1

32. TERAPI OBAT PADA GANGGUAN LIPID

Lipoprotein dikelompokkan sebagai (a) kilomikron, (b) lipoprotein dengan

densitas sangat rendah (VLDL), (c) lipoprotein dengan densitas sedang (IDL), (d)
lipoprotein dengan densitas rendah (LDL), (e) lipoprotein dengan densitas tinggi
(HDL) (lihat Tabel 58-2). Hiperkolesterolemia dapat terjadi dari peningkatan
konsentrasi beberapa bentuk lipoprotein ini di dalam plasma. Peningkatan
konsentrasi kolesterol total dan kolesterol LDL plasma, dan penurunan
konsentrasi kolesterol HDL plasma terkait dengan peningkatan risiko penyakit
kardiovaskuler. Konsentrasi kolesterol total dan kolesterol LDL plasma yang lebih
rendah menurunkan risiko kejadian koroner pada pasien dengan dan tanpa
penyakit arteri koronaria (coronary artery disease) (CAD) (Downs dkk., 1998;
Steinberg dan Gotto, 1999). Karena LDL merupakan lipoprotein pembawa
kolesterol yang utama di dalam plasma, terdapat hubungan yang dapat diprediksi
antara peningkatan konsentrasi kolesterol LDL plasma dan aterosklerosis yang
dipercepat. Penurunan konsentrasi kolesterol plasma menghambat progresi dari
plak arteri koronaria dan menaikkan regresinya.

Penghilangan kolesterol LDL dari plasma, dan pengendalian konsentrasi

kolesterol plasma, terjadi terutama dengan pengikatan pada reseptor LDL di
permukaan sel-sel hepar. Reseptor ini menyelubungi dan menginternalisasi
kolesterol LDL dengan endositosis dimana enzim hidrolitik lisosom kemudian
mengerahkan efek reseptor tersebut. Sintesis reseptor ini ditentukan secara
genetik, dengan satu gen dari setiap orang tua. Warisan satu gen nonfungsional
dan satu gen normal (heterozigot) untuk reseptor LDL menghasilkan kadar
kolesterol plasma sekitar dua kali dari kadar normal. Kejadian hiperkolesterolemia
familial heterozigot sekitar 1 dari 500 orang, dan orang yang terkena gangguan ini
cenderung akan berkembang menjadi CAD lebih dini. Keadaan yang lebih jarang
yaitu hiperkolesterolemia familial homozigot, yang mana gen abnormal
diturunkan dari kedua orang tua, konsentrasi kolesterol plasma sekitar empat kali
 2

dari konsentrasi normal, dan kemungkinan besar dengan aterosklerosis dini.

Konsentrasi kolesterol HDL plasma yang tinggi merupakan faktor protektif yang
sangat kuat terhadap perkembangan CAD karena HDL penting untuk
pengambilan kolesterol dari sel dan jaringan (reverse transport kolesterol)
(Fielding, 1992).

Diperkirakan bahwa 15% sampai 20% populasi mengalami

hiperkolesterolemia. Pedoman untuk pengobatan pasien dengan konsentrasi
kolesterol total plasma yang meningkat terfokus pada intervensi untuk
menurunkan kolesterol LDL (Tabel 32-1) (Executive Summary, 2001). Pilihan
obat atau obat-obatan untuk mengobati gangguan lipid berpedoman pada kadar
trigliserida plasma pasien (Tabel 32-2) (Havel dan Rapaport, 1995; Fortmann dan
Maron, 1998). Efek samping, biaya, dan kenyamanan juga mempengaruhi
pemilihan obat. Regulasi diet (penghindaran makanan tinggi kolesterol atau lemak
jenuh hewani), latihan, dan penurunan berat badan merupakan komponen penting
beberapa terapi obat yang dirancang untuk menurunkan konsentrasi lipid plasma.

OBAT-OBATAN UNTUK PENGOBATAN PENINGKATAN

KONSENTRASI KOLESTEROL LIPOPROTEIN DENSITAS RENDAH
PLASMA

Obat-obatan untuk pengobatan dari konsentrasi kolesterol LDL yang meningkat

bekerja dengan beberapa mekanisme, termasuk pengikatan asam empedu di usus,
inhibisi enzim yang membatasi kecepatan (rate-limiting-enzyme) dari sintesis
kolesterol (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase [HMG CoA
reductase]), inhibisi lipolisis di jaringan adipose, dan efek antioksidan (Havel dan
Rapaport, 1995). Sering terdapat efek terapi yang tidak adekuat pada dosis yang
dapat ditolerir dan terkadang kejadian efek samping yang tinggi. Regulasi diet dan
penurunan berat badan harus kontinu, karena efek dari diet dan obat-obatan
merupakan tambahan.
 3

TABEL 32-1
SEDIAAN OBAT UNTUK PENGOBATAN GANGGUAN LIPID

Resin Pengikat Asam Empedu

Cholestyramine
Colestipol
Statins (HMG-CoA reductase inhibitors)
Atorvastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Simvastatin
Niasin
Fibrates
Gemfibrozil
Asam Lemak Omega-3

Resin Pengikat Asam Empedu

Resin pengikat asam empedu (sekuestran) efektif untuk pengobatan gangguan

lipid dimana kelainan primer adalah peningkatan konsentrasi kolesterol LDL
plasma dengan kadar trigliserida normal atau mendekati normal. Dua obat di
dalam kelas ini, cholestyramine dan colestipol, setara dan dapat diresepkan karena
biaya dan pilihan pasien. Obat ini memiliki potensi yang rendah terjadinya
toksisitas, dan banyak pasien dapat mentoleransi obat ini tanpa efek samping.
Kedua obat ini hanya tersedia sebagai serbuk yang harus terhidrasi sebelum
ditelan. Tidak ada penyerapan sistemik dari resin ini. Diberikan sebagai
monoterapi, resin pengikat asam empedu menurunkan 15% sampai 30%
konsentrasi plasma dalam dosis-tergantung. Konsentrasi trigliserida plasma dapat
meningkat 5% sampai 20% pada pasien yang dirawat karena peningkatan
produksi lipoprotein dengan densitas sangat rendah.
 4

TABEL 32-2
PILIHAN OBAT UNTUK PENGOBATAN GANGGUAN LIPID
Abnormalitas
Obat Tunggal Kombinasi Obat
Lipid/Lipoprotein
Lipoprotein densitas rendah Statin Statin dan Resin
meningkat
Trigliserida <200mg/dL Resin Resin dan Niasin
Niasin Statin dan Niasin

Lipoprotein densitas rendah Statin dan Niasin

meningkat
Trigliserida 200-400 mg/dL Statin Statin dan Gemfibrozil
Niasin Niasin dan Resin
Niasin dan Gemfibrozil
Trigliserida >1.000 mg/dL Niasin
Gemfibrozil Niasin dan Gemfibrozil
Asam Lemak Omega-
3
Diadaptasi dari Fortmann SP dan Maron DJ. Diagnosis dan Pengobatan Penyakti Lipid. Sci Am
Med 1998;9:11:1-20.

Cholestyramine
Cholestyramine adalah garam klorida dari pertukaran ion resin yang awalnya
digunakan untuk mengontrol pruritus pada pasien dengan konsentrasi asam
empedu plasma yang meningkat akibat kolestasis (Gambar 32-1). Resin ini
mengikat asam empedu dalam usus, mengganggu sirkulasi enterohepatik dan
meningkatkan ekskresi fekal yang meningkatkan sintesis asam empedu hati dari
tempat penyimpanan kolesterol. Hal ini meningkatkan produksi reseptor LDL hati
yang meningkatkan penyerapan kolesterol LDL dari darah dan menurunkan kadar
kolesterol LDL plasma. Aktivitas HMG CoA-reduktase juga meningkat. Resin
pengikat asam empedu dapat dikombinasikan dengan asam nikotinat, lovastatin,
gemfibrozil, atau probucol.
 5

Gambar 32-1. Cholestyramine

Efek Samping
Palatabilitas yang rendah dan konstipasi adalah keluhan umum pada pasien yang
diobati dengan cholestyramine. Asupan cairan yang tinggi bermanfaat dalam
mengurangi konstipasi. Sifat obat yang seperti pasir tersebut dapat menurunkan
kepatuhan pasien. Kemungkinan terdapat peningkatan sementara pada konsentrasi
fosfatase alkali dan transaminase di dalam plasma. Nyeri perut merupakan efek
samping yang jarang terjadi.
Karena cholestyramine adalah bentuk klorida dari pertukaran ion resin,
asidosis hiperkhloremik dapat terjadi, terutama pada pasien yang lebih muda dan
lebih kecil dalam dosis yang relatif lebih besar. Absorpsi vitamin yang larut dalam
lemak mungkin terganggu, dan hipoprothrombinemia secara teori mungkin
terjadi. Cholestyramine dapat berikatan dengan obat lain (thiazid, warfarin,
digitalis, beta-blocker) dan mengganggu absorpsi obat-obat ini. Untuk alasan ini,
obat yang lain harus diberikan setidaknya 1 jam sebelum atau 4 jam setelah
pemberian cholestyramine.

Colestipol
Colestipol adalah obat pengikat empedu dengan efek farmakologis mirip dengan
cholestyramine.

Statin
Statin adalah obat yang bekerja sebagai inhibitor dari HMG-CoA (rate-limiting
enzyme) yang mengkatalisis konversi substrat, HMG-CoA menjadi mavalonate,
yang merupakan langkah awal dan rate-limiting dalam biosintesis kolesterol.
 6

Penghambatan yang dihasilkan dari sintesis kolesterol endogen disertai dengan

penurunan (sebanyak 60%) konsentrasi kolesterol LDL plasma. Penurunan
sintesis kolesterol hepatic juga meningkatkan jumlah reseptor LDL pada
permukaan hepatosit dan dengan demikian meningkatkan lebih lanjut pemindahan
kolesterol LDL dari sirkulasi. Peningkatan HDL 10% dapat merupakan hasil dari
peningkatan sintesis apolipoprotein A-1. Konsentrasi trigliserida plasma menurun
10% menjadi 20% pada pasien yang diobati dengan statin.

Gambar 32-2. Statin

 7

Statin umumnya merupakan pilihan pertama ketika intervensi

farmakologis digunakan untuk menurunkan konsentrasi kolesterol LDL plasma.
Obat dalam kelas ini (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin)
dianggap setara dan relatif bebas dari efek samping (Gambar 32-2). Uji klinis
secara acak telah menunjukkan bahwa statin menurunkan kejadian kardiak (total
mortalitas, kematian dari infark miokard, prosedur revaskularisasi, stroke, dan
penyakit pembuluh darah perifer) pada pasien dengan atau tanpa aterosklerosis
(MRC / BHF Heart Protection Study Collaborative Group, 1999; Sachs dkk.,
1996; Shepherd dkk., 1995). Selanjutnya, penelitian angiografik telah
menunjukkan terdapat manfaat pada stenosis koroner dalam pembuluh darah natif
atau graft pada pasien yang diobati dengan statin dan juga pada pasien yang
mengalami sindrom koroner akut (Schwartz dkk, 2001). Inisiasi dini terapi statin
mengikuti infark miokard akut dianjurkan (Stenestrand dan Wallentin, 2001).

Efek Samping
Statin biasanya ditoleransi dengan keluhan yang paling umum adalah gangguan
pencernaan, kelelahan, dan sakit kepala. Waktu protrombin dapat meningkat pada
pasien yang diobati dengan warfarin. Neuropati perifer dan sindrom seperti lupus
telah dilaporkan (Knopp, 1999). Jarang tetapi merupakan efek samping yang
potensial dari terapi statin termasuk disfungsi hati dan miopati.

Disfungsi hati
Peningkatan konsentrasi aminotransferase plasma yang persisten terjadi pada
0,5% sampai 2% dari pasien yang diobati dan tergantung dosis. Penghentian obat
dianjurkan jika konsentrasi aminotransferase plasma meningkat lebih dari tiga kali
normal. Progresi menjadi kegagalan hati sangat jarang.

Miopati
Statin dan obat penurun kolesterol lainnya dapat menyebabkan miopati (biasanya
reversibel) yang ditandai dengan kelemahan otot skeletal proksimal, mialgia, dan
peningkatan konsentrasi kreatin phosphokinase plasma dan perubahan miopatik
 8

pada elektromiogram. Karena kolesterol merupakan penyusun sterol utama

membran otot skeletal, penurunan persediaan suplai kolesterol normal untuk
sintesis membran dapat meningkatkan ketidakstabilan membran, yang mengarah
ke sarcolemma tidak stabil, discharge myotonik dan, dalam keadaan lanjut tapi
jarang, rhabdomyolisis (Graham dkk., 2004). Pemulihan bertahap biasanya terjadi
ketika obat yang menyerang dihentikan. Miopati sangat mungkin terjadi pada
pasien yang mendapat terapi kombinasi dengan obat lain termasuk niasin,
gamfibrozil, siklosporin, dan eritromisin. Koadministrasi siklosporin dan
lovastatin pada pasien dengan transplantasi jantung atau ginjal dan hiperlipidemia
tampaknya meningkatkan insiden miopati dengan rhabdomyolisis.
Miopati tampaknya paling sering pada pasien yang diobati dengan
lovastatin (<5% dari pasien yang diobati) dan paling umum dengan fluvastatin.
Jarang, miopati dapat menyebabkan rhabdomyolysis dan gagal ginjal akut. Obat
yang mungkin diberikan selama anestesi belum terbukti meningkatkan kejadian
miopati yang diinduksi statin. Volume besar jus jeruk dapat menghambat aktivitas
sitokrom P-450 usus tetapi tidak jelas apakah ini berkontribusi pada risiko miopati
(Bailey dkk, 2001).

Asal dan Struktur Kimia (Gambar 32-2)

Lovastatin merupakan produk alami yang diisolasi dari strain Aspergillus terreus.
Simvastatin berasal dari sintetis suatu hasil fermentasi jamur yang sama.
Pravastatin juga berasal dari hasil fermentasi jamur. Atorvastatin dan fluvastatin
adalah obat sintetik dengan struktur yang berbeda satu sama lain dan dari tiga
statin yang berasal dari jamur.

Farmakokinetik
Statin diabsorpsi secara bervariasi dari saluran pencernaan setelah proses ingesti
per oral. Resin pengikat asam empedu dapat menurunkan absorpsi obat-obatan ini.
Lovastatin dan simvastatin adalah prodrug yang membutuhkan metabolisme
dengan membentuk asam beta-hidroksi terbuka menjadi farmakologi aktif.
Atorvastatin, fluvastatin, dan pravastatin diberikan sebagai bentuk asam beta-
 9

hidroksi yang aktif. Asupan makanan meningkatkan konsentrasi lovastatin plasma

tetapi memiliki efek minimal terhadap statin lain. Semua statin sangat mudah
terikat dengan protein dengan pengecualian pravastatin. Kecuali untuk
pravastatin, semua statin mengalami metabolisme yang luas dengan enzim hepatik
P-450. Waktu paruh eliminasinya 1 sampai 4 jam untuk semua statin kecuali
atovastatin yang memiliki waktu paruh eliminasi 14 jam (Chong dkk, 2001).
Meskipun waktu paruh eliminasi pendek, durasi efek farmakodinamik adalah
sekitar 24 jam. Hal ini merupakan sebuah pertimbangan pada periode perioperatif
ketika pasien mungkin tidak dapat menelan obat per oral. Atorvastatin dan
fluvastatin mengalami ekskresi ginjal yang minimal dan kemungkinan tidak
memerlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Dosis
pravastatin dan pada lovastatin dan simvastatin tingkat yang lebih rendah perlu
disesuaikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Statin bersifat teratogenik pada
hewan dan dengan demikian tidak dianjurkan untuk digunakan selama kehamilan.

Niasin
Niasin (asam nikotinat) adalah vitamin B-kompleks yang larut dalam air yang
menghambat sintesis VLDL di hati dengan mekanisme yang tidak diketahui.
Selain itu, niasin menghambat pelepasan asam lemak bebas dari jaringan adiposa
dan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase. Hasil dari efek ini adalah
penurunan 15% sampai 30% konsentrasi kolesterol LDL plasma yang
berhubungan dengan dosis, penurunan 20% sampai 50% pada trigliserida, dan
peningkatan 20% sampai 30% pada HDL. Niasin tidak menghasilkan perubahan
yang dapat dideteksi dalam sintesis kolesterol, juga tidak mengubah ekskresi asam
empedu.

Farmakokinetik
Niasin mudah diabsorpsi dari saluran pencernaan dan mengalami metabolisme
hepar tingkat pertama yang luas. Jalur utama dari metabolisme adalah metilasi
membentuk N-methylnicotinamide. Niasin juga mengalami konjugasi dengan
gliserin untuk menghasilkan asam nikotinurat. Metabolit mengalami ekskresi
 10

lewat ginjal dan pada dosis tinggi, niasin mengalami ekskresi melalui ginjal dalam
keadaan tidak berubah.

Efek Samping
Niasin tidak seperti resin dan statin, memiliki banyak efek samping yang dapat
membatasi kegunaannya. Efek samping yang paling umum adalah flushing pada
kulit hebat yang diinduksi prostaglandin yang terjadi pada sekitar 10% dari
pasien. Aspirin yang diberikan 30 menit sebelum ingesti niasin menurunkan
flushing, sedangkan konsumsi alkohol mencetuskan flushing. Nyeri perut, mual
dan muntah, diare, dan malaise merupakan keluhan yang umum pada pasien yang
dirawat.
Disfungsi hati berwujud sebagai peningkatan aktivitas transaminase
plasma dan ikterus kolestasis dapat terkait dengan dosis besar niasin. Meskipun
mekanisme yang mana niasin atau salah satu metabolit menyebabkan kerusakan
hati tidak diketahui, terdapat bukti yang menunjukkan hal tersebut lebih
disebabkan efek toksik langsung yang terkait dosis daripada reaksi idiosinkrasi
obat. Preparat kristalin dari niasin kurang menyebabkan hepatotoksisitas
dibandingkan preparat lepas lambat. Niasin tidak dianjurkan untuk administrasi
untuk pasien dengan penyakit hati.
Hiperglikemia dan toleransi glukosa abnormal dapat terjadi pada pasien
nondiabetes yang diobati dengan niasin. Konsentrasi asam urat plasma meningkat,
dan kejadian arthritis gout juga meningkat. Niasin dapat memperbesar vasodilatasi
dan hipotensi ortostatik yang terkait dengan obat-obatan antihipertensi. Penyakit
ulkus peptikum dapat mengalami reaktivasi akibat pemakaian niasin. Tampaknya
ada peningkatan risiko miopati otot skeletal jika obat ini diberikan dalam
kombinasi dengan statin, terutama lovastatin. Absorpsi niasin tidak terganggu
ketika terapi kombinasi dengan resin pengikat asam empedu dilakukan.

FIBRATE
Fibrate adalah derivat dari asam fibrat dan merupakan obat yang paling efektif
 11

untuk menurunkan konsentrasi trigliserida plasma. Dalam periode pasca operasi,

pengobatan dengan fibrate diulang ketika pasien terhidrasi dengan baik dan
mampu mengkonsumsi obat-obatan oral.

Gemfibrozil
Gemfibrozil adalah derivat dari asam fibrat yang merupakan obat yang paling
dapat ditorelansi dengan baik untuk pengobatan pasien dengan peningkatan
konsentrasi trigliserida plasma dengan atau tanpa bertambahnya konsentrasi
kolesterol LDL plasma (Gambar 32-3). Obat ini menghasilkan penurunan 40%
sampai 50% trigliserida plasma, peningkatan 10% sampai 35% konsentrasi HDL
yang tergantung dosis, sedangkan pengaruh pada konsentrasi LDL adalah
bervariasi. Peningkatan aktivitas lipase lipoprotein yang diinduksi obat ini
kemungkinan merupakan mekanisme efek dari gemfibrozil dalam menurunkan
trigliserida. Kerja dari fibrate ini menggambarkan aktivasi faktor transkripsi
spesifik (reseptor yang diaktivasi proliferator peroksisom) yang mengakibatkan
up-regulasi gen lipase lipoprotein dan oksidasi dari asam lemak. Induksi lipase
lipoprotein berperan dalam lipolisis dari lipoprotein yang kaya dengan trigliserida,
VLDL, dan kilomikron. Ketika konsentrasi LDL meningkat, ini dianggap
menggambarkan peningkatan katabolisme VLDL dan karenanya meningkatkan
produksi LDL. Niasin atau resin pengikat asam empedu dapat ditambahkan untuk
pengobatan jika peningkatan konsentrasi kolesterol LDL plasma lebih tinggi
daripada peningkatan yang dipandang dapat diterima.

Gambar 32-3. Gemfibrozil

Farmakokinetik
Gemfibrozil diabsorpsi dengan baik dari saluran pencernaan setelah pemberian
 12

per oral. Metabolismenya dengan oksidasi kelompok metal untuk membentuk

hydroxylmethyl dan kemudian metabolit karboksil. Ikatan proteinnya sangat
besar. Waktu paruh eliminasi gemifibrozil sekitar 15 jam, dengan sekitar 70% dari
dosis tunggal tampak tidak berubah dalam urin.

Efek Samping
Efek samping gemfibrozil yang paling umum adalah gangguan pencernaan (nyeri
perut, mual) dan sakit kepala. Gemfibrozil meningkatkan kadar kolesterol
(litogenisitas) dari empedu dan dapat meningkatkan pembentukan batu empedu.
Kejadian miopati otot skeletal dan risiko rhabdomiolisis meningkat ketika obat ini
diberikan dalam kombinasi dengan statin, terutama lovastatin. Pengaruh
antikoagulan warfarin diperkuat oleh gemfibrozil, kemungkinan menggambarkan
perpindahan gemfibrozil dari binding site di albumin. Peningkatan enzim
transaminase plasma yang ringan dapat terjadi pada pasien yang diobati.
Mengingat ketergantungan pada ekskresi ginjal untuk eliminasi dan adakalanya
meningkat dalam tes fungsi hati, mungkin lebih bijaksana untuk menghindarkan
pemberian obat ini pada pasien dengan penyakit ginjal atau hati yang sudah ada
sebelumnya. Kematian non kardiovaskuler dapat meningkat pada pasien yang
diobati (Gould dkk, 1995). Sebagai contoh, konsentrasi kolesterol plasma yang
rendah dapat menjadi predisposisi pasien terkena stroke hemoragik, terutama jika
terdapat hipertensi sistemik (Law dkk, 1994). Namun demikian, banyak dari
peningkatan kematian pada konsentrasi kolesterol plasma yang sangat rendah
disebabkan penyakit-penyakit tertentu yang menurunkan konsentrasi kolesterol.

Fenofibrate
Fenofibrate adalah sebuah prodrug yang dihidrolisis oleh esterase menjadi
metabolit aktif, asam fenofibrat. Asam fenofibrat dimetabolisme melalui
konjugasi dengan asam glukoronat yang mengalami ekskresi ginjal yang
ekstensif. Waktu paruh eliminasi fenofibrate adalah sekitar 20 jam. Absorpsi
fenofibrate meningkat bila obat ini diberikan dengan makanan. Ikatan dengan
 13

protein sekitar 99%. Peningkatan konsentrasi enzim transaminase hati di dalam

plasma lebih mungkin terjadi dengan fenofibrate daripada dengan fibrate lainnya.

Clofibrate
Clofibrate adalah derivat asam fibrat asli untuk pengobatan konsentrasi trigliserida
plasma yang meningkat. Obat ini tidak lagi dianggap sebagai obat pilihan,
terutama karena kekhawatiran terhadap efek samping non kardiovaskuler yang
dapat meningkat pada pasien yang diobati (Gould dkk, 1995). Clofibrate
merupakan pilihan pada pasien dengan hipertrigliseridemia berat yang tidak
mentolerir atau tidak peka terhadap niasin dan/atau gemfibrozil. Efek samping
dari clofibrate mirip seperti yang dijelaskan pada gemfibrozil.

ASAM LEMAK OMEGA-3 (MINYAK IKAN)

Jenis lemak yang terdapat dalam minyak ikan laut merupakan asam lemak omega-
3 yang sangat tidak jenuh. Efek utama dari asam lemak ini adalah menurunkan
konsentrasi trigliserida plasma, sedangkan efek pada konsentrasi kolesterol LDL
plasma bervariasi. Hal ini tidak jelas apakah dosis yang diperlukan menimbulkan
efek yang diinginkan pada konsentrasi trigliserida plasma. suplemen minyak ikan
tidak dianggap sebagai obat dan dengan demikian tidak diatur oleh Food and
Drug Administration di USA. Keamanan jangka panjang dari mengonsumsi
kapsul minyak ikan tidak diketahui, dan tidak ada bukti bahwa suplemen minyak
ikan mencegah penyakit jantung.