberikan tunggal atau kombinasi dengan
inhibitor HMG-CoA reduktase (statin), dan Homozygous Familial
hiperkolesterolemia, kombinasi dengan statin.
Efek Samping :
Gangguan saluran pencernaan, sakit kepala, lemas, mialgia.
Mekanisme Kerja :
1. Hambatan Penyerapan Kolesterol di Usus Halus:
Ezetimibe bekerja pada saluran pencernaan, khususnya di usus
halus.
Obat ini menghambat protein transport NPC1L1 (Niemann-Pick
C1-Like 1) di membran usus. NPC1L1 berperan dalam
penyerapan kolesterol dari makanan dan kolesterol yang disekresi
oleh hati.
Reduksi Kolesterol yang Diserap dari Usus ke Dalam Sirkulasi
Darah:
2. Dengan menghambat fungsi NPC1L1, ezetimibe mengurangi
penyerapan kolesterol dari saluran pencernaan ke dalam sirkulasi
darah.
Reduksi penyerapan ini menyebabkan penurunan kadar kolesterol
dalam darah, terutama kolesterol LDL.
3. Efek Peningkatan Ekspresi Reseptor LDL (LDL Receptor):
Penurunan kadar kolesterol dalam darah, khususnya LDL,
merangsang hati untuk meningkatkan ekspresi reseptor LDL.
Peningkatan ekspresi reseptor LDL mempercepat penghapusan
LDL dari sirkulasi darah, sehingga menurunkan konsentrasi
kolesterol LDL.
4. Efek Peningkatan Kolesterol High-Density Lipoprotein (HDL):
Ezetimibe juga dapat menunjukkan efek positif pada peningkatan
kolesterol high-density lipoprotein (HDL), yang sering disebut
sebagai "kolesterol baik."
D. ASAM NIKOTINAT
Manfaat asam nikotinat dibatasi oleh efek sampingnya, terutama vasodilatasi.
Pada dosis 1,5 sampai dengan 3 gram per hari asam nikotinat dapat
menurunkan kadar kolesterol dan trigliserida dengan menghambat sintesisnya.
Asam nikotinat juga meningkatkan kolesterol HDL. Asam nikotinat
disarankan untuk digunakan bersama dengan statin apabila statin tunggal tidak
cukup untuk mengendalikan dislipidemia (Kolesterol LDL meningkat,
trigliseridemia, dan kolesterol HDL rendah); asam nikotinat juga dapat
digunakan sebagai pengobatan tunggal apabila pasien tidak dapat mentoleransi
statin (pengobatan dislipidemia, termasuk penggunaan kombinasi obat, lihat
bagian 2.10).
Asipimoks memperlihatkan efek samping yang lebih sedikit, tetapi mungkin
kurang efektif dalam menurunkan kadar lipid.
Contoh Obat Asam Nikotinat :
1) Indikasi:
Terapi tambahan pada upaya diet dan olah raga tidak merespon dengan
cukup, dengan menurunkan kadar TC, LDL-C, Apo B dan TG, dan
meningkatkan HDL-C pada pasien dengan hiperkolesterolemia
(heterozigot familial dan non familial) dan mixed dyslipidemia
(Frederickson Type IIa dan IIb).
2) Efek Samping:
Paling sering: flushing episode (rasa hangat, kemerahan, gatal dan mati
rasa/tingling), diare, mual, muntah, sakit perut, dispepsia, pruritus,
ruam kulit.
3) Mekanisme Kerja
Mekanisme kerja utama asam nikotinat melibatkan pengaruhnya
terhadap sintesis lipid dan metabolisme energi. Berikut adalah
beberapa aspek utama mekanisme kerja asam nikotinat:
a. Inhibisi Lipolisis di Jaringan Adiposa:
Asam nikotinat dapat menghambat lipolisis, yaitu pemecahan
trigliserida menjadi asam lemak bebas dan gliserol di jaringan
adiposa (lemak).
Ini menyebabkan penurunan kadar asam lemak bebas dalam
darah, yang kemudian dapat mengurangi sintesis trigliserida dan
VLDL (very low-density lipoprotein) di hati.
b. Pengurangan Produksi VLDL dan LDL:
Dengan mengurangi kadar asam lemak bebas yang dapat
digunakan untuk sintesis VLDL, asam nikotinat dapat
mengurangi produksi VLDL oleh hati.
Hal ini dapat mengurangi kadar kolesterol LDL (low-density
lipoprotein) dalam darah, karena VLDL dapat diubah menjadi
LDL.
c. Peningkatan Ekspresi Reseptor LDL (LDL Receptor):
Asam nikotinat dapat meningkatkan ekspresi reseptor LDL di
hati.
Peningkatan ekspresi reseptor LDL mempercepat penghapusan
LDL dari sirkulasi darah, sehingga menurunkan konsentrasi
kolesterol LDL.
d. Peningkatan Kolesterol HDL:
Asam nikotinat dapat meningkatkan kadar kolesterol high-
density lipoprotein (HDL) atau "kolesterol baik."
Ini dapat terjadi dengan mengurangi transfer asam lemak bebas
dari jaringan ke dalam HDL, yang membantu meningkatkan
kemampuan HDL untuk mengangkut kolesterol dari jaringan
perifer kembali ke hati.
e. Efek pada Metabolisme Energi:
Asam nikotinat juga berperan dalam metabolisme energi,
terutama melalui peran sebagai koenzim dalam proses oksidasi
dan fosforilasi.
Peningkatan aktivitas enzim-enzim yang terlibat dalam
metabolisme energi dapat berkontribusi pada efek positif asam
nikotinat terhadap profil lipid dan kesehatan kardiovaskular.
3. Farmakokinetik
Farmakokinetik beberapa obat yang umum digunakan untuk mengurangi kadar
kolesterol:
1. Statins (atorvastatin, simvastatin, dll.):
Absorpsi: Diserap melalui saluran pencernaan dengan berbagai tingkat.
Distribusi: Disebar ke jaringan tubuh, terutama hati di mana obat ini bekerja.
Metabolisme: Diubah oleh hati melalui proses metabolisme.
Eliminasi: Diekskresikan melalui hati dan sebagian besar melalui urine.
2. Fibrat (gemfibrozil, fenofibrate, dll.):
Absorpsi: Diserap melalui saluran pencernaan dengan berbagai tingkat.
Distribusi: Disebar ke jaringan tubuh, terutama hati dan sistem vaskular.
Metabolisme: Diubah oleh hati melalui proses metabolisme.
Eliminasi: Diekskresikan melalui hati dan sebagian besar melalui urine.
3. Cholestyramine (pengikat asam empedu):
Absorpsi: Tidak diserap secara signifikan oleh tubuh. Bekerja di saluran
pencernaan.
Distribusi: Tidak didistribusikan ke jaringan tubuh.
Metabolisme: Tidak mengalami metabolisme dalam tubuh.
Eliminasi: Diekskresikan melalui tinja.
Setiap obat memiliki jalur farmakokinetik yang berbeda dan pengaruh yang berbeda
terhadap tubuh. Penting untuk memahami cara tubuh memproses obat untuk
memahami bagaimana obat tersebut bekerja dalam menangani hiperlipidemia dan
dampaknya pada tubuh. Namun, hal ini adalah sebagian contoh umum dan ada
variasi tergantung pada setiap individu dan obat yang digunakan.
4. Farmakodinamik
Farmakodinamik dalam konteks hiperlipidemia berkaitan dengan cara obat-obatan
mempengaruhi tubuh untuk mengatur kadar lemak, khususnya kolesterol dan
trigliserida dalam darah. Berikut adalah beberapa mekanisme farmakodinamik dari
obat-obatan yang digunakan untuk mengelola hiperlipidemia:
1. Statin: Obat ini menghambat enzim yang diperlukan untuk produksi kolesterol
dalam hati. Mereka menurunkan kadar kolesterol, terutama LDL (kolesterol
jahat), dan secara tidak langsung dapat meningkatkan kadar HDL (kolesterol
baik).
2. Fibrat: Obat ini bekerja dengan meningkatkan aktivitas enzim yang membantu
dalam metabolisme trigliserida dan juga dapat sedikit meningkatkan kadar
HDL.
3. Pengikat asam empedu (seperti Cholestyramine): Obat ini bekerja dengan
mengikat asam empedu di saluran pencernaan. Ini menyebabkan peningkatan
penggunaan kolesterol oleh tubuh untuk memproduksi lebih banyak asam
empedu, yang akhirnya menurunkan kadar kolesterol darah.
4. Inhibitor PCSK9: Obat-obatan ini membantu dalam meningkatkan jumlah
reseptor hati yang dapat menghilangkan kolesterol dari darah, menurunkan
kadar kolesterol, terutama LDL.
5. Asam lemak omega-3: Mereka dapat membantu menurunkan kadar trigliserida
dalam darah.