BAB I

PENDAHULUAN

1. Latar Belakang
Statin merupakan salah satu obat yang sering diresepkan oleh dokter untuk
pencegahan infark miokard dan stroke. Selain itu penggunaan statin dapat
mengurangi mortalitas kardiovaskular. Meskipun sudah terbukti manfaatnya,
masih terdapat 25 -50% pasien dengan penyakit arteri koroner tidak patuh
mengkonsumsi obat statin setelah 1 tahun penggunaan. Ketidakpatuhan
pengunaan statin terutama disebabkan oleh efek samping obat. Berdasarkan
uji klinis, statin memiliki profil keamanan yang terdefinisi dengan baik tetapi
juga mempunyai resiko efek samping kecil namun terbukti nyata. Sebagian
besar efek samping muskuloskeletal meningkat keparahannya, misalnya:
mialgia, creatine kinase (CK) dan rhabdomyolysis. Kejadian efek samping
statin yang ringan tampaknya lebih besar, dilihat dalam uji coba dilihat dari
penelitian sebelumnya diperkirakan 5 % - 10%. Gejala-gejala yang disebabkan
oleh statin, seringkali tidak diikuti dengan peningkatan CK. Meskipun
mekanisme untuk efek samping ini tidak jelas namun pada karakteristik pasien
tertentu telah diidentifikasi yang memiliki resiko mengalami efek samping
obat yaitu pasien dengan IBM rendah, jenis kelamin perempuan, dan pasien
dengan gangguan hati atau ginjal.
Efek samping obat yang terjadi biasanya dipengaruhi oleh besarnya dosis
obat yang diberikan, penggunaan obat secara bersamaan dapat merusak
disposisi dan metabolisme statin, dan berhubungan dengan peningkatan kadar
metabolisme statin. Single Nucleotide Polymorphism (SNPs) mengganggu
aktivitas enzim pemetabolisme obat berkaitan dengan terjadinya efek
muskuloskeletal. Khususnya pada alel *5 (Val174Ala, rs4149056) dalam
transporter obat hati SLCO1B1 mengganggu pengangkutan ke membran
plasma dan mengarah ke konsentrasi statin sistemik yang lebih besar. Pada
allel *5 diidentifikasi berhubungan dengan pemanfaatan teknologi asosiasi
lintas genom sebagai penyebab utama miopati berat yang diinduksi statin
 ( didefinisikan sebagai kenaikan ck > 10x dari batas nomal dengan gejala dan
>3x tanpa gejala) pada pasien yang mengonsumsi 80 mg simvastatin. Apabila
SLCO1B1 *5 dan SNPs lain dalam enzim-enzim yang memetabolisme obat
bertanggung jawab untuk efek samping yang lebih ringan yang disebabkan
oleh statin selain simvastatin tidak diketahui.
Oleh karena itu, pada penelitian ini dilakukan pengujian hipotesis secara
umum berkaitan dengan polimorfisme genetik yang menyebabkan
berkurangnya fungsi metabolisme obat atau pengangkutan enzim akan
dikaitkan dengan efek samping statin yang ringan khusunya pada pasien yang
tidak terjadi peningkatan CK. Peneliti melakukan pengujian hipotesis secara
farmakogenetika terhadap 3 sediaan statin yang biasa digunakan secara umum,
pengamatan mengenai STRENGTH (Statin Response Examined by Genetic
Haplotype Markers) yang bertujuan untuk mengidentifikasi hubungan genetik
dengan keamanan dan keampuhan statin.
2. Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian diatas dapat ditarik rumusan masalah:
Bagaimana hubungan efek samping penggunaan statin terhadap polimorfisme
genetik ?
3. Tujuan
Mengetahui pengaruh penggunaan terapi menggunakan golongan statin
terhadap kejadian efek samping obat yang berkaitan dengan polimorfisme
genetik.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

1. Pengertian Statin
Statin merupakan obat penurunan kolesterol darah yang menjadi lini
pertama dalam terapi dislipidemia dan pencegahan primer serta sekunder
penyakit kardiovaskular aterosklerosis. Statin atau penghambat kompetitif
HMG-CoA reduktase adalah suatu zat yang didapat dari jamur Aspergillus
terreus yang bersifat kompetitor kuat terhadap HMG-CoA reduktase suatu
enzim yang mengkontrol biosintesis kolesterol. Senyawa tersebut merupakan
analog struktural dari HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A).
Ada beberapa penghambat HMGCoA reduktase yang begitu dikenal, yaitu:
lovastatin, atorvastatin, fluvastatin Simvastatin.
2. Mekanisme Kerja Statin
Reduktase HMG-Coa memperantarai langkah awal biosintesis sterol.
Bentuk aktif penghambat reduktase merupakan analog struktural HMG-CoA
yang dibentuk oleh reduktase HMG-CoA dalam sintesis mevalonate. Analog
tersebut menyebabkan hambatan parsial pada enzim sehingga dapat merusak
sintesis isoprenoid semacam ubiquinone dan dolichol, dan prenylasi protein,
namun belum diketahui apakah terbukti mempunyai aktifitas biologi yang
bermakna.
Penghambat HMG-CoA reduktase menghambat sintesis kolesterol di
hati dan hal ini akan menurunkan kadar LDL plasma. Menurunnya kadar
kolesterol akan menimbulkan perubahan-perubahan yang berkaitan dengan
potensi obat ini. Namun penghambat reduktase jelas menginduksi suatu
peningkatan reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan
baik kecepatan katabolisme fraksional LDL maupun ekstraksi precursor LDL
oleh hati (VLDL sisa), sehingga mengurangi simpanan LDL plasma.
Penurunan yang sedikit dalam trigliserida plasma dan sedikit peningkatan
dalam kadar kolesterol HDL terjadi pula selama pengobatan.
 Gambar 1. Biosintesis Mevalonat

Obat ini melangsungkan efeknya dalam menurunkan kolesterol

dengan cara meningkatkan jumlah reseptor LDL, sehingga katabolisme
kolesterol terjadi semakin banyak. Dengan demikian maka obat ini dapat
menurunkan kadar kolesterol (LDL).
 Gambar 2. Mekanisme Statin

3. Penggunaan Statin

Penghambat reduktase HMG-CoA bermanfaat pada penggunaan secara

tunggal maupun bersama dengan resin pengikat asam empedu atau niacin
untuk pengobatan gangguan yang melibatkan peningkatan kadar LDL plasma.
Wanita yang hamil, sedang menyusui, atau yang berencana untuk hamil
sebaiknya tidak diberi obat tersebut. Oleh karena pola biosintesis kolesterol,
maka penghambat reduktase sebaiknya diberikan pada malam hari apabila
menggunakan dosis tunggal satu kali sehari. Absorpsi pada umumnya (kecuali
pravastatin) ditingkatkan dengan penggunaannya bersama dengan makanan.
 BAB III
METODE PENELITIAN

1. Metode Genetic Haplotype Markers

Metode ini dilakukan untuk mengetahui kekuatan respon statin dalam

farmakogenetik dengan menggunakan Genetic Haplotype Markers. Marker
genetik merupakan gen yang terekspresi dan membentuk fenotip, biasanya
mudah dibedakan, digunakan untuk identifikasi individu atau sel yang
membawanya, atau sebagai probe untuk menandai inti, kromosom, atau lokus.
Marker molekular dapat dinggap sebagai bagian yang tidak mudah mengalami
perubahan akibat aktifitas genetik seperti mutasi.

Berdasarkan jurnal penelitian, subyek dilakukan secara acak dengan

menggunakan uji banding antara atorvastatin, simvastatin, pravastatin.

A. Tindak lanjut pengujian laboratorium

a. Koordinator penelitian terjadwal setiap minggu untuk mengetahui
efek samping dan kepatuhan minum obat
b. Diamati gejala, tanda fisik, sindrom yang muncul.
c. Penelitian dilihat analisis laboratorium rutin pada minggu ke 6, 8, 12,
dan 16.
a) Prematur penghentian obat studi karena efek samping obat
b) Melgia (kram otot)
c) CK elevasi 3 batas atas normal
B. Calon pemilihan gen, perhitungan daya
a. Diambil 160 gen kandidat potensial diurutkan
b. Dipilih 5 gen (CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, dan
SLCO1B1)
c. Dihitung genotip yang hilang dengan menggunakan tes Hardy-
Weinberg Equilibrium dengan menggunakan perangkat lunak
Haploview untuk alat kontrol kualitas.
C. Pengukuran metabolit statin
a. Diukur metabolit simvastatin dan pravastatin pada plasma sehari
setelah penggunaan dosis rendah dan dosis tinggi.
b. Diambil 57 subjek simvastatin dan 55 subjek pravastatin
dikelompokkan 1:1 SLCO1B1 genotipe dan jenis kelamin.
c. Dianalisis metabolit dengan cairan kromatografi tandem sistem
spektrometri massa.
d. Konsentrasi plasma dibagi menjadi 0,018, 0,018, 0,041, dan 0,041 ng /
ml untuk asam simvastatin, simvastatin lakton, pravastatin asam, dan
pravastatin lakton, masing-masing
D. Analisis statistik
a. Membandingkan variabel kontinyu dengan menggunakan tes t Student
b. Diamati nilai trigliserida dan CK
c. Dibuat regresi logistik untuk variabel kategori
d. Memperkirakan persen pengurangan LDL dengan Metode least square
means
e. Dilakukan pengukuran berulang pada perubahan dalam CK
f. Dilakukan perhitungan tingkat FDR
 BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN

1. Hasil

Total subjek yang digunakan sebanyak 452 orang (88% STRENGTH)

diberi obat dan mengikuti follow up. Selama proses penelitian 99 (22%)
ditemukan tanda-tanda mengalami CAE dengan spesifikasi 54 orang
menghentikan penggunaan obat karena terjadi efek samping tertentu, 49 orang
mengalami mialgia, dan 9 orang mengalami peningkatan CK> 3x batas
normal. Jenis kelamin berhubungan dengan kejadian CAE ditunjukkan
presentase wanita yang mengalami CAE vs tidak mengalami CAE yaitu 66%
vs 50% dengan nilai p>0,01. SLCO1B1*5 berhubungan dengan kejadian CAE
ditunjukkan presentase ≥1 allel dengan CAE vs kelompok CAE yaitu 37% vs
25% dengan nilai p=0.03 dan CAE tidak berbeda signifikan dengan kenaikan
CK nilai p≤0,03. Selanjutnya untuk dosis gen membuktikan (persentase yang
mengalami CAE dengan 0 alel = 19 %, 1 alel = 27 % dan 2 alel = 50 %,
didapatkan p = 0,01). Jadi resiko CAE yang paling besar ditetapkan pada
pembawa simvastatin.

2. Pembahasan

Pada penelitian ini dilakukan identifikasi secara umum mengenai

varian genetik fungsional yang berkaitan dalam enzim pemetabolisme atau
transporter hati yang dikaitkan dengan CAE (Composite Advese Event) statin
yang diinduksi ringan dalam jumlah besar. Penelitian ini merupakan penelitian
prospektif farmakogenetik tentang statin dimana tujuan utama mengamati dan
memahami keamanan dari statin. CAE didefinisikan sebagai berhenti atau
tidaknya kejadian efek samping obat merupakan sesuatu yang tidak diketahui,
perkembangan mialgia dan kenaikan CK> 3 dari batas normal. Gen dengan
pembawa alel *5 menunjukkan menurunkan fungsi dari transporter SLCO1B1
dan wanita lebih beresiko mengalami kejadian CAE.

Meskipun mekanisme statin menginduksi terjadinya efek samping obat

belum diketahui secara pasti, namun kemungkinan kejadian efek samping
penggunaan statin disebabkan oleh karakteristik pasien dan jenis statin yang
diberikan. Karakteristik pasien yang diduga berpotensi mengalami efek
samping yaitu pasien dengan usia lanjut, IBM rendah, hipotiroidisme dan jenis
kelamin wanita. Penelitian ini berkaitan dengan penelitian sebelumnya bahwa
kejadian miopati pada wanita diinduksi oleh penggunaan simvastatin.
Mekanisme peningkatan resiko CAE pada wanita tidak berhubungan dengan
farmakokinetik atau karakteristik spesifik dari statin.

Statin menginduksi kejadian efek samping obat masih diperdebatkan.

Pada penelitian ini dilakukan pengamatan 3 sediaan statin dengan 3 merk
dagang yaitu cerivastatin, simvastatin dan pravastatin. Cerivastatin mempunya
resiko terbesar terjadinya efek samping obat berupa muskuloskeletal terutama
rabdomyolysis jika dibandingkan dengan golongan statin lain. Pada
transporter SLCO1B1*5 jika diberi pravastatin tidak menunjukkan resiko efek
samping berlebih walapun 3 sediaan statin yang diuji mempunyai potensi
CAE yang sama. Ada 2 alasan mengapa pravastatin lebih ditoleransi
dibandingkan simvastatin, pertama pada pemberian statin selama 8 minggu
diperoleh akumulasi konsentrasi simvastatin elebih besar dari pravastatin. Hal
ini kemungkinan terjadi karena pravastatin lebih cepat dieliminasi ginjal.
Kedua, dari studi in vitro diketahui bahwa simvastatin 10x lebih miotoksik
dibandingkan pravastatin. Pravastatin lebih disarankan sebagai first line terapi
 dengan transporter SLCO1B1*5 untuk menghindari kejadian efek samping
obat.

BAB III
PENUTUP

1. Kesimpulan

Secara keseluruhan, statin adalah obat yang ditoleransi dengan baik,

meskipun ada sebagian pasien mengalami efek samping yang membatasi
pemberian dosis, kepatuhan, dan pencapaian target LDL. Dapat disimpulkan
bahwa mutasi gen SLCO1B1*5 berada pada resiko relatif 2x lipat dari efek
samping yang diinduksi statin dosis rendah dengan mayoritas nilai CK yang
normal. Hasil ini dapat memiliki implikasi potensial untuk praktik klinis karena
sebagian besar pasien yang tidak toleran statin memiliki gejala ringan tanpa
peningkatan CK terkait. Pada penelitian ini menunjukkan bahwa pravastatin
menjadi pilihan pertama yang menyebabkan kemungkinan terjadinya pembawa
mutasi gen SLCO1B1*5, sedangkan pada wanita mungkin mendapatkan manfaat
dari peningkatan efek samping dari gejala.

2. Saran
Dapat disarankan untuk penelitian selanjutnya dilakukan penelitian lebih
lanjut tentang peran varian genotip dan jenis kelamin dalam kepatuhan, prognosis
statin, dan efek spesifik statin yang diperlukan.
DAFTAR PUSTAKA