Hiperkolesterol

Drugs for treatment of hypercholesterolaemia

 Statins
Statin kadang-kadang dikelompokkan menjadi dua kelompok statis sesuai dengan
strukturnya yaitu:
1. Statin tipe 1; statin yang telah menggantikan struktur cincin dekalin yang
menyerupai statin pertama yang pernah ditemukan, mevastatin sering
diklasifikasikan sebagai tipe 1 karena hubungan strukturalnya. Statin yang
termasuk dalam tipe ini yaitu lovastatin, pravastatin, dan simvastatin.
2. Statin tipe 2; statin yang sepenuhnya sintetis dan memiliki kelompok yang lebih
besar yang terkait dengan bagian seperti HMG sering disebut sebagai statin tipe
2. Salah satu perbedaan utama antara statin tipe 1 dan tipe 2 adalah penggantian
kelompok butiril tipe 1 statin oleh kelompok fluorophenyl dari statin tipe 2.
Kelompok ini bertanggung jawab untuk interaksi kutub tambahan yang
menyebabkan pengikatan yang lebih ketat pada enzim HMGR. Statin yang
termasuk dalam grup ini adalah fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, dan
rosuvastatin.
o Mechanism of action
Umumnya, penurunan kolesterol secara signifikan dan memperbaiki aspek
klinis pasien dengan ASCVD melalui satu dosis statin yang tetap. Terdapat
hasil uji klinik 4S, 37% pasien mendapat dosis simvastatin antara 20-40 mg
untuk mencapai kadar LDL-C < 200 mg/dL. Para ahli tidak menemukan dosis
statin yang dapat menurunkan kadar LDL-C sampai <100 mg/dL atau < 70
mg/dL.
o Efficacy of cardiovascular disease prevention in clinical studies
Para ahli melihat 4 RCT, empat studi mengkonfirmasi efikasi penurunan
kolesterol pada pasien tanpa ASCVD dengan menggunakan dosis statin yang
tetap. Pada studi AFCAP-TEXCAPS, 50% naracoba menggunakan lovastatin
yang dititrasi dari 20 mg ke 40 mg/hari untuk mencapai kadar LDL-C < 100
mg/dL. Pada uji MEGA, pravastatin dititrasi dari dosis 10 mg ke 20 mg/hari
untuk mencapai kadar LDL-C < 220 mg/dL. Para ahli kembali tidak
menemukan dosis statin yang dapat menurunkan kadar LDL-C sampai < 100
mg/dL atau < 70 mg/dL.
o Adverse effects of statins
Penggunaan dari statin akan menimbulkan efek samping yang bervariasi
seperti mual atau muntah, mengantuk, pusing, kram perut, kembung, sakit
kepala, ataupun masalah dengan sistem pencernaan seperti sembelit, diare,
gangguan pencernaan atau perut kembung. Statin kadang-kadang dapat
menyebabkan pembengkakan dan nyeri tekanan pada otot, karena statin
memengaruhi protein dalam sel otot yang menurunkan pertumbuhan otot.
Teori lain adalah statin menurunkan kadar zat alami di tubuh yang disebut
koenzim Q10. Zat ini membantu otot menghasilkan energi. Dengan sedikit
energi, sel otot mungkin tidak bisa bekerja dengan baik. Salah satu dari
tindakan ini dapat menyebabkan nyeri otot, keletihan otot, dan kelemahan otot
sehingga tugas yang dulunya sederhana, seperti naik tangga atau berjalan kaki
bisa membuat tidak nyaman dan kelelahan saat menggunakan statin. Selain
itu, efek samping dari penggunaan statin yang lainnya dapat menyebabkan
peningkatan tingkat enzim yang menandakan peradangan hati. Jika
kenaikannya hanya ringan, Anda bisa terus minum obat. Jarang, jika
kenaikannya parah, Anda mungkin perlu mencoba statin yang berbeda.
o Interactions
Interaksi antar obat bisa menyebabkan perubahan farmakokinetik (PK),
farmakodinamik (PD) dari obat yang satu akibat pemberian obat lain sehingga
terjadi perubahan efek dari masing-masing obat bila diberikan secara tunggal.
Perubahan bisa terjadi pada efek yang diharapkan atau efek yang tidak
diharapkan atau timbul gejala toksik. Interaksi antar obat tersebut bisa muncul
melalui cara aditif, sinergistik atau antagonistik. Perubahan PK dalam reaksi
interaksi obat bisa terjadi karena perubahan absorpsi, distribusi, metabolisme
dan ekskresi (ADME). Faktor metabolisme obat yang paling sering terjadi
pada interaksi obat, karena pengaruh obat lain terhadap enzim pemetabolisme
sitokrom P450 (CYP450) dengan segala sub-klasnya. Obat yang menginduksi
sitokrom P450 dapat menurunkan kadar statin, sedangkan yang menghambat
CYP3A4, dapat meningkatkan risiko toksisitas karena statin berinteraksi
dengan obat terkait.
 Bile acid sequestrants
o Mechanism of action
Bile acid sequestrant adalah kelompok obat yang digunakan untuk
menurunkan kadar kolesterol jahat atau low-density lipoprotein (LDL). Bile
acid sequestrant bekerja dengan cara mengikat asam empedu yang ada di usus
dan mengeluarkannya bersama tinja. Asam empedu sendiri adalah cairan yang
diproduksi di hati menggunakan kolesterol dari darah. Cairan ini kemudian
dialirkan ke usus untuk membantu proses pencernaan makanan, terutama yang
berlemak. Normalnya, asam empedu di usus dapat diserap ke aliran darah dan
dibawa ke hati untuk digunakan kembali. Akibat berkurangnya asam empedu
yang dapat diserap di usus, hati akan mengubah lebih banyak kolesterol
menjadi asam empedu. Dengan begitu, kadar kolesterol dalam darah juga
dapat berkurang.
o Efficacy in clinical studies
Obat golongan ini hanya dapat menurunkan kadar kolesterol jahat sebesar 10–
25%. Oleh karena itu, biasanya bile acid sequestrant dikombinasikan dengan
obat lain yang juga penurun kolesterol, seperti statin atau niacin.
o Adverse effects and interactions
Efek samping bile acid sequestrant atau pengikat asam empedu tergantung
pada jenis obatnya. Namun, secara umum, ada beberapa efek samping yang
bisa terjadi setelah menggunakan obat ini, yaitu perut kambung, tidak nafsu
makan, mual, sembelit, diare, serta iritasi pada lidah, kulit, dan daerah sekitar
anus.

 Cholesterol absorption inhibitors

o Mechanism of action
Golongan obat ini bekerja dengan cara mencegah kolesterol agar tidak diserap
oleh usus. Golongan obat ini paling efektif dalam menurunkan kadar LDL di
dalam tubuh.
o Efficacy in clinical studies
 Penggunaan dari obat ini memiliki efek yang cukup baik dalam menurunkan
kadar trigliserida dan meningkatkan kadar HDL di dalam darah.

o Adverse effects and interactions

Penggunaan cholesterol absorption inhibitor ini juga dapat menimbulkan efek
samping berupa sakit perut, rasa lelah, dan otot terasa nyeri.

 PCSK 9 inhibitors
o Mechanism of action
PCSK9 akan berikatan dengan reseptor LDL yang mengakibatkan degradasi
lisosom dari reseptor LDL. PCSK9 juga menurunkan ekspresi reseptor LDL
pada sel membran yang normalnya bertugas untuk membersihkan LDL dalam
darah. Aktivitas PCSK9 yang meningkat telah dikaitkan dengan kadar LDL
yang tinggi.
o Efficacy in clinical studies
Uji klinis dengan kekuatan bukti adekuat telah menunjukkan efikasi dan
keamanan dari kedua obat ini. Risiko terkait gangguan metabolisme glukosa
yang dikhawatirkan akibat golongan obat ini juga tidak dapat dibuktikan.
Meski demikian, perhatikan risiko efek samping seperti reaksi pada lokasi
injeksi, alergi, infeksi saluran napas, dan infeksi saluran kemih.
1. Pasien dengan penyakit kardiovaskular risiko sangat tinggi yang kadar
LDL tetap ≥ 70 mg/dL meskipun telah diterapi dengan statin
dan ezetimibe maksimal.
2. Pasien usia 30-75 tahun dengan heterozygous familial
hypercholesterolemia dan kadar LDL ≥100 mg/dL meskipun telah
mendapat terapi statin dan ezetimibe maksimal.
3. Pasien usia 40-75 tahun dengan kadar LDL dasar ≥220 mg/dL yang
kemudian turun menjadi ≥ 130 mg/dL setelah diterapi dengan statin dan
ezetimibe maksimal,
o Adverse effects and interactions
Penggunaan obat-obatan inhibitor PCSK9 telah dikaitkan dengan risiko
terjadinya diabetes awitan baru dan peningkatan glukosa darah. Hal ini karena
 inhibitor PCSK9 menurunkan reseptor LDL yang dapat menyebabkan
penurunan akumulasi kolesterol di sel beta pankreas, sehingga diduga akan
mempengaruhi metabolisme glukosa dan menurunkan sekresi insulin. Meski
demikian, uji klinis yang ada tidak menunjukkan adanya perubahan kadar
glukosa darah puasa atau HbA1c pada pasien yang mengonsumsi golongan
obat ini. Selain dari efek terhadap glukosa darah, risiko efek samping dari
inhibitor PCSK9 juga perlu diperhatikan. Efek samping yang paling umum
ditemukan adalah pilek, nasofaringitis, nyeri abdomen dan myalgia. Selain itu,
karena obat ini diberikan dalam bentuk injeksi subkutan, dapat terjadi reaksi
pada lokasi injeksi. Efek lain yang pernah dilaporkan adalah infeksi saluran
kemih dan reaksi alergi.

 Nicotinic acid
Nitotinic acid (asam nikotinat) adalah bentuk vitamin B3 yang dikenal juga dengan
niasin. Dalam dunia medis, jenis vitamin ini digunakan untuk membantu menurunkan
kadar lipid dalam darah, terutama kolesterol dan trigliserida. Nicotinic acid bekerja
dengan mengurangi kadar kolesterol jahat (LDL) dan trigliserida yang dibuat oleh
hati. Selain itu, vitamin B3 ini juga mampu mencegah dan mengatasi defisiensi niasin
(pellagra).

 Drug combinations
o Statins and cholesterol absorption inhibitors
Statins dan cholesterol absorption inhibitors sama dengan obat-obatan
kolesterol lainnya, kedua obat ini juga cukup sering digunakan untuk
mengatasi kolesterol tinggi. Golongan obat ini bekerja dengan cara mencegah
kolesterol agar tidak diserap oleh usus. Golongan obat ini paling efektif dalam
menurunkan kadar LDL di dalam tubuh. Bahkan, obat ini mungkin memiliki
efek yang cukup baik dalam menurunkan kadar trigliserida dan meningkatkan
kadar HDL di dalam darah. Namun ingat untuk selalu berkonsultasi terlebih
dahulu mengenai pilihan pengobatan yang ingin jalani.
o Statins and bile acid sequestrants
Statins dan bile acid sequestrants sama-sama berfungsi untuk menurunkan
kadar LDL di dalam darah. Kedua obat ini bekerja dengan mengurangi kadar
 asam empedu. Pasalnya, tubuh membutuhkan asam empedu dan membuatnya
dengan cara mengurai kolesterol LDL. Namun, penggunaan dua obat ini dapat
menimbulkan efek samping, misalnya konstipasi, perut kembung, rasa mual,
rasa ingin buang angin, hingga heartburn atau sensasi terbakar pada dada.

o Other combinations
Intervensi farmakoterapi baik dengan obat tunggal atau kombinasi termasuk
statin, fibrat (fenofibrate, gemfibrozil), asam nikotinat/niasin (lepas lambat,
atau extended release), resin garam empedu, ezetimibe, omega-3 (termasuk
eicosapentaenoic acid saja, docosahexanoic acid saja, eicosapentaenoic acid
plus docosahexanoic acid, dan alpha-linolenic acid). Tidak ditemukan bukti
terkait dengan pemberian sterol tumbuhan (plant sterolsi), ester sterol, stanol
atau ester stanol. Ada satu studi mengukur outcome pada ASCVD dari China
dengan menggunakan Xuezhikang, ekstrak ragi merah dari beras China.
Namun, pada saat penilaian tidak tersedia, sehingga tidak direkomendasikan.

Hipertrigliserid
Drugs for treatment of hypertriglyceridaemia
 Triglycerides and cardiovascular disease risk
Trigliserida merupakan jenis lemak yang berbeda dengan kolesterol. Peningkatan
kolesterol disebabkan oleh makanan berlemak, sedangkan peningkatan trigliserida
disebabkan konsumsi kalori berlebihan. Kadar trigliserida yang sangat tinggi
dikaitkan dengan masalah hati dan pankreas. Trigliserida tinggi cenderung muncul
bersamaan dengan masalah lain, seperti tekanan darah tinggi, diabetes, obesitas, serta
kadar kolesterol LDL “jahat” yang tinggi dan kadar kolesterol HDL “baik” yang
rendah. Ketika seseorang memiliki resiko kardiovaskular sangat tinggi yaitu mereka
yang telah memiliki riwayat penyakit jantung (misalnya, pernah serangan jantung)
sebelumnya, penderita kencing manis (Diabetes Mellitus), penderita gagal ginjal
kronik (GGK), dan mereka yang memang memiliki resiko individu yang sangat
tinggi.
 Definition of hypertriglyceridaemia
 Hipertrigliseridemia atau yang juga dikenal dengan trigliserida tinggi, adalah kondisi
ketika kadar trigliserida (TG) dalam darah Anda berada di atas batas wajar. Kadar TG
dalam darah dapat dikatakan normal apabila masih berada di bawah 150 mg/dL.
 Strategies to control plasma triglycerides
Cara menurunkan trigliserida dalam darah yaitu dapat melakukan rutin olahraga,
mengurangi konsumsi minuman beralkohol, perhatikan makanan yang dikonsumsi,
membatasi asupan kalori, serta mengonsumsi obat yang memang dapat membantu
menurunkan kadar trigliserida. Akan tetapi, obat ini hanya dapat dengan resep dokter
sehingga tidak dapat dilakukan secara sembarangan.

 Statins
Statin adalah sebuah golongan obat yang bekerja menurunkan kadar kolesterol di
dalam darah. Statin bekerja dengan memblokir zat yang dibutuhkan tubuh untuk
menghasilkan kolesterol dari dalam hati. Obat-obatan yang berasal dari golongan
statin ditandai dengan akhiran “-statin” di akhiranna seperti simvastatin, lovastatin,
atorvastatin dan rosuvastatin. Seseorang akan diresepkan statin jika dinilai mengalami
dislipidemia, atau kelainan kadar lemak dalam darah. Terdapat sejumlah indikator zat
lemak dalam darah, beberapa yang biasanya sering diperiksa dan familiar adalah LDL
(low density lipoprotein), HDL (high density lipoprotein), trigliserida, dan kolesterol
total itu sendiri.

 Fibrates
o Mechanism of action
Fibrat bekerja dengan cara mengurangi produksi very-low-density lipoprotein
(VLDL) di hati, yaitu jenis lemak darah yang banyak mengandung trigliserida.
Fibrat digunakan ketika kadar trigliserida darah sudah terlalu tinggi (>500
mg/dl) dan tidak kunjung menurun dengan pengobatan lain.
o Efficacy in clinical trials
Dampaknya secara klinis dalam mencegah penyakit serebrovaskular masih
terus menerus diteliti. Fibrat menurunkan risiko kejadian kardiovaskular
mayor dan kejadian koroner masing-masing sebesar 10% dan 13%. Meskipun
demikian, fibrat tidak memperbaiki kejadian stroke serta tidak berpengaruh
terhadap angka kematian secara umum dan kematian karena kardiovaskular.
 o Adverse effects and interactions
Kombinasi fibrat dan statin lebih baik dibandingkan fibrat saja dalam
menurunkan kolesterol total, trigliserida, LDL. Akan tetapi kombinasi fibrat
dan statin meningkatkan risiko efek samping (terutama pada ginjal) sehingga
harus dimonitor dengan ketat. Selain itu pasien yang mengonsumsi kombinasi
statin dan fibrat lebih berisiko mengalami peningkatan enzim hati (alanine
aminotransferase dan/atau aspartate aminotransferase) sebesar lebih dari 3 kali
nilai normal. Tidak terdapat peningkatan angka kejadian serious adverse
events dengan penggunaan fibrat.

 Nicotic acid
o Mechanism of action
Nicotic acid (asam nikotinat) bekerja dengan mengurangi kadar kolesterol
jahat (LDL) dan trigliserida yang dibuat oleh hati. Selain itu, vitamin B3 ini
juga mampu mencegah dan mengatasi defisiensi niasin (pellagra).
o Efficacy in clinical trials
Nicotic acid (asam nikotinat) dapat membantu mengatasi kekurangan niasin
(pellagra). Selain itu, bagian dari vitamin B kompleks ini juga
mampu menurunkan kadar lipid dalam darah, terutama kolesterol dan
trigliserida. Secara bersamaan, kadar kolesterol baik (LDL) juga ikut
meningkat dalam tubuh.

 n-3 fatty acids

o Mechanism of action
Asam lemak omega-3 adalah asam lemak tidak jenuh jamak yang mempunyai
ikatan rangkap banyak, ikatan rangkap pertama terletak pada atom karbon
ketiga dari gugus metil omega. Ikatan rangkap berikutnya terletak pada nomor
atom karbon ketiga dari ikatan rangkap sebelumnya. Gugus metil
omega adalah gugus terakhir dari rantai asam lemak. Contoh asam lemak
omega-3 adalah asam lemak linolenat (C18:3, n-3), asam lemak
eikosapentaenoat EPA (C20:5, n-3), dan asam lemak dokosaheksaenoat
(C22:6, n-3).
o Efficacy in clinical trials
 Asam lemak tidak hanya digunakan sebagai sumber dan simpanan energi di
dalam tubuh, tetapi juga diperlukan sebagai bahan untuk fungsi biologi. Asam
lemak merupakan struktur utama dari komponen membran sel (fosfolipid),
memperkuat integritas dan fluiditas membran. Asam lemak juga sebagai
prekoursor dari mediator bioaktif seperti eicosanoid (prostaglandin, leukotrien,
dan tromboksan) dan hormon steroid (kolesterol). Yang terpenting, lemak
mengatur ekspresi dari berbagai macam gen dan memodulasi jalur signaling
sel (apoptosis, inflamasi, dan respons imun yang dimediasi oleh sel). Namun,
lemak dapat memodulasi proses metabolik lokal, regional, dan menyeluruh.
o Safety and interactions
Asam lemak terdiri dari rantai karbon dengan gugus methyl pada salah satu
rantainya (disebut omega) dan gugus carboxyl pada rantai lain. Rantai karbon
di gugus carboxyl disebut α carbon, dan yang berikutnya disebut β carbon.
Huruf n sering digunakan untuk menunjukkan posisi ikatan rangkap pada
akhir gugus methyl, yang dalam bahasa Latin sering disebut omega. Jika
sebelumnya hanya digunakan sebagai sumber energi non-glukosa dan asam
lemak esensial, saat ini diduga bermanfaat kardioprotektif, sebagai
antihipertensi, antitrombolitik, antikanker, untuk penglihatan dan
perkembangan kognitif, metabolisme lemak, inflamasi, dan sistem imun.

REFERENSI
1. Jun M, dkk. Lancet. 2010;375:1875-84.
2. Zhou YH, dkk. BMC Neurol. 2013;13:1.
3. Jun M, dkk. J Am Coll Cardiol. 2012;60:2061-71.
4. Slinin Y, dkk. Am J Kidney Dis. 2012;60:747-69.
5. Hermans MP. Diab Vasc Dis Res. 2011;8:180-9.
6. Lee M, dkk. Atherosclerosis. 2011;217:492-8.
7. Choi HD, dkk. Vascular Pharmacology. 2015;66:23–30.
8. Guo J, dkk. Am J Cardiol. 2012;110:1296-301.
9. ACCORD Study Group, dkk. N Engl J Med. 2010;362:1563-74.