METABOLIT OBAT YANG MENGINDUKSI TOKSISITAS

Pengurangan kandidat obat karena toksisitas masih tetap tinggi. Keracunan masih menjadi
masalah keamanan utama untuk penghentian obat (seperti obat suprofen, terfenadine,
rofecoxib, mibefradil, troglitazone, nefazodone, cisapride, remoxipride, tolcapone, dan asam
tienilic), 'kotak peringatan' (the black box warning) seperti obat anti-diabetes rosiglitazone)
dan penghentian uji klinis (seperti penarikan obat hiperkolesterolemia, torcetrapib Pfizer dari
Fase III). Analisis dari orang pertama untuk percobaan obat dari sepuluh perusahaan farmasi
besar menunjukkan hanya 10% tingkat keberhasilan total yang mengarah ke persetujuan
akhir FDA Tingkat kegagalan menjadi lebih tinggi ketika semua kandidat obat dalam
penelitian praklinis dimasukkan dalam statistik.
Dalam hal ini, menentukan strategi untuk penilaian keamanan obat menjadi penting. Uji yg
dilakukan untuk menguji keamanan obat tradisional meliputi pula uji in vivo dan in vitro, dan
yang terbaru adalah penilaian silico. Sistem pakar berbasis QSAR terutama digunakan dalam
penemuan obat awal untuk memprediksi titik akhir toksikologi termasuk karsinogenisitas,
teratogenisitas, mutagenisitas, imunotoksisitas, neurotoksisitas, toksisitas perkembangan,
sensitisasi pernapasan, dan iritasi kulit, tetapi kualitas dataset eksperimental masih menjadi
tantangan besar untuk mengembangkan model prediksi.
Metabolisme obat terus menjadi kontributor utama dalam keamanan obat. Untuk memahami
mekanisme molekuler dan seluler yang bertanggung jawab atas toksisitas yang diinduksi oleh
obat dan metabolit akan sangat penting untuk mengurangi tingkat pengurangan kandidat obat.
Toksisitas in-target dan off-target adalah dua mekanisme yang berbeda, yang secara rinci,
toksisitas dapat dikategorikan menjadi 4 jenis yaitu:
tipe-1 terkait dengan jalur farmakologis baik pada target primer atau target non-primer;
tipe-2 mengacu pada toksisitas idiosinkratik seperti alergi yang diinduksi oleh obat;
tipe-3 adalah karena aktivasi kimia seperti metabolisme obat dan penambahan metabolit
dengan makromolekul;
tipe-4 adalah toksisitas kronis seperti karsinogenesis dan teratogenesis.
Disfungsi mitokondria juga merupakan salah satu akibat dari toksisitas. Sangat mungkin
bahwa penarikan obat anti-diabetes troglitazone dan obat penurun kolesterol serivastatin
menyebabkan disfungsi mitokondria. Mekanisme jangka panjang dapat berasal dari gangguan
replikasi mitokondria dan sintesis protein, dan jangka pendek dari inaktivasi kompleks
transpor elektron di membran dalam mitokondria melalui ikatan kovalen dengan metabolit
reaktif.
Meskipun dalam prediksi silico metabolisme obat tampaknya tidak mungkin untuk
menggantikan metode in vitro dan in vivo yang mapan dalam waktu dekat, alat komputasi ini
membantu desain obat awal dengan sangat baik. Salah satu faktor toksikologis potensial yang
dapat dihilangkan pada tahap awal adalah toksisitas berbasis mekanisme. Xenobiotik dapat
langsung menjadi racun seperti nikotin, sedangkan toksisitas obat sebagian besar disebabkan
oleh metabolitnya, baik elektrofil yang sangat reaktif atau radikal bebas. Berbagai mekanisme
diusulkan, seperti pembentukan metabolit reaktif dan inaktivasi berbasis mekanisme. Yang
paling utama, proses aktivasi metabolisme tergantung pada sifat fisikokimia senyawa,
interaksi antara senyawa dan residu asam amino situs aktif dari enzim yang memetabolisme
obat, dan katalisis. Selain itu, transporter seperti P-glikoprotein atau polipeptida pengangkut
ion organik dapat mengangkut metabolit obat ke target off-site untuk toksisitas. Selain itu,
toksisitas obat dapat menjadi istimewa atau disebabkan oleh keragaman genetik.
Polimorfisme pada P450, N-acetyltransferase dan gen transporter berdampak pada respons
individu terhadap obat-obatan karena perbedaan genetik populasi dari enzim-enzim ini.
Tujuan akhir dari prediksi metabolisme obat adalah untuk mengevaluasi toksisitas, tetapi saat
ini berfokus pada pemilihan dan optimalisasi kandidat obat untuk kemajuan jalur penemuan
obat, juga dengan tujuan mengurangi sumber daya dan menciptakan kembali kandidat yang
lebih andal.
Salah satu peran kunci dari penilaian metabolisme obat praklinis adalah mengidentifikasi
kekurangan dalam seri kimia baru sedini mungkin. Sebagai contoh, identifikasi metabolit
reaktif menawarkan janji untuk mengurangi tingkat reduksi yang tinggi, karena metabolit
reaktif dapat mengikat secara kovalen ke tempat formasi mereka atau di tempat jauh untuk
menonaktifkan protein target, mengubah biokimia, transduksi sinyal, atau bahkan pemicu
respons imunologis. Berbagai bentuk metabolit reaktif diidentifikasi dan digunakan untuk
skrining metabolit reaktif in vitro. Bagian-bagian ini meliputi kuinon, kuinon metida, imin
kuinon, imina metida, epoksida, anilin dan turunannya, furan, benzilamin, tiofena, glitazon,
tiourea, alkena, dan alkalin (16). Namun, beberapa metabolit reaktif masih lolos dari deteksi
bahkan dengan instrumen bioanalitik paling canggih, dan juga ada kesenjangan antara
pembentukan metabolit reaktif dan konsekuensi toksikologisnya. Solusi terutama dalam
desain adalah dengan memasukkan alat silico seperti yang telah diulas sebelumnya.
Beberapa proses farmakologis terkait P450 dapat menyebabkan interaksi antar obat termasuk
induksi, penghambatan, dan inaktivasi berbasis mekanisme. Induksi mengacu pada proses
yang menyebabkan peningkatan ekspresi enzim P450, respons adaptif terhadap xenobiotik
atau obat-obatan tertentu oleh tubuh manusia, yang dimediasi oleh reseptor hormon nuklir
seperti reseptor androstane konstitutif (CAR), reseptor X-hamil (PXR), peroxisome
proliferator activated receptor (PPAR) dan reseptor glukokortikoid (GR). Interaksi antar obat
yang disebabkan oleh induksi dapat mengurangi kemanjuran dan atau meningkatkan
toksisitas obat yang diberikan bersama (17). Penghambatan terjadi selama pengikatan
substrat atau molekul oksigen dan secara mekanis, inhibitor P450 dikategorikan sebagai
reversibel atau ireversibel yang diukur dengan menganalisis penghambatan substrat khas
P450s oleh inhibitor seperti menggunakan kinetika Michaelis-Menten untuk menentukan
inhibisi reversibel . Inaktivasi berbasis mekanisme juga disebut inaktivasi 'bunuh diri' atau
'tergantung-waktu'. Ini adalah proses yang intermediet reaktif menonaktifkan enzim tanpa
meninggalkan situs aktif P450s.
Inaktivator berbasis mekanisme dapat secara kovalen berikatan dengan residu asam amino
apoprotein atau merusak grup heme prostetik dari P450s. Beberapa inaktivator berbasis
mekanisme yang diketahui adalah asetilena (seperti 2-etilnylnafatalen, 9-etilnylfenathrena, 7-
ethynylcoumarin dan 5-fenil-1-pentyne), senyawa organosulfur (seperti disulfiram,
cimetidine, asam tienilic, tionlididin, ticlididine) arylamines (seperti 1-aminobenzotriazole),
amina tersier siklik (seperti phencyclidine), dan furanocoumarin (seperti bergamottin, 8-
geranyloxypsoralen, dan 8-methoxypsoralen). Yang lainnya termasuk tamoxifen dan
raloxifene, keduanya merupakan modulator reseptor estrogen selektif, glabridin (isoflavan)
dan obat antikanker N, N ¢, N ¢ triethylenethiophosphoramide (19). Selain itu, pneumotoksin
3-metilindol ditemukan bersifat bioaktif oleh CYP2F1 di paru-paru manusia untuk
membentuk zat antara reaktif metilen metilen reaktif elektrofilik yang menyebabkan
inaktivasi berbasis mekanisme. Studi menunjukkan bahwa analog struktural 3 metilindol juga
merupakan inaktivator berbasis mekanisme potensial (Gambar 1). Misalnya, zafirlukast
(antagonis reseptor leukotrien), MK-0524 (antagonis reseptor prostaglandin D2), dan SPD-
304 (faktor nekrosis tumor-penghambat) ditemukan untuk membentuk zat antara reaktif
metilena imin, dan inaktivasi berbasis mekanisme. CYP3A4 diamati di zafirlukast, SPD-304
dan tadalafil.